博舒替尼原料的制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201911309463.5 (22)申请日 2019.12.18 (71)申请人 江苏远大仙乐药业有限公司 地址 224555 江苏省盐城市滨海县经济开 发区沿海工业园中山七路1号 (72)发明人 刘年金胡丽娟张邦国赵百合 杜艳 (74)专利代理机构 宜昌市慧宜专利商标代理事 务所(特殊普通合伙) 42226 代理人 彭娅 (51)Int.Cl. C07C 231/02(2006.01) C07C 231/12(2006.01) C07C 233/25(2006.01) C07。

2、C 213/02(2006.01) C07C 217/84(2006.01) (54)发明名称 一种博舒替尼原料的制备方法 (57)摘要 本发明涉及一种博舒替尼原料的制备方法， 所述方法包括以间氨基苯酚为原料制备3-甲 (乙)酰胺基苯酚， 再与氯化钾(钠)反应生成2,4- 二氯-5-甲(乙)酰胺基苯酚， 2,4-二氯-5-甲(乙) 酰胺基苯酚与氯甲烷反应生成2,4-二氯-5-甲酰 胺基苯甲醚， 再脱去甲酰基， 生成2,4-二氯-5-甲 氧基苯胺。 本发明以氯化钠(钾)与双氧水组合， 在苯环上进行氯取代， 与利用氯气或磺酰氯进行 氯取代比较;苯环上酚羟基甲基化以氯甲烷代替 硫酸二甲酯， 反应条件。

3、温和， 操作环境好， 后处理 简单。 权利要求书1页 说明书8页 附图1页 CN 111116396 A 2020.05.08 CN 111116396 A 1.一种博舒替尼原料的制备方法， 所述博舒替尼原料为2,4-二氯-5-甲氧基苯胺， 其特 征在于， 所述方法包括以下步骤： B1:间氨基苯酚进行氨基保护生成3-甲(乙)酰胺基苯酚， B2:3-甲(乙)酰胺基苯酚与氯化钾或氯化钠反应生成2,4-二氯-5-甲(乙)酰胺基苯酚， B3:2,4-二氯-5-甲(乙)酰胺基苯酚与甲基化试剂反应生成2,4-二氯-5-甲(乙)酰胺基 苯甲醚， B4:2,4-二氯-5-甲酰胺基苯甲醚脱去甲(乙)酰基， 生成。

4、2,4-二氯-5-甲氧基苯胺， 2.根据权利要求1所述博舒替尼原料的制备方法， 其特征在于： 步骤B2苯环上氯的来源 为氯化钠或氯化钾， 其物质的量为间氨基苯酚的2.5-3.5倍。 3.根据权利要求1所述博舒替尼原料的制备方法， 其特征在于： 步骤B2所用的氧化剂为 双氧水， 其物质的量为氯化钠或氯化钾的1.5-2.5倍， 步骤B2反应温度为10-50。 4.根据权利要求1所述博舒替尼原料的制备方法， 其特征在于： 步骤B3所用的甲基化试 剂为氯甲烷。 5.根据权利要求1所述博舒替尼原料的制备方法， 其特征在于： 步骤B3所用的溶剂为乙 腈、 二甲基甲酰胺、 甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇或它。

5、们的组合， 其重量为2,4-二氯-5-甲(乙)酰 胺基苯酚的5-10倍。 6.根据权利要求1所述博舒替尼原料的制备方法， 其特征在于： 步骤B3的反应温度为 60-80。 7.根据权利要求1所述博舒替尼原料的制备方法， 其特征在于： 步骤B3所用的碱为碳酸 钠或碳酸钾， 其物质的量比为2,4-二氯-5-甲(乙)酰胺基苯酚的1.2-1.5倍。 权利要求书 1/1 页 2 CN 111116396 A 2 一种博舒替尼原料的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及化学技术领域， 具体提供一种博舒替尼原料的制备方法。 背景技术 0002 2,4-二氯-5-甲氧基苯胺是生产博舒替尼的关键中间体， 现有。

6、的合成工艺路线如 下： 0003 0004 现有的合成工艺中， 氯气或磺酰氯在储存、 运输和使用的过程中， 危险性比较大， 对设备腐蚀性很强； 硫酸二甲酯属于剧毒品， 无色无味， 在储存、 运输和使用的过程中尤其 要注意对人体的伤害； 这一工艺中， 还会产生大量的酸性高盐废水， 增加了环保方面的压 力。 发明内容 0005 本发明所要解决的技术问题是提供一种博舒替尼原料的制备方法， 反应条件温 和， 绿色环保， 无安全风险。 0006 本发明所采用的技术方案是： 0007 一种博舒替尼原料的制备方法， 所述博舒替尼原料为2,4-二氯-5-甲氧基苯胺， 所 述方法包括以下步骤： 0008 B1:。

7、间氨基苯酚进行氨基保护生成3-甲(乙)酰胺基苯酚； 0009 0010 B2:3-甲(乙)酰胺基苯酚与氯化钾或氯化钠反应生成2,4-二氯-5-甲(乙)酰胺基 苯酚； 0011 0012 B3:2,4-二氯-5-甲(乙)酰胺基苯酚与甲基化试剂反应生成2,4-二氯-5-甲(乙)酰 胺基苯甲醚； 说明书 1/8 页 3 CN 111116396 A 3 0013 0014 B4:2,4-二氯-5-甲酰胺基苯甲醚脱去甲(乙)酰基， 生成2,4-二氯-5-甲氧基苯胺。 0015 0016 优选地， 步骤B2苯环上氯的来源为氯化钠或氯化钾， 其物质的量为间氨基苯酚的 2.5-3.5倍。 0017 优选地，。

8、 步骤B2所用的氧化剂为双氧水， 其物质的量为氯化钠或氯化钾的1.5-2.5 倍， 步骤B2反应温度为10-50。 0018 优选地， 步骤B3所用的甲基化试剂为氯甲烷。 优选地， 步骤B3所用的溶剂为乙腈、 二甲基甲酰胺、 甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇或它们的组合， 其重量为2,4-二氯-5-甲(乙)酰胺 基苯酚的5-10倍。 0019 优选地， 步骤B3的反应温度为60-80。 反应速度比较快， 而且因为乙腈的沸点为 81.6。 0020 优选地， 步骤B3所用的碱为碳酸钠或碳酸钾， 其物质的量比为 0021 2,4-二氯-5-甲(乙)酰胺基苯酚的1.2-1.5倍。 碳酸钠和碳酸钾是一种。

9、温和的缚酸 剂。 0022 2,4-二氯-5-甲氧基苯胺的高分辨质谱HRMS(ESI)m/z:192.1,计算值C7H7Cl2NO： 192.04。 具体见图1、 2。 0023 本发明具有以下有益效果： 0024 1、 反应条件温和， 绿色环保， 无安全风险。 0025 2、 反应选择性好， 原子经济性高， 后处理及提纯方便， 收率高达80以上， 成本相 对低廉。 以前的成本为610元每公斤左右， 本工艺的成本为520元每公斤左右， 降低至少15 以上。 0026 3、 在现有的生产工艺中， 用氯气或者磺酰氯氯化， 氯气是一种有强烈刺激性气味 的剧毒气体， 具有窒息性。 磺酰氯遇水放出有毒氯。

10、化氢及硫化物气体， 受热产生有毒硫化物 和氯化物烟雾， 有强烈的刺激性臭味。 氯气或磺酰氯在储存、 运输和使用的过程中， 危险性 比较大， 对设备腐蚀性也很强。 在反应的后处理过程中， 还会产生大量强酸性的废水(如采 用磺酰氯， 生产一吨产品大约产生20含硫酸、 盐酸及醋酸的废酸二十多吨； 采用氯气， 则 会产生大量的废盐酸)增加环保的压力。 中和这些废酸， 就需要消耗30的液碱大约11吨， 生产一吨产品增加7700元以上的成本。 本发明中， 以氯化钠(钾)与双氧水组合， 在苯环上进 行氯取代， 与利用氯气或磺酰氯进行氯取代比较， 其优势在于： 反应条件温和， 操作环境好， 后处理简单。 00。

11、27 4、 硫酸二甲酯为管制品， 剧毒， 曾用作战争毒气。 本发明中， 以氯甲烷代替硫酸二 甲酯， 比硫酸二甲酯安全。 说明书 2/8 页 4 CN 111116396 A 4 0028 说明书附图 0029 图1 2， 4-二氯-5-甲氧基苯胺的液质谱图； 0030 图2 2， 4-二氯-5-甲氧基苯胺的液质谱图。 具体实施方式 0031 实施例1 0032 一种博舒替尼原料的制备方法， 所述博舒替尼原料为2,4-二氯-5-甲氧基苯胺。 0033 向5000mL反应瓶中加入冰醋酸1900mL， 间氨基酚109.0g(1.0mol),搅拌溶解， 加热 到50， 在1h左右滴加醋酸酐122mL(。

12、1.3mol)。 滴加完毕， 继续搅拌， TLC监测反应完毕(PE： EA1： 1),在50左右， 分批加入氯化钠175.3g(3.0mol),在30min滴加30双氧水510.2g (4.5mol),TLC监测反应完毕(PE： EA1： 1),倒入适量冰水中， 过滤， 用水洗涤滤饼， 烘干， 得 到灰白色的2,4-二氯-5-乙酰胺基苯酚204.6g,收率93， 纯度99.2。 0034 向3000mL高压釜中， 加入二甲基甲酰胺1150mL， 分批加入2,4-二氯-5-乙酰胺基苯 酚220g(1.0mol),碳酸钠127.2g(1.2mol),通入氯甲烷， 开启搅拌， 加热到80， TLC监。

13、测反 应完毕(PE:EA2： 1),然后冷却到室温， 将反应液倒入冰水混合物， 搅拌1h， 过滤， 水洗， 50 烘干， 得到淡黄色产物N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯)乙酰胺固体229.3g,收率98， 纯度 99.0。 0035 向5000mL反应瓶中加入乙醇1000mL， 水1000mL,30盐酸750mL,N-(2,4-二氯-5- 甲氧基苯)乙酰胺234g(1mol) ,加热到70， 搅拌12h， 得到棕色溶液， 点板监测反应完成 (PE:EA2： 1)。 反应液降温至10， 加入10氢氧化钠溶液调节pH值至8左右， 减压蒸馏掉 乙醇， 冷却到5析料、 过滤， 35真空干燥， 得到淡棕。

14、黄色产物2,4-二氯-5-甲氧基苯胺 159.4g,收率88， 纯度98.8。 0036 以间氨基苯酚作为起始原料计的总收率为80.20。 0037 实施例2 0038 向5000mL反应瓶中加入冰醋酸1120mL， 间氨基酚109.0g(1.0mol),搅拌溶解， 在30 ， 在1h左右滴加醋酸酐153mL(1.5mol)。 滴加完毕， 继续搅拌， TLC监测反应完毕(PE： EA 1： 1) ,在30左右， 分批加入氯化钾186.4g(2.5mol) ,在30min滴加30双氧水708.5g (6.25mol),TLC监测反应完毕(PE： EA1： 1),倒入适量冰水中， 过滤， 用水洗涤。

15、滤饼， 烘干， 得到灰白色的2,4-二氯-5-乙酰胺基苯酚206.8g,收率94， 纯度99.1。 0039 向5000mL高压釜中， 加入乙腈2750mL， 分批加入2,4-二氯-5-乙酰胺基苯酚220g (1.0mol),碳酸钾207.3g(1.5mol),通入氯甲烷， 开启搅拌， 加热到60， TLC监测反应完毕 (PE:EA2： 1),然后冷却到室温， 固液分离， 液体转移到5000mL三口瓶中， 调节反应液温度 至15， 光照反应， TLC监测反应完毕(PE:EA2： 1),浓缩， 回收乙腈， 固体用甲醇-水混合溶 剂重结晶， 烘干， 得到淡棕黄色产物2,4-二氯-5-甲氧基苯胺17。

16、6.6g ,收率92， 纯度 99.5。 0040 以间氨基苯酚作为起始原料计的总收率为86.48。 0041 实施例3 0042 向3000mL三口烧瓶中， 加入甲酸545g， 开启搅拌， 分批加入间氨基酚109g (1.0mol),五氧化二钒1.1g(6mmol),加热到100， TLC监测反应完毕(PE： EA1： 1),然后冷 说明书 3/8 页 5 CN 111116396 A 5 却到40， 分批加入氯化钠175.3g(3.0mol),在30min滴加30双氧水510.2g(4.5mol),TLC 监测反应完毕(PE： EA1： 1),反应结束后， 过滤， 滤液回收甲酸循环套用。 。

17、中间体不经提纯， 直接进行下一步反应。 将得到的2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚转移到5000mL高压釜中， 加入乙 醇1750mL， 分批加入2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚206g(1.0mol),碳酸钾179.7g(1.3mol),通 入氯甲烷， 开启搅拌， 加热到70， TLC监测反应完毕(PE:EA2： 1),然后冷却到室温， 固液 分离， 液体转移到5000mL三口瓶中， 加入30盐酸1000mL,加热到回流， 搅拌6h， 得到棕色溶 液， 点板监测反应完成(PE:EA2： 1)。 反应液降温至10， 加入10氢氧化钠溶液调节pH值 至8左右， 减压蒸馏掉乙醇， 冷却到5析料、 过滤，。

18、 35真空干燥， 得到淡棕黄色产物2,4-二 氯-5-甲氧基苯胺170.9g,收率84.55， 纯度99.1。 0043 以间氨基苯酚作为起始原料计的总收率为84.55。 0044 实施例4 0045 向5000mL三口烧瓶中， 加入甲酸872g， 开启搅拌， 分批加入间氨基酚109g (1.0mol),三氧化钨5.5g(14.3mmol),加热到90， TLC监测反应完毕(PE： EA1： 1),然后冷 却到10， 分批加入氯化钾261g(3.5mol),在30min滴加30双氧水997.6g(8.8mol),TLC监 测反应完毕(PE： EA1： 1),反应结束后， 过滤， 滤液回收甲酸循。

19、环套用。 中间体不经提纯， 直 接进行下一步反应。 将得到的灰白色的2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚转移到5000mL高压釜中， 加入乙腈2050mL， 分批加入2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚206g(1.0mol) ,碳酸钠179.7g (1.4mol),通入氯甲烷， 开启搅拌， 加热到80， TLC监测反应完毕(PE:EA2： 1),然后冷却 到室温， 固液分离， 液体转移到5000mL三口瓶中， 调节反应液温度至25， 光照反应， TLC监 测反应完毕(PE:EA2： 1),浓缩， 回收乙腈， 固体用甲醇-水混合溶剂重结晶， 烘干， 得到淡 棕黄色产物2,4-二氯-5-甲氧基苯胺186.2。

20、g,收率92.15， 纯度99.5。 0046 以间氨基苯酚作为起始原料计的总收率为92.15。 0047 对比例1 0048 向5000mL反应瓶中加入冰醋酸800mL， 间氨基酚109.0g(1.0mol),搅拌溶解， 加热 到50， 在1h左右滴加醋酸酐140.8mL(1.5mol)。 滴加完毕， TLC监测反应完毕(PE： EA1： 1)， 冷却到室温， 在3h左右， 通入氯气进行反应， 颜色变为浅黄色， 点板监测反应完成(PE： EA 1： 1)。 将反应混合物倒入冰水， 搅拌1h， 过滤， 水洗,50烘干， 得到灰白色产物2,4-二氯- 5-乙酰胺基苯酚189.2g,收率86， 纯。

21、度98.9。 0049 向5000mL反应瓶中加入甲醇2750mL,分批加入2,4-二氯-5-乙酰胺基苯酚220g (1 .0mol) ,碳酸钾165.9g(1 .2mol)， 50搅拌30min， 1h左右滴加硫酸二甲酯151.4g (1.2mol)， 在60， 继续搅拌1h， 得到白色悬浊液。 TLC监测反应完毕(PE:EA2： 1),然后冷 却到室温， 固液分离， 将反应液倒入冰水混合物， 搅拌1h， 过滤， 水洗， 50烘干， 得到淡黄色 产物N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯)乙酰胺固体180.2g,收率77， 纯度98.9。 0050 将234g(1.0mol)的N-(2,4-二氯-。

22、5-甲氧基苯)乙酰胺转移到10000mL三口瓶中， 加 入甲醇2800mL,加入30盐酸1200mL,加热到回流， 搅拌8h， 得到棕色溶液， 点板监测反应完 成(PE:EA2： 1)。 反应液降温至10， 加入10氢氧化钠溶液调节pH值至8左右， 减压蒸馏 掉甲醇， 冷却到5析料、 过滤， 35真空干燥， 得到淡棕黄色产物2,4-二氯-5-甲氧基苯胺 157.4g,收率82， 纯度99.3。 0051 以间氨基苯酚作为起始原料计的总收率为54.30。 说明书 4/8 页 6 CN 111116396 A 6 0052 对比例2 0053 向5000mL反应瓶中加入甲酸乙酯3000mL， 间氨。

23、基酚109.0g(1.0mol) ,加热回流 30h， TLC监测反应完毕(PE： EA1： 1),减压除去甲酸乙酯， 冷却到室温， 加入醋酸700mL,滴 加磺酰氯337.4g(2.5mol),滴加完毕， 继续搅拌10h， 颜色变为浅黄色， 点板监测反应完成 (PE： EA1： 1)。 将反应混合物倒入冰水， 搅拌1h， 过滤， 水洗,50烘干， 得到灰白色产物2, 4-二氯-5-甲酰胺基苯酚146.3g,收率71， 纯度98.7。 0054 向3000mL高压釜中， 加入乙腈1350mL， 分批加入2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚206g (1.0mol),碳酸钠179.7g(1.4mol)。

24、,通入氯甲烷， 开启搅拌， 加热到70， TLC监测反应完毕 (PE:EA2： 1),然后冷却到室温， 固液分离， 液体转移到3000mL三口瓶中， 调节反应液温度 至25， 光照反应， TLC监测反应完毕(PE:EA2： 1),浓缩， 回收乙腈， 固体用甲醇-水混合溶 剂重结晶， 烘干， 得到淡棕黄色产物2,4-二氯-5-甲氧基苯胺172.8g ,收率90， 纯度 99.2。 0055 以间氨基苯酚作为起始原料计的总收率为63.90。 0056 对比例3 0057 向3000mL三口烧瓶中， 加入甲酸1091g， 开启搅拌， 分批加入间氨基酚109g (1.0mol),三氧化钼5.5g(38。

25、mmol),加热到50， TLC监测反应完毕(PE： EA1： 1),然后冷却 到室温， 在3h左右， 通入氯气进行反应， 颜色变为浅黄色， 点板监测反应完成(PE： EA1： 1)。 将反应混合物倒入冰水， 搅拌1h， 过滤， 水洗,50烘干， 得到灰白色产物2,4-二氯-5-甲酰 胺基苯酚175.1g,收率85， 纯度99.0。 0058 向5000mL高压釜中， 加入异丙醇2800mL， 分批加入2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚206g (1.0mol),碳酸钠127.2g(1.2mol),通入氯甲烷， 开启搅拌， 加热到80， TLC监测反应完毕 (PE:EA2： 1),然后冷却到室温，。

26、 固液分离， 液体转移到10000mL反应瓶中加入水1000mL, 30盐酸1200mL,加热到回流反应12h， 得到棕色溶液， 点板监测反应完成(PE:EA2： 1)。 反 应液降温至10， 加入10氢氧化钠溶液调节pH值至8左右， 减压蒸馏掉异丙醇， 冷却到5 析料、 过滤， 35真空干燥， 得到淡棕黄色产物2,4-二氯-5-甲氧基苯胺153.6g,收率80， 纯度98.8。 0059 以间氨基苯酚作为起始原料计的总收率为68。 0060 对比例4 0061 向2000mL三口烧瓶中， 加入甲酸550g， 开启搅拌， 分批加入间氨基酚109g (1.0mol),五氧化二钒1.8g(10mm。

27、ol),加热到50， TLC监测反应完毕(PE： EA1： 1),然后冷 却到室温， 滴加磺酰氯404.9g(3.0mol),滴加完毕， 继续搅拌10h， 颜色变为浅黄色， 点板监 测反应完成(PE： EA1： 1)。 将反应混合物倒入大量冰水， 搅拌1h， 过滤， 水洗,50烘干， 得 到灰白色产物2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚177.2g,收率86， 纯度98.7。 0062 向5000mL高压釜中， 加入乙腈2200mL， 分批加入2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚206g (1.0mol),碳酸钠179.7g(1.4mol),通入氯甲烷， 开启搅拌， 加热到60， TLC监测反应完毕 (P。

28、E:EA2： 1),然后冷却到室温， 固液分离， 液体转移到5000mL三口瓶中， 调节反应液温度 至25， 光照反应， TLC监测反应完毕(PE:EA2： 1),浓缩， 回收乙腈， 固体用甲醇-水混合溶 剂重结晶， 烘干， 得到淡棕黄色产物2,4-二氯-5-甲氧基苯胺172.8g ,收率90， 纯度 99.5。 说明书 5/8 页 7 CN 111116396 A 7 0063 以间氨基苯酚作为起始原料计的总收率为77.40。 0064 对比例5 0065 向3000mL反应瓶中加入冰醋酸900mL， 间氨基酚109.0g(1.0mol),搅拌溶解， 加热 到50， 在1h左右滴加甲酸乙酸酐。

29、157.8mL(2.0mol)。 滴加完毕， 继续搅拌， TLC监测反应完 毕(PE： EA1： 1),在50左右， 分批加入氯化钠146.1g(2.5mol),在30min滴加30双氧水 408.1g(3.6mol),TLC监测反应完毕(PE： EA1： 1),倒入适量冰水中， 过滤， 用水洗涤滤饼， 烘干， 得到灰白色的2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚187.5g,收率91， 纯度98.7。 0066 向3000mL反应瓶中加入二甲基甲酰胺1850mL,2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚206g (1mol),碳酸钾207.3g(1.5mol),50搅拌30min， 1h左右滴加硫酸二甲酯164。

30、.0g(1.3mol)， 在50， 继续搅拌1h， 得到白色悬浊液。 将反应液倒入冰水混合物， 搅拌1h， 过滤， 水洗， 50 烘干， 得到淡黄色产物N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯)甲酰胺固体176g,收率80， 纯度98.9。 0067 向5000mL反应瓶中加入乙醇1000mL， 水1000mL,30盐酸700mL,N-(2,4-二氯-5- 甲氧基苯)甲酰胺220g(1mol) ,加热到70， 搅拌15h， 得到棕色溶液， 点板监测反应完成 (PE:EA2： 1)。 反应液降温至10， 加入10氢氧化钠溶液调节pH值至8左右， 减压蒸馏掉 乙醇， 冷却到5析料、 过滤， 35真空干燥，。

31、 得到淡棕黄色产物2,4-二氯-5-甲氧基苯胺 159.4g,收率83， 纯度98.8。 0068 以间氨基苯酚作为起始原料计的总收率为60.42。 0069 对比例6 0070 向5000mL反应瓶中加入冰醋酸1000mL， 间氨基酚109.0g(1.0mol),搅拌溶解， 加热 到80， 在1h左右滴加甲酸乙酸酐126.2mL(1.6mol)。 滴加完毕， 继续搅拌， TLC监测反应完 毕(PE： EA1： 1),冷却到50左右， 分批加入氯化钾223.7g(3.0mol),在30min滴加30双 氧水680.2g(6.0mol),TLC监测反应完毕(PE： EA1： 1),倒入适量冰水中。

32、， 过滤， 用水洗涤滤 饼， 烘干， 得到灰白色的2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚185.40g,收率90， 纯度99.1。 0071 向3000mL反应瓶中加入二甲基甲酰胺500mL,乙醇700mL,2,4-二氯-5-甲酰胺基苯 酚206g(1mol),碳酸钾207.3g(1.5mol),40搅拌30min， 1h左右滴加硫酸二甲酯189.2g (1.5mol)， 升温到60， 继续搅拌1h， 得到白色悬浊液。 将反应液倒入冰水混合物， 搅拌1h， 过滤， 水洗， 50烘干， 得到淡黄色产物N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯)甲酰胺固体173.8g,收率 79， 纯度98.9。 0072 向50。

33、00mL三口瓶中加入N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯)甲酰胺220g(1.0mol)， 乙腈 1900g,调节反应液温度至25， 光照反应， TLC监测反应完毕(PE:EA2： 1),浓缩， 回收乙 腈， 固体用甲醇-水混合溶剂重结晶， 烘干， 得到淡棕黄色产物2,4-二氯-5-甲氧基苯胺 184.3g,收率96， 纯度99.5。 0073 以间氨基苯酚作为起始原料计的总收率为68.26。 0074 对比例7 0075 向3000mL三口烧瓶中， 加入甲酸650g， 开启搅拌， 分批加入间氨基酚109g (1.0mol),三氧化钨11.6g(50mmol),加热到80， TLC监测反应完毕(P。

34、E： EA1： 1),然后冷 却到20， 分批加入氯化钠163.6g(2.8mol),在30min滴加30双氧水725.5g(6.4mol),TLC 监测反应完毕(PE： EA1： 1),反应结束后， 过滤， 滤液回收甲酸循环套用。 中间体不经提纯， 直接进行下一步反应。 将得到的灰白色的2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚转移到3000mL反应瓶 说明书 6/8 页 8 CN 111116396 A 8 中， 加入乙腈600mL,异丙醇600mL,2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚206.0g(1.0mol) ,碳酸钠 137.8g(1.3mol),40搅拌30min， 1h左右滴加硫酸二甲酯164.。

35、0g(1.3mol)， 升温到50， 继 续搅拌1h， 得到白色悬浊液。 将反应液倒入冰水混合物， 搅拌1h， 过滤， 水洗， 50烘干， 得到 淡黄色产物N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯)甲酰胺固体180.4g,收率78.72， 纯度98.7。 0076 向5000mL反应瓶中加入乙醇1000mL， 水1000mL,30盐酸650mL,N-(2,4-二氯-5- 甲氧基苯)甲酰胺220g(1mol),加热到回流， 得到棕色溶液， 点板监测反应完成(PE:EA2： 1)。 反应液降温至10， 加入10氢氧化钠溶液调节pH值至8左右， 减压蒸馏掉乙醇， 冷却到 5析料、 过滤， 35真空干燥， 得。

36、到淡棕黄色产物2,4-二氯-5-甲氧基苯胺155.5g,收率 81， 纯度98.9。 0077 以间氨基苯酚作为起始原料计的总收率为63.76。 0078 对比例8 0079 向3000mL三口烧瓶中， 加入甲酸550g， 开启搅拌， 分批加入间氨基酚109g (1.0mol),五氧化二钒2.2g(12mmol),加热到80， TLC监测反应完毕(PE： EA1： 1),然后冷 却到20， 分批加入氯化钾260.9g(3.5mol),在30min滴加30双氧水600.8g(5.3mol),TLC 监测反应完毕(PE： EA1： 1),反应结束后， 过滤， 滤液回收甲酸循环套用。 中间体不经提纯。

37、， 直接进行下一步反应。 将得到的灰白色的2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚转移到3000mL反应瓶 中， 加入丙醇1500mL,2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚206g(1.0mol),碳酸钾165.9g(1.2mol),40 搅拌30min， 1h左右滴加硫酸二甲酯151.4g(1.2mol)， 升温到50， 继续搅拌1h， 得到白色 悬浊液。 将反应液倒入冰水混合物， 搅拌1h， 过滤， 水洗， 50烘干， 得到淡黄色产物N-(2,4- 二氯-5-甲氧基苯)甲酰胺固体173.8g,收率75.05， 纯度98.7。 0080 向3000mL三口瓶中加入N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯)甲酰胺22。

38、0g(1.0mol)， 乙腈 1200g,调节反应液温度至25， 光照反应， TLC监测反应完毕(PE:EA2： 1),浓缩， 回收乙 腈， 固体用甲醇-水混合溶剂重结晶， 烘干， 得到淡棕黄色产物2,4-二氯-5-甲氧基苯胺 184.3g,收率96， 纯度99.5。 0081 以间氨基苯酚作为起始原料计的总收率为72.05。 0082 通过实施例1、 实施例2、 实施例3、 实施例4、 对比例5、 对比例6、 对比例7、 对比例8与 对比例1、 对比例2、 对比例3、 对比例4的比较， 用氯化钠或氯化钾与双氧水组合上氯， 因为与 氯气、 磺酰氯比较属于相对温和的上氯试剂， 故副产物极少， 收。

39、率高。 0083 通过实施例3、 实施例4、 对比例7、 对比例8与实施例1、 实施例2、 对比例1、 对比例2、 对比例3、 对比例4、 对比例5、 对比例6的比较， 用甲酸做氨基保护试剂且用氯化钠或氯化钾 与双氧水组合上氯， 回收甲酸可以循环套用， 后处理简单， 中间体不经提纯， 直接进行下一 步， 减少了后处理的物料损失， 不用水析， 减少了大量酸性废水的产生， 从而可以提高收率， 降低生产成本。 0084 通过实施例1、 实施例2、 实施例3、 实施例4、 对比例2、 对比例3、 对比例4与对比例1、 对比例5、 对比例6、 对比例7、 对比例8的比较， 用氯甲烷做甲基化试剂， 因为氯。

40、甲烷是气体， 少量未反应完的氯甲烷易于与反应体系分离， 得到的甲基化中间体可以不经分离提纯， 直 接进行下一步反应， 而未反应完的硫酸二甲酯需要淬灭， 不然会影响下一步反应， 减少了后 处理的物料损失， 从而可以提高收率， 降低生产成本。 0085 通过实施例1、 实施例2、 实施例3、 实施例4与对比例1、 对比例2、 对比例3、 对比例4、 说明书 7/8 页 9 CN 111116396 A 9 对比例5、 对比例6、 对比例7、 对比例8的比较， 因为都采用了新的工艺， 收率较高； 通过比较 实施例和对比例， 实施例4的收率最高， 达到92.15， 完全重复以前工艺的对比例1， 收率最 低， 只有54.3。 0086 此外， 需要说明的是， 本说明书中所描述的以上内容仅仅是对本发明内容所作的 举例说明。 凡依据本发明专利构思所述的构造、 特征及原理所做的等效变化或者简单变化， 均包括于本发明专利的保护范围内。 本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体 实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代， 只要不偏离本发明内容或者超越 本权利要求书所定义的范围， 均应属于本发明的保护范围。 说明书 8/8 页 10 CN 111116396 A 10 图1 图2 说明书附图 1/1 页 11 CN 111116396 A 11 。