锌的Schiff碱配合物的制备方法及其应用.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201911335761.1 (22)申请日 2019.12.23 (71)申请人 陕西理工大学 地址 723001 陕西省汉中市陕西理工大学 化学与环境科学学院 (72)发明人 孙志锋卢久富 (74)专利代理机构 沈阳科苑专利商标代理有限 公司 21002 代理人 李颖 (51)Int.Cl. C07F 3/06(2006.01) A61K 31/555(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种锌的Schiff碱配合物的制备方法及其 应用。

2、 (57)摘要 本发明属于抗癌药物技术领域， 尤其涉及一 种锌的Schiff碱配合物的制备方法及其应用。 该 配合物的分子式为： C18H19ZnN3O2S。 本发明锌的 Schiff碱配合物具有晶型稳定性好、 制备方法及 后处理方式也相对较简单。 在抗肿瘤活性测试 中， 具有显著的抗肿瘤活性， 能为以后抗肿瘤药 物研究提供了重要现实依据。 权利要求书1页 说明书5页 附图2页 CN 111116616 A 2020.05.08 CN 111116616 A 1.一种锌的Schiff碱配合物， 其特征在于， 该配合物的分子式为： C18H19ZnN3O2S。 2.一种权利要求1所述的锌的Sch。

3、iff碱配合物的制备方法， 其特征在于， (1)恒定搅拌状态下， 将锌的金属盐溶解于混合溶剂中， 得到溶液1； 其中， 所述锌的金 属盐、 硫氰化钾和混合溶剂的物质的量体积(mmol/mL)比为0.1:1： 35； (2)Schiff碱配体溶液溶解于混合溶剂中得溶液2， 其中混合比例为1:57的体积比； 将步骤(1)所得溶液1与溶液2， 搅拌后过滤得溶液3； (3)将步骤(2)得到的溶液3在室温下恒定搅拌0.51.0h过滤后的溶液置于高压反应 釜， 结晶处理， 得到浅黄色晶体锌的Schiff碱配合物。 3.按权利要求2所述的锌的Schiff碱配合物的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(3)中结。

4、晶处理为高压反应釜内温度上升到100保持2h， 继续升温到120 保持4h， 逐渐升温到180保持812h， 然后缓慢降温至120保持46h， 降温到100保持 2h， 最后降至室温。 得到浅黄色块状晶体锌的Schiff碱配合物。 4.按权利要求2所述的锌的Schiff碱配合物的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(1)、 步 骤(2)中， 所述混合溶剂相同或不同的选自甲醇、 乙腈、 乙醇和异丙醇中的两种以上。 5.如权利要求4所述的锌的Schiff碱配合物的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(1)或 步骤(2)中混合溶剂相同或不同的选自按体积比为(13)： 1的甲醇和异丙醇； 按体积比为 (1。

5、3)： 1的乙腈和乙醇； 或按体积比为1： (13)的甲醇和乙腈。 6.按权利要求2所述的锌的Schiff碱配合物的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(1)中， 所述锌的金属盐为乙酸锌， 所述锌的金属盐与混合溶剂的质量体积比为0.1mmol： 5mL。 7.按权利要求2所述的锌的Schiff碱配合物的制备方法， 其特征在于， 所述所述锌的金 属盐与Schiff碱配体化合物的摩尔比为1： 1。 8.按权利要求2所述的锌的Schiff碱配合物的制备方法， 其特征在于， 所述Schiff碱配 体化合物为将4-(2-氨乙基)吗啉与萘水杨醛溶于混合溶剂在室温条件下发生羟醛缩合反 应得到橙色Schiff碱。

6、配体化合物； 其中， 所述4-(2-氨乙基)吗啉、 萘水杨醛、 混合溶剂的摩 尔体积比0.1mmol： 0.1mmol： (510)mL。 9.一种权利要求1所述锌的Schiff碱配合物的应用， 其特征在于， 所述的锌的Schiff碱 配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。 10.按权利要求9所述锌的Schiff碱配合物的应用， 其特征在于， 所述肿瘤为乳腺癌、 非 小细胞肺癌或宫颈癌。 权利要求书 1/1 页 2 CN 111116616 A 2 一种锌的Schiff碱配合物的制备方法及其应用 技术领域 0001 本发明属于抗癌药物技术领域， 尤其涉及一种锌的Schiff碱配合物的制备方法及 其应。

7、用。 背景技术 0002 自发现首个用于癌症治疗的金属配位的药物顺铂以来， 许多其他金属基配合物已 被研究作为潜在的化疗药物， 以尽量减少顺铂引起的副作用和耐药性。 在生命体系内， 锌能 够以超分子形式参与多种代谢过程， 如糖类、 脂类、 蛋白质与核酸的合成和降解等。 Schiff 碱金属配合物的研究始于20世纪五十年代， 因其独特的结构而广泛应用于抑菌及抗肿瘤活 性研究、 抑制超氧自由基活性、 化学分析以及与DNA的相互作用等多方面， 尤其是其具有的 较强的抑菌、 抗癌生物活性， 这使得人们越来越关注这类配合物的生物药用价值。 本发明以 4-(2-氨乙基)吗啉、 萘水杨醛为原料、 以甲醇和乙。

8、腈为溶剂制备了4-(2-氨乙基)吗啉缩萘 水杨醛溶液， 然后继续与乙酸锌和硫氰酸钾反应， 合成了以硫氰酸根为桥连的Schiff碱配 合物。 利用元素分析、 红外光谱和XRD单晶衍射对合成的配合物进行了表征， 并利用MTT法活 性测试， 初步考察它的抗肿瘤活性。 在活性测试中其抗肿瘤活性较为明显， 为以后设计合成 Schiff碱配合物提供了制备方法， 也为以后能具体应用在抗肿瘤提供现实依据。 发明内容 0003 本发明的首要目的在于提供一种锌的Schiff碱配合物， 该配合物与顺铂相比， 具 有相对低的毒性， 活性高等特点。 0004 本发明的再一目的在于提供上述锌的Schiff碱配合物的制备方。

9、法。 0005 本发明的再一目的在于提供上述锌的Schiff碱配合物在抗肿瘤活性方面的应用。 0006 一种锌的Schiff碱配合物， 该配合物的分子式为： C18H19ZnN3O2S。 0007 一种锌的Schiff碱配合物的制备方法， 0008 (1)恒定搅拌状态下， 将锌的金属盐溶解于混合溶剂中， 得到溶液1； 其中， 所述锌 的金属盐、 硫氰化钾和混合溶剂的物质的量体积(mmol/mL)比为0.1:1： 35； 0009 (2)Schiff碱配体溶液溶解于混合溶剂中得溶液2， 其中混合比例为1:57的体积 比； 将步骤(1)所得溶液1与溶液2， 搅拌后过滤得溶液3； 0010 (3)将。

10、步骤(2)得到的溶液3在室温下恒定搅拌0.51.0h过滤后的溶液置于高压 反应釜， 结晶处理， 得到浅黄色晶体锌的Schiff碱配合物。 0011 所述步骤(3)中结晶处理为高压反应釜内温度上升到100保持2h， 继续升温到 120保持4h， 逐渐升温到180保持812h， 然后缓慢降温至120保持46h， 降温到100 保持2h， 最后降至室温。 得到浅黄色块状晶体锌的Schiff碱配合物。 0012 所述步骤(1)、 步骤(2)中， 所述混合溶剂相同或不同的选自甲醇、 乙腈、 乙醇和异 丙醇中的两种以上。 0013 所述步骤(1)或步骤(2)中混合溶剂相同或不同的选自按体积比为(13)： 。

11、1的甲 说明书 1/5 页 3 CN 111116616 A 3 醇和异丙醇； 按体积比为(13)： 1的乙腈和乙醇； 或按体积比为1： (13)的甲醇和乙腈。 0014 所述步骤(1)中， 所述锌的金属盐为乙酸锌， 所述锌的金属盐与混合溶剂的质量体 积比为0.1mmol： 5mL。 0015 所述所述锌的金属盐与Schiff碱配体化合物的摩尔比为1： 1。 0016 所述Schiff碱配体化合物为将4-(2-氨乙基)吗啉与萘水杨醛溶于混合溶剂在室 温条件下发生羟醛缩合反应得到橙色Schiff碱配体化合物； 其中， 所述4-(2-氨乙基)吗啉、 萘水杨醛、 混合溶剂的摩尔体积比0.1mmol：。

12、 0.1mmol： (510)mL。 0017 一种锌的Schiff碱配合物的应用， 所述的锌的Schiff碱配合物在制备抗肿瘤药物 中的应用。 0018 所述肿瘤为乳腺癌、 非小细胞肺癌或宫颈癌。 0019 本发明克服现有技术的不足， 提供一种锌的Schiff碱配合物的制备方法及其在抗 肿瘤活性方面的应用。 本发明采用混合溶剂溶解4-(2-氨乙基)吗啉与萘水杨醛， 使其发生 羟醛缩合反应， 通过乙酸锌和硫氰酸钾溶解于的混合溶剂中， 再与一定量的Schiff碱配体 一起进入高压反应釜中， 程序升温控制后得到锌的Schiff碱配合物， 通过MTT法对锌的 Schiff碱配合物进行抗肿瘤活性测定，。

13、 实验表明该配合物对乳腺癌细胞(MCF7)、 非小细胞 肺癌细胞株(A549/DDP)和宫颈癌细胞株(C33A)有明显抑制作用， 抑制率效果显著， 这对于 未来研究过渡金属Schiff碱配合物的抗肿瘤药物有重要的意义。 0020 相比于现有技术的缺点和不足， 本发明具有以下有益效果： 原有Schiff碱配合物 制备方法主要以溶液缓慢蒸发法得到配合物， 其制备过程相对复杂并且耗时长、 产率低以 及晶型不稳定等缺点。 本发明以相对简单的前处理形式加工样品后转移至高压釜， 并以调 整程序控温的方式制备Schiff碱配合物， 制备出的配合物的结构更具有特色。 其以硫氰酸 根为桥连配体， 让两个相对简单。

14、的Schiff碱配体与配位金属结合， 改变其原有的Schiff碱 配体配位形式， 增加配位点。 并且在抗肿瘤活性测试中， 具有活性明显等优势， 为后续抗肿 瘤药物研究提供了重要依据。 附图说明 0021 图1是本发明中锌的Schiff碱配合物3的晶体结构图。 0022 图2是本发明中锌的Schiff碱配合物3的晶体堆积图。 0023 图3本发明中锌的Schiff碱配合物3的红外光谱图。 具体实施方式 0024 为了使本发明的目的、 技术方案及优点更加清楚明白， 以下结合附图及实施例， 对 本发明进行进一步详细说明。 应当理解， 此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明， 并 不用于限定本发明。。

15、 0025 实施例1 0026 将甲醇和异丙醇按体积比为1： 1混合后得到混合溶剂1； 0027 将乙醇和异丙醇按体积比为3： 1混合后得到混合溶剂2。 0028 将甲醇和乙腈按体积比为1： 2混合后得到混合溶剂3。 0029 实施例2 说明书 2/5 页 4 CN 111116616 A 4 0030 将0.1mmol的4-(2-氨乙基)吗啉与0.1mmol的萘水杨醛溶于6mL混合溶剂1 0031 发生羟醛缩合反应得到Schiff碱配体化合物1。 0032 实施例3 0033 将0.1mmol的4-(2-氨乙基)吗啉与0.1mmol的萘水杨醛溶于8mL混合溶剂2发生羟 醛缩合反应得到Schi。

16、ff碱配体化合物2。 0034 实施例4 0035 将0.1mmol的4-(2-氨乙基)吗啉与0.1mmol的萘水杨醛溶于10mL混合溶剂 0036 3发生羟醛缩合反应得到Schiff碱配体化合物3。 0037 实施例5 0038 按照上述实施例1中记载的不同比例的混合溶剂获得Schiff碱配体化合物进行制 备配合物1： 0039 (1)搅拌状态下， 将18.35mg乙酸锌溶解于4mL混合溶剂1中， 得到溶液1； 0040 (2)将38.41mg的Schiff碱配体化合物1溶解于6mL混合溶剂1中， 得到溶液2， 将步 骤(1)得到的溶液1加入到溶液2中， 搅拌约0.5-1h， 过滤后得到溶液。

17、3； 0041 (3)将步骤(2)得到的溶液3在室温下持续搅拌0.5h后置于高压反应釜， 程序控制 使温度上升到120保持4h， 继续升温到180保持1416h， 然后逐渐降温， 降温到120保 持4h， 最后降至室温。 得到浅黄色针状晶体的锌的Schiff碱配合物1。 用少量混合溶剂3洗涤 晶体3次， 然后真空干燥， 计算产率为36.3。 0042 实施例6 0043 按照上述实施例1中记载的用不同比例的混合溶剂获得Schiff碱配体化合物进行 制备配合物2： 0044 (1)搅拌状态下， 将18.35mg乙酸锌溶解于5mL混合溶剂2中， 得到溶液1； 0045 (2)将38.41mg的Sc。

18、hiff碱配体化合物1溶解于7mL混合溶剂1中， 得到溶液2， 将步 骤(1)得到的溶液1加入到溶液2中， 搅拌约0.5-1h， 过滤后得到溶液3； 0046 (3)将步骤(2)得到的溶液3在室温下持续搅拌1.0h后置于高压反应釜， 程序控制 使温度上升到80保持1h， 继续升温到120保持68h， 逐渐升温到180保持10-12h， 然 后缓慢降温至120保持4-6h， 降温到80保持1h， 最后降至室温。 得到雪花状晶体锌的 Schiff碱配合物2。 用少量混合溶剂3洗涤晶体3次， 然后真空干燥， 计算产率为34.6。 0047 实施例7 0048 按照上述实施例1中记载的用不同比例的混合。

19、溶剂获得Schiff碱配体化合物进行 制备配合物3： 0049 (1)搅拌状态下， 将18.35mg乙酸锌溶解于4mL混合溶剂3中， 得到溶液1； 0050 (2)将38.41mg的Schiff碱配体化合物3溶解于8mL混合溶剂3中， 得到溶液2， 将步 骤(1)得到的溶液1加入到溶液2中， 搅拌约0.5-1h， 过滤后得到溶液3； 0051 (3)将步骤(2)得到的溶液3在室温下持续搅拌0.8h后置于高压反应釜， 程序控制 使温度上升到80保持2h， 继续升温到120保持4h， 逐渐升温到180保持12-16h， 然后缓 慢降温至120保持4-6h， 降温到80保持1h， 最后降至室温。 得。

20、到浅黄色块状晶体锌的 Schiff碱配合物3。 用少量混合溶剂3洗涤晶体3次， 然后真空干燥， 计算产率为39.1。 0052 对所得到的锌的Schiff碱配合物3进行元素分析， 元素分析值()： 说明书 3/5 页 5 CN 111116616 A 5 0053 C18H19ZnN3O2S(计算值)C， 53.35； H， 4.69； N， 10.37； (测试值)C， 53.31； H， 4.67； N， 10.40。 红外分析(KBr,cm-1)： 1623(CN)； 2097( NCS)。 0054 图1和图2中锌的Schiff碱配合物3单晶结构是利用Bruker SMART 1000。

21、CCD面探衍 射仪进行测试的， 采用波长为的MoK 射线， 扫面方式。 利用SAINT程序对所收 集的衍射点进行数据还原， 用SADABS程序进行数据校正。 基于全角最小二乘的方法， 利用 SHELXTL 5.1程序包， 用直接法在差值傅立叶图上找出全部非氢原子的坐标， 然后将所有的 非氢原子都采用各向异性精修。 锌的Schiff碱配合物3的晶体学数据如下表1、 部分键长和 键角如表2所示。 0055 表1锌的Schiff配合物3晶体学数据 0056 0057 R1|Fo|-|Fc|/|Fo|， wR2w(Fo2-Fc2)2/w(Fo2)21/2. 0058表2锌的配合物3的部分1键长和2键角。

22、( )数据 0059 0060 0061 应用实施例1 0062 以实施例7中得到的锌的Schiff碱配合物3来分析其对肿瘤细胞人乳腺癌细胞 (MCF7)、 非小细胞肺癌细胞株(A549/DDP)和宫颈癌细胞株(C33A)的抑制作用。 说明书 4/5 页 6 CN 111116616 A 6 0063 在本应用实施例中， 采用MTT法研究了配合物的体外毒性实验。 将实验细胞置于37 ， 5.0CO2培养箱中生长至对数期， 0.25胰酶消化收集细胞， 调整细胞悬液浓度， 使细 胞密度大约在1104个/mL， 每孔100mL接种于96孔板， 细胞密度约为35103个/孔， 置于 37、 5CO2的。

23、培养箱中培养24h。 换液， 加入不同浓度梯度的药物， 每个浓度做3个平行样， 设置空白调零组(培养基、 MTT、 DMSO)， 空白组(培养基、 细胞、 相同浓度的药物溶解介质、 MTT、 DMSO)， 阳性对照组(培养基、 细胞、 顺铂、 MTT、 DMSO)。 置于37、 5CO2的培养箱中继续 培养48h。 吸去上清， 每孔加入90 l新鲜培养液， 再加入10 l MTT溶液(5mg/mL， 即0.5 MTT)， 继续培养4h。 终止培养， 弃去孔内培养液， 每孔加入150 l DMSO， 置于摇床上低速振荡 30min， 使结晶物充分溶解。 酶联免疫检测仪检测各孔的吸光度值OD相关的。

24、细胞增殖的抑制 率及半数抑制浓度(IC50)用下面的公式进行计算： 生长抑制率(OD对照-OD实验)/(OD对 照-OD空白)， 所有OD值均减去空白调零组OD值。 锌的Schiff碱配合物3对人乳腺癌细胞 (MCF7)、 非小细胞肺癌细胞株(A549/DDP)和宫颈癌细胞株(C33A)的抑制作用的IC50值如下 表3所示。 0064 表3锌的Schiff碱配合物3与顺铂抗癌活性的比较 0065 0066 从表3中数据可知， 应用实施例1中锌的Schiff碱配合物3对上述肿瘤细胞均显示 了很好抑制作用。 与顺铂相比， 配合物3对A549/DDP细胞有显著的细胞毒性， 并且在三个肿 瘤细胞中， 。

25、配合物3对A549/DDP细胞表现出一定的偏爱。 主要的原因可能是Schiff碱类配体 具有独特的抗菌、 抑制肿瘤的生物活性。 并在此基础上， 我们设计增加了一桥连配体-NCS- 以及-CN-等基团配位形成的Schiff碱配合物在抑制肿瘤细胞增长会更加有利。 0067 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已， 并不用以限制本发明， 凡在本发明的精 神和原则之内所作的任何修改、 等同替换和改进等， 均应包含在本发明的保护范围之内。 说明书 5/5 页 7 CN 111116616 A 7 图1 图2 说明书附图 1/2 页 8 CN 111116616 A 8 图3 说明书附图 2/2 页 9 CN 111116616 A 9 。