5-甲氧基劳丹素的拆分方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201911096976.2 (22)申请日 2019.11.11 (71)申请人 武汉大安制药有限公司 地址 430040 湖北省武汉市东西湖区金银 湖生态园 (72)发明人 黄岭王松林朱墨李全军 胡金涛 (74)专利代理机构 北京路浩知识产权代理有限 公司 11002 代理人 钱云 (51)Int.Cl. C07D 217/20(2006.01) C07B 57/00(2006.01) (54)发明名称 一种5 -甲氧基劳丹素的拆分方法 (57)摘要 本发明提供一种5 -甲氧。

2、基劳丹素的拆分方 法， 包括利用手性拆分剂拆分5 -甲氧基劳丹素 得到R-5 -甲氧基劳丹素拆分剂盐的粗品， 再对 所述粗品进行重结晶； 所述重结晶使用的溶剂为 第一溶剂和第二溶剂的混合溶剂， 所述第一溶剂 为甲醇或异丙醇， 所述第二溶剂为甲基叔丁基醚 或异丙醚； 所述重结晶的温度为0-30。 本发明 通过混合溶剂重结晶， 提高了R-5 -甲氧基劳丹 素的收率， 以及化学纯度和光学纯度， 可使R-5 - 甲氧基劳丹素的收率达到75以上， 化学纯度达 到99.5以上， 光学纯度达到99.9以上， 有益 于米库氯铵成品合成过程中总收率的提高和产 品质量的控制， 适用于工业化生产。 权利要求书1页 。

3、说明书6页 附图5页 CN 111004179 A 2020.04.14 CN 111004179 A 1.一种5 -甲氧基劳丹素的拆分方法， 其特征在于， 包括利用手性拆分剂拆分5 -甲氧 基劳丹素得到R-5 -甲氧基劳丹素拆分剂盐的粗品， 再对所述粗品进行重结晶； 所述重结晶使用的溶剂为第一溶剂和第二溶剂的混合溶剂， 所述第一溶剂为甲醇或异 丙醇， 所述第二溶剂为甲基叔丁基醚或异丙醚； 所述重结晶的温度为0-30。 2.根据权利要求1所述的拆分方法， 其特征在于， 所述重结晶使用的溶剂为甲醇和异丙 醚的混合溶剂。 3.根据权利要求2所述的拆分方法， 其特征在于， 所述粗品与甲醇、 异丙醚的。

4、用量比为 1g:(4-6)ml:(3-5)ml。 4.根据权利要求1所述的拆分方法， 其特征在于， 所述重结晶使用的溶剂为甲醇和甲基 叔丁基醚的混合溶剂。 5.根据权利要求4所述的拆分方法， 其特征在于， 所述粗品与甲醇、 甲基叔丁基醚的用 量比为1g:(1-4)ml:(1-4)ml。 6.根据权利要求1所述的拆分方法， 其特征在于， 所述重结晶使用的溶剂为异丙醇和异 丙醚的混合溶剂。 7.根据权利要求6所述的拆分方法， 其特征在于， 所述粗品与异丙醇、 异丙醚的用量比 为1g:(5-7)ml:(1-3)ml。 8.根据权利要求1-7任一项所述的拆分方法， 其特征在于， 所述重结晶具体包括： 。

5、将所 述粗品加入到所述混合溶剂中加热至溶液澄清， 然后降温至52， 保持1-2h， 再升温至15 2， 保持1-2h， 保持过程中不断搅拌。 9.根据权利要求1-8任一项所述的拆分方法， 其特征在于， 所述手性拆分剂为L-(-)-二 苯甲酰酒石酸一水物和D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物。 10.根据权利要求9所述的拆分方法， 其特征在于， 得到所述粗品具体包括： 向5 -甲氧 基劳丹素中加入成盐溶剂， 然后加入L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水物生成S-5 -甲氧基劳丹 素二苯甲酰酒石酸盐， 过滤除去， 剩余滤液经浓缩、 碱化后加入成盐溶剂再与D-(+)-二苯甲 酰酒石酸一水物反应生成R-5 -甲。

6、氧基劳丹素二苯甲酰酒石酸盐， 得到所述粗品。 权利要求书 1/1 页 2 CN 111004179 A 2 一种5 -甲氧基劳丹素的拆分方法 技术领域 0001 本发明涉及药物制备技术领域， 更具体地， 涉及一种5 -甲氧基劳丹素的拆分方 法。 背景技术 0002 米库氯铵是一种新型高选择性、 短效、 非去极化神经肌肉阻滞剂， 具有安全、 起效 快、 作用时间短、 恢复迅速、 无蓄积和副作用小等特点， 由于其优良的药理活性， 米库氯铵具 有广泛的应用前景。 0003 米库氯铵的结构式如式I所示： 0004 0005 米库氯铵具有4个手性中心， 分别为两个手性碳原子和两个季铵盐氮原子。 当米库 。

7、氯铵的两个手性碳原子为R构型时， 正常剂量下无副作用， 但当手性碳原子为S构型时， 可能 造成心血管系统伤害， 引起组胺释放等不良反应， 所以为保证米库氯铵的安全性和有效性， 制备过程中必须控制手性碳原子的构型。 0006 米库氯铵现有的合成路线几乎都是首先合成R-5 -甲氧基劳丹素， 再经N-烃基化、 缩合得到。 R-5 -甲氧基劳丹素是合成米库氯铵的关键中间体， 为米库氯铵的合成提供了两 个R构型的手性碳原子， 其结构式如式II所示： 0007 0008 目前， R-5 -甲氧基劳丹素的合成方法主要有两种， 一种是拆分法， 如美国专利 US4761418报道的利用L/D-二苯甲酰酒石酸拆分。

8、5 -甲氧基劳丹素， 但该方法产率较低； 另 一种是手性合成法， 以6， 7-二甲氧基-1-(3， 4， 5-三甲氧苄基)-3， 4-二氢异喹啉为原料制备 R-5 -甲氧基劳丹素， 但该方法所得产物杂质含量较多， ee值最高仅达到95。 发明内容 0009 针对现有技术存在的问题， 本发明提供一种5 -甲氧基劳丹素的拆分方法， 在现有 拆分法的基础上进行改进， 提高收率和纯度。 0010 本发明提供一种5 -甲氧基劳丹素的拆分方法， 包括利用手性拆分剂拆分5 -甲氧 说明书 1/6 页 3 CN 111004179 A 3 基劳丹素得到R-5 -甲氧基劳丹素拆分剂盐的粗品， 再对所述粗品进行重。

9、结晶； 0011 所述重结晶使用的溶剂为第一溶剂和第二溶剂的混合溶剂， 所述第一溶剂为甲醇 或异丙醇， 所述第二溶剂为甲基叔丁基醚或异丙醚； 所述重结晶的温度为0-30。 0012 本发明研究发现， 在5 -甲氧基劳丹素的拆分方法中， 重结晶使用上述几种溶剂构 成的混合溶剂时， 能有效地将目标产物与杂质分离， 提高收率和纯度， 特别是产物的光学纯 度能达到99.9以上， 在制备最终产品米库氯铵(米库氯铵是三种手性异构体的混合)时， 更有利于控制其中两个手性碳原子为R构型结构的含量， 保证米库氯铵的安全性和有效性。 0013 进一步地， 所述重结晶使用的溶剂为甲醇和异丙醚的混合溶剂。 优选地， 。

10、所述粗品 与甲醇、 异丙醚的用量比为1g:(4-6)ml:(3-5)ml。 0014 或者， 所述重结晶使用的溶剂为甲醇和甲基叔丁基醚的混合溶剂。 优选地， 所述粗 品与甲醇、 甲基叔丁基醚的用量比为1g:(1-4)ml:(1-4)ml。 0015 或者， 所述重结晶使用的溶剂为异丙醇和异丙醚的混合溶剂。 优选地， 所述粗品与 异丙醇、 异丙醚的用量比为1g:(5-7)ml:(1-3)ml。 0016 进一步地， 所述重结晶具体包括： 将所述粗品加入到所述混合溶剂中加热至溶液 澄清， 然后降温至5， 保持1-2h， 再升温至15， 保持1-2h， 保持过程中不断搅拌。 0017 进一步地， 所。

11、述手性拆分剂为L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水物和D-(+)-二苯甲酰酒 石酸一水物。 0018 在本发明的优选实施方式中， 得到所述粗品具体包括： 向5 -甲氧基劳丹素中加入 成盐溶剂， 然后加入L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水物生成S-5 -甲氧基劳丹素二苯甲酰酒石 酸盐， 过滤除去， 剩余滤液经浓缩、 碱化后加入成盐溶剂再与D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物 反应生成R-5 -甲氧基劳丹素二苯甲酰酒石酸盐， 得到所述粗品。 0019 本发明通过优化重结晶步骤， 提高了R-5 -甲氧基劳丹素的收率， 以及化学纯度和 光学纯度， 可使R-5 -甲氧基劳丹素的收率达到75以上， 化学纯度达到99.5。

12、以上， 光学 纯度达到99.9以上， 有益于米库氯铵成品合成过程中总收率的提高和产品质量的控制， 适用于工业化生产。 本发明所得产物R-5 -甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸为固体易 于存贮， 用于米库氯铵的合成时， 先经碱化得R-5 -甲氧基劳丹素。 附图说明 0020 图1为实施例1制备得到的R-5 -甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐的HPLC图 谱； 0021 图2为实施例1制备得到的R-5 -甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐的手性 HPLC图谱； 0022 图3为实施例2制备得到的R-5 -甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐的HPLC图 谱； 0023 图4。

13、为实施例2制备得到的R-5 -甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐的手性 HPLC图谱； 0024 图5为实施例3制备得到的R-5 -甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐的HPLC图 谱； 0025 图6为实施例3制备得到的R-5 -甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐的手性 说明书 2/6 页 4 CN 111004179 A 4 HPLC图谱； 0026 图7为实施例4制备得到的R-5 -甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐的HPLC图 谱； 0027 图8为实施例4制备得到的R-5 -甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐的手性 HPLC图谱； 0028 图9为对比例1。

14、制备得到的R-5 -甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐的HPLC图 谱； 0029 图10为对比例1制备得到的R-5 -甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐的手性 HPLC图谱； 0030 图11为对比例2制备得到的R-5 -甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐的HPLC 图谱； 0031 图12为对比例2制备得到的R-5 -甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐的手性 HPLC图谱； 0032 图13为对比例3制备得到的R-5 -甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐的HPLC 图谱； 0033 图14为对比例3制备得到的R-5 -甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐的。

15、手性 HPLC图谱。 具体实施方式 0034 下面结合实施例， 对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。 以下实施例用于 说明本发明， 但不用来限制本发明的范围。 0035 以下实施例中所采用的试剂均为市售购得， 或者也可以按文献报道的方法合成得 到。 0036 以下实施例中， 测定化学纯度时HPLC测定条件如下： 0037 色谱柱： 十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂； 0038 流动相A： 0.01mol/L磷酸二氢铵溶液(调节pH值至5.0)-甲醇(80:20)； 0039 流动相B： 0.01mol/L磷酸二氢铵溶液(调节pH值至5.0)-甲醇(20:80)； 0040 洗脱梯度如表1所示：。

16、 0041 表1 测定化学纯度时HPLC的洗脱梯度 0042 时间(min)流动相A流动相B 01000 256040 500100 550100 561000 651000 0043 检测波长： 230nm； 流速： 1.0mL/min； 进样量： 20 L； 0044 稀释溶剂： 乙腈-水(50:50)； 0045 供试品溶液： 称取R-5 -甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐样品适量， 用稀释 说明书 3/6 页 5 CN 111004179 A 5 溶剂溶解并稀释制成每1mL中含2mg的溶液； 0046 对照品溶液： 取杂质对照品以及D-(+)-二苯甲酰酒石酸适量， 用稀释溶剂溶。

17、解并 稀释制成每1mL中含1mg的溶液； 0047 测定法： 分别精密量取供试品溶液和对照品溶液各20 L， 注入液相色谱仪， 记录色 谱图， 按面积归一化法计算。 0048 测定光学纯度时HPLC测定条件如下： 0049 色谱柱： 直链淀粉-三(3， 5)二甲苯基氨基甲酸酯涂敷硅胶为固定相； 0050 流动相A： 正己烷-无水乙醇-二乙胺(90:10:0.1)； 0051 流动相B： 正己烷-无水乙醇-二乙胺(60:40:0.1)； 0052 洗脱梯度如表2所示： 0053 表2 测定光学纯度时HPLC的洗脱梯度 0054 0055 0056 检测波长： 230nm； 流速： 1.0mL/m。

18、in； 进样量： 20 L； 0057 稀释溶剂： 正己烷-无水乙醇(50:50)； 0058 供试品溶液： 称取R-5 -甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐样品适量， 用稀释 溶剂溶解并稀释制成每1mL中含2mg的溶液； 0059 对照品溶液： 取S-5 -甲氧基劳丹素对照品适量， 用稀释溶剂溶解并稀释制成每 1mL中含4 g的溶液； 0060 测定法： 分别精密量取、 供试品溶液和对照品溶液各20 L， 注入液相色谱仪， 记录 色谱图， 按面积归一化法计算。 0061 实施例1 0062 将77g 5 -甲氧基劳丹素和310mL甲醇加入1L反应瓶中， 搅拌下至全溶， 加入74.5g 。

19、L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水物， 加热至回流， 反应30min后， 缓慢降温至5， 搅拌24小时后 过滤， 滤液浓缩至干。 向剩余物中加入二氯甲烷420mL， 加入10碳酸钠水溶液调节pH8， 分液， 水相用二氯甲烷萃取， 合并有机相， 分别用水和饱和食盐水洗涤， 分液， 无水硫酸镁干 燥有机相， 过滤， 滤液浓缩， 得油状物43.2g。 剩余物加入200mL甲醇， 搅拌下加入59.6g D- (+)-二苯甲酰酒石酸一水物， 搅拌加热至回流， 反应30min， 缓慢降温至5， 搅拌3h， 过滤， 滤饼烘干得粗品64.8g。 将粗品加入到160ml甲醇和160ml甲基叔丁基醚中， 搅拌下加热至。

20、溶 液澄清， 缓慢降温至5， 析出固体， 搅拌1h， 缓慢升温至15， 搅拌2h， 过滤， 得到类白色固 说明书 4/6 页 6 CN 111004179 A 6 体， 烘干， 得57.8gR-5 -甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐， 产率78.1， 化学纯度为 99.68(HPLC图谱如图1所示)， 光学纯度为99.93(手性HPLC图谱如图2所示)。 0063 实施例2 0064 将77g 5 -甲氧基劳丹素和310mL甲醇加入1L反应瓶中， 搅拌至全溶， 加入74.5g L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水物， 加热至回流， 反应30min后， 缓慢降温至5， 搅拌24小时后 过滤， 。

21、滤液浓缩至干。 向剩余物中加入二氯甲烷420mL， 加入10碳酸钠水溶液调节pH8， 分液， 水相用二氯甲烷萃取， 合并有机相， 分别用水和饱和食盐水洗涤， 分液， 无水硫酸镁干 燥有机相， 过滤， 滤液浓缩， 得油状物41.9g。 剩余物加入200mL甲醇， 搅拌下加入57.5g D- (+)-二苯甲酰酒石酸一水物， 搅拌加热至回流， 反应30min， 缓慢降温至5， 搅拌3h， 过滤， 滤饼烘干得粗品65.4g。 将粗品加入到320ml甲醇和200ml异丙醚中， 搅拌下加热至溶液澄 清， 缓慢降温至5， 析出固体， 搅拌1h， 再缓慢升温到15， 搅拌2h， 过滤， 得到类白色固体， 烘干。

22、， 得56.5gR-5 -甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐， 产率76.5， 化学纯度为 99.57(HPLC图谱如图3所示)， 光学纯度为100(手性HPLC图谱如图4所示)。 0065 实施例3 0066 将77g 5 -甲氧基劳丹素和310mL甲醇加入1L反应瓶中， 搅拌至全溶， 加入74.5g L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水物， 加热至回流， 反应30min后， 缓慢降温至5， 搅拌24小时后 过滤， 滤液浓缩至干。 向剩余物中加入二氯甲烷420mL， 加入10碳酸钠水溶液调节pH8， 分液， 水相用二氯甲烷萃取， 合并有机相， 分别用水和饱和食盐水洗涤， 分液， 无水硫酸镁干。

23、 燥有机相， 过滤， 滤液浓缩， 得油状物43.0g。 剩余物加入200mL甲醇， 搅拌下加入59.6g D- (+)-二苯甲酰酒石酸一水物， 搅拌加热至回流， 反应30min， 缓慢降温至5， 搅拌3h， 过滤， 滤饼烘干得粗品63.1g， 加入315ml甲醇和250ml异丙醚， 搅拌下加热至溶液澄清， 缓慢降温 至5， 析出固体， 搅拌1h， 缓慢升温到15， 搅拌2h， 过滤， 得到类白色固体， 烘干， 得 58.2gR-5 -甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐， 产率78.6， 化学纯度为99.59， (HPLC图谱如图5所示)光学纯度为99.96(手性HPLC图谱如图6所示)。。

24、 0067 实施例4 0068 将77g 5 -甲氧基劳丹素和310mL甲醇加入1L反应瓶中， 搅拌下至全溶， 加入74.5g L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水物， 加热至回流， 反应30min后， 缓慢降温至5， 搅拌24小时后 过滤， 滤液浓缩至干。 向剩余物中加入二氯甲烷420mL， 加入10碳酸钠水溶液调节pH8， 分液， 水相用二氯甲烷萃取， 合并有机相， 分别用水和饱和食盐水洗涤， 分液， 无水硫酸镁干 燥有机相， 过滤， 滤液浓缩， 得油状物42.3g。 剩余物加入200mL甲醇， 搅拌下加入58.5g D- (+)-二苯甲酰酒石酸一水物， 搅拌加热至回流， 反应30min， 缓慢。

25、降温至5， 搅拌3h， 过滤， 滤饼烘干得粗品65.5g。 将粗品加入到390ml异丙醇和100ml异丙醚中， 搅拌下加热至溶液澄 清， 缓慢降温至15， 析出固体， 搅拌3h， 过滤， 得到类白色固体， 烘干， 得60.9gR-5 -甲氧基 劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐， 产率82.3， 化学纯度为99.67(HPLC图谱如图7所示)， 光学纯度为99.90(手性HPLC图谱如图8所示)。 0069 对比例1 0070 将18g 5 -甲氧基劳丹素和72mL甲醇加入250mL反应瓶中， 搅拌至全溶， 加入17.5g L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水物， 加热至回流， 反应30min后， 。

26、缓慢降温至5， 搅拌24小时后 过滤， 滤液浓缩至干。 向剩余物中加入二氯甲烷100mL， 加入10碳酸钠水溶液调节pH8， 说明书 5/6 页 7 CN 111004179 A 7 分液， 水相用二氯甲烷萃取， 合并有机相， 分别用水和饱和食盐水洗涤， 分液， 无水硫酸镁干 燥有机相， 过滤， 滤液浓缩， 得油状物10.2g。 剩余物加入50mL甲醇， 搅拌下加入13.2g D- (+)-二苯甲酰酒石酸一水物， 搅拌加热至回流， 反应30min， 缓慢降温至5， 搅拌3h， 过滤， 滤饼烘干得粗品16.1g， 加入75ml甲醇和48ml异丙醚， 搅拌下加热至溶液澄清， 缓慢降温至- 2， 析。

27、出固体， 搅拌2h， 过滤， 得到类白色固体， 烘干， 得14.2g R-5 -甲氧基劳丹素D-(+)- 二苯甲酰酒石酸盐， 产率82.0， 化学纯度为98.61(HPLC图谱如图9所示)， 光学纯度为 97.68(手性HPLC图谱如图10所示)。 0071 对比例2 0072 将24g 5 -甲氧基劳丹素和100mL甲醇加入500mL反应瓶中， 搅拌至全溶， 加入 18.5g L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水物， 加热至回流， 反应30min后， 缓慢降温至5， 搅拌24 小时后过滤， 滤液浓缩至干。 向剩余物中加入二氯甲烷100mL， 加入10碳酸钠水溶液调节 pH8， 分液， 水相用二氯甲。

28、烷萃取， 合并有机相， 分别用水和饱和食盐水洗涤， 分液， 无水硫 酸镁干燥有机相， 过滤， 滤液浓缩， 得油状物10.2g。 剩余物加入50mL甲醇， 搅拌下加入13.6g D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物， 搅拌加热至回流， 反应30min， 缓慢降温至5， 搅拌3h， 过 滤， 滤饼烘干得粗品19.3g。 将粗品加入到160ml甲醇和160ml乙酸乙酯中， 搅拌下加热至溶 液澄清， 缓慢降温至5， 析出固体， 搅拌1h， 缓慢升温到15， 搅拌2h， 过滤， 得到类白色固 体， 烘干搅拌1h， 过滤， 得到类白色固体， 烘干， 得16.6gR-5 -甲氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰 酒石。

29、酸盐， 产率71.9， 化学纯度为98.16(HPLC图谱如图11所示)， 光学纯度为97.50 (手性HPLC图谱如图12所示)。 0073 对比例3 0074 将24g 5 -甲氧基劳丹素和100mL甲醇加入500mL反应瓶中， 搅拌至全溶， 加入 18.5g L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水物， 加热至回流， 反应30min后， 缓慢降温至5， 搅拌24 小时后过滤， 滤液浓缩至干。 向剩余物中加入二氯甲烷100mL， 加入10碳酸钠水溶液调节 pH8， 分液， 水相用二氯甲烷萃取， 合并有机相， 分别用水和饱和食盐水洗涤， 分液， 无水硫 酸镁干燥有机相， 过滤， 滤液浓缩， 得油状物1。

30、1.5g。 剩余物加入50mL甲醇， 搅拌下加入13.6g D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物， 搅拌加热至回流， 反应30min， 缓慢降温至5， 搅拌3h， 过 滤， 滤饼烘干得粗品21.2g。 将粗品加入到160ml甲醇和160ml四氢呋喃中， 搅拌下加热至溶 液澄清， 缓慢降温至5， 析出固体， 搅拌1h， 过滤， 得到类白色固体， 烘干， 得17.8g R-5 -甲 氧基劳丹素D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐， 产率77.1， 化学纯度为99.11(HPLC图谱如图13 所示)， 光学纯度为98.67(手性HPLC图谱如图14所示)。 0075 最后， 本发明的实施例仅为较佳的实施方案， 。

31、并非用于限定本发明的保护范围。 凡 在本发明的精神和原则之内， 所作的任何修改、 等同替换、 改进等， 均应包含在本发明的保 护范围之内。 说明书 6/6 页 8 CN 111004179 A 8 图1 图2 图3 说明书附图 1/5 页 9 CN 111004179 A 9 图4 图5 图6 说明书附图 2/5 页 10 CN 111004179 A 10 图7 图8 图9 说明书附图 3/5 页 11 CN 111004179 A 11 图10 图11 图12 说明书附图 4/5 页 12 CN 111004179 A 12 图13 图14 说明书附图 5/5 页 13 CN 111004179 A 13 。