乙酰氧取代的吡咯并2,3-d嘧啶衍生物的制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010289088.9 (22)申请日 2020.04.14 (71)申请人 浙江工业大学 地址 310014 浙江省杭州市下城区潮王路 18号 (72)发明人 张兴贤毛征通 (74)专利代理机构 杭州天勤知识产权代理有限 公司 33224 代理人 陈格 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种乙酰氧取代的吡咯并2,3-d嘧啶衍生 物的制备方法 (。

2、57)摘要 本发明提供了一种无金属催化剂参与的吡 咯并2,3-d嘧啶衍生物碳氢活化乙酰氧基化方 法， 所述方法包括： 将原料式(I)所示化合物、 醋 酸碘苯、 碘化钠溶于醋酸酐中， 升温至5080 搅拌反应47h， 后处理制得产物式(II)所示化 合物； 所述方法还包括： 将原料式(I)所示化合 物、 醋酸碘苯溶于醋酸酐中， 升温至90110搅 拌反应1014h， 再经过后处理制得产物式(III) 所示化合物。 本发明是无金属催化、 一步合成乙 酰氧取代的吡咯并2,3-d嘧啶衍生物， 所用试 剂溶剂廉价易得、 反应选择性好、 收率高， 所得相 应产物的收率最高达93。 权利要求书2页 说明书9。

3、页 CN 111320634 A 2020.06.23 CN 111320634 A 1.一种吡咯并2,3-d嘧啶衍生物碳氢活化乙酰氧基化方法， 其特征在于， 包括： 将原 料式(I)所示化合物、 醋酸碘苯、 碘化钠溶于醋酸酐中， 升温至5080搅拌反应47h， 再 经过后处理制得产物式(II)所示化合物； 式(I)和式(II)中， R为H或所在苯环上的一个或多个取代基， 所述取代基独立地选自 CH3、 OCH3、 F、 Cl、 CN、 CF3或t-Bu； R1为H或所在氮原子上的一个取代基， 所述取代基选自C1-C6烷基、 苄基或2-(三甲硅烷 基)乙氧甲基。 2.一种吡咯并2,3-d嘧啶衍。

4、生物碳氢活化乙酰氧基化方法， 其特征在于， 包括： 将原 料式(I)所示化合物、 醋酸碘苯溶于醋酸酐中， 升温至90110搅拌反应1014h， 再经过 后处理制得产物式(III)所示化合物； 式(I)和式(III)中， R为H或所在苯环上的一个或多个取代基， 所述取代基独立地选自 CH3、 OCH3、 F、 Cl、 CN、 CF3或t-Bu； R1为H或所在氮原子上的一个取代基， 所述取代基选自C1-C6烷基、 苄基或2-(三甲硅烷 基)乙氧甲基。 3.如权利要求1所述的吡咯并2,3-d嘧啶衍生物碳氢活化乙酰氧基化方法， 其特征在 于， 所述式(I)所述化合物、 醋酸碘苯、 碘化钠物质的量比为。

5、1:3:2。 4.如权利要求1所述的吡咯并2,3-d嘧啶衍生物碳氢活化乙酰氧基化方法， 其特征在 于， 升温至70搅拌反应6h。 5.如权利要求2所述的吡咯并2,3-d嘧啶衍生物碳氢活化乙酰氧基化方法， 其特征在 于， 所述式(I)所述化合物、 醋酸碘苯物质的量比为1:3。 6.如权利要求2所述的吡咯并2,3-d嘧啶衍生物碳氢活化乙酰氧基化方法， 升温至 100搅拌反应12h。 7.如权利要求1或2所述的吡咯并2,3-d嘧啶衍生物碳氢活化乙酰氧基化方法， 其特 征在于， 所述醋酸酐的体积用量以式(I)所示化合物的质量计为2035mL/g。 8.如权利要求1或2所述的吡咯并2,3-d嘧啶衍生物碳。

6、氢活化乙酰氧基化方法， 其特 征在于， 所述后处理的方法为： 反应结束后， 反应液用乙酸乙酯萃取， 萃取液经饱和氯化钠 权利要求书 1/2 页 2 CN 111320634 A 2 溶液洗涤、 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩后进行柱层析， 以石油醚/乙酸乙酯体积比为4: 1的混合溶剂为洗脱剂， 收集含目标化合物的洗脱液， 蒸除溶剂并干燥得产物。 权利要求书 2/2 页 3 CN 111320634 A 3 一种乙酰氧取代的吡咯并2,3-d嘧啶衍生物的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种无过渡金属催化碳氢活化乙酰氧基化的方法， 具体涉及一种碘化 钠控制的区域选择性乙酰氧基化的制备方法。

7、。 背景技术 0002 嘧啶和嘌呤是最重要的天然杂芳族化合物。 它们是一类具有广泛生物活性的化合 物， 存在于核苷(嘧啶尿嘧啶， 胸腺嘧啶， 胞嘧啶和嘌呤腺嘌呤和鸟嘌呤)及其各自的聚合 物、 DNA和RNA中。 这是遗传信息传输和活细胞正常功能的基础。 而由于7-去氮嘌呤的骨架与 嘌呤的骨架极为相似， 因此它们经常替代DNA和RNA的碱基， 并被用于核酸测序。 其中最重要 的是荧光碱基的合成， 该荧光碱基可用作遗传分析中的分子信号装置， 使其可以轻松直接 地进行DNA和RNA分析。 0003 此外， 吡咯并2,3-d嘧啶是许多蛋白激酶的ATP竞争性抑制剂的重要结构片段， 例如JAK、 BTK、。

8、 TAM、 IGF-1R、 c-Kit、 Ret、 CHk1和许多其他丝氨酸-苏氨酸激酶。 最近， 吡咯并 2,3-d嘧啶衍生物已被证实用于杀菌剂、 受体拮抗剂、 抗癌和抗病毒核苷类药物(Chem Rev,2016,116,80-139； Med Res Rev,2017,37,1429-1460； Expert Opin Ther Pat,2017, 27,1305-1318； Curr Med Chem,2017,24,2059-2085.)。 0004 传统的碳氢活化乙酰氧基化反应一般都需要使用Pd、 Rh、 Ru等贵金属催化剂， 不仅 价格昂贵， 成本高， 而且存在较大的环境污染， 具。

9、有很大的局限性， 不适合规模化生产。 (Green Chem,2019,21,2670-2676； RSC Advances,2015,5,57472-57481.)。 0005 因此， 从原料易得性、 原子的经济性还是从合成方法的角度来讲， 如何开发出一种 无过渡金属催化的 “一锅法” 高选择性乙酰氧基化反应是目前亟待解决的重大技术问题。 发明内容 0006 本发明的目的在于如何提供一种无过渡金属催化的吡咯并2,3-d嘧啶衍生物碳 氢活化乙酰氧基化方法， 该方法利用碘化钠控制区域选择性， 对吡咯并2,3-d嘧啶衍生物 高效地定点引入乙酰氧基， 解决以往修饰吡咯并2,3-d嘧啶类分子步骤繁琐的。

10、问题。 0007 本发明的技术方案如下： 0008 第一方面， 本发明公开了一种吡咯并2,3-d嘧啶衍生物碳氢活化乙酰氧基化方 法， 包括： 将原料式(I)所示化合物、 醋酸碘苯、 碘化钠溶于醋酸酐中， 升温至5080(优选 为70)搅拌反应47h(优选为6h)， 再经过后处理制得产物式(II)所示化合物(收率为 7393)； 说明书 1/9 页 4 CN 111320634 A 4 0009 0010 式(I)和式(II)中， R为H或所在苯环上的一个或多个取代基， 所述取代基独立地选 自CH3、 OCH3、 F、 Cl、 CN、 CF3或t-Bu； 0011 R1为H或所在氮原子上的一个取。

11、代基， 所述取代基选自C1-C6烷基、 苄基或2-(三甲 硅烷基)乙氧甲基(SEM)。 所述 “C1-C6烷基” 指含有16个碳原子的直链或支链饱和烷烃。 0012 优选地， 所述式(I)所述化合物、 醋酸碘苯、 碘化钠物质的量比为1:3:2。 在优选的 原料用量比、 反应温度、 反应时间条件下， 产物的收率最高。 0013 所述醋酸酐的体积用量以式(I)所示化合物的质量计为2035mL/g。 0014 所述后处理的方法为： 反应结束后， 反应液用乙酸乙酯萃取， 萃取液经饱和氯化钠 溶液洗涤、 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩后进行柱层析， 以石油醚/乙酸乙酯体积比为4: 1的混合溶剂为洗脱。

12、剂， 收集含目标化合物的洗脱液， 蒸除溶剂并干燥得产物。 0015 第二方面， 本发明还公开了一种吡咯并2,3-d嘧啶衍生物碳氢活化乙酰氧基化 方法， 包括： 将原料式(I)所示化合物、 醋酸碘苯溶于醋酸酐中， 升温至90110(优选为 100)搅拌反应1014h(优选为12h)， 再经过后处理制得产物式(III)所示化合物(收率为 3585)； 0016 0017 式(I)和式(III)中， R为H或所在苯环上的一个或多个取代基， 所述取代基独立地 选自CH3、 OCH3、 F、 Cl、 CN、 CF3或t-Bu； 0018 R1为H或所在氮原子上的一个取代基， 所述取代基选自C1-C6烷基。

13、、 苄基或2-(三甲 硅烷基)乙氧甲基(SEM)。 所述 “C1-C6烷基” 指含有16个碳原子的直链或支链饱和烷烃。 0019 所述式(I)所述化合物、 醋酸碘苯物质的量比为1:3。 在优选的原料用量比、 反应温 度、 反应时间条件下， 产物的收率最高。 0020 所述醋酸酐的体积用量以式(I)所示化合物的质量计为2035mL/g。 0021 所述后处理的方法为： 反应结束后， 反应液用乙酸乙酯萃取， 萃取液经饱和氯化钠 溶液洗涤、 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩后进行柱层析， 以石油醚/乙酸乙酯体积比为4: 1的混合溶剂为洗脱剂， 收集含目标化合物的洗脱液， 蒸除溶剂并干燥得产物。 0。

14、022 与现有技术相比， 本发明具有以下有益效果： 0023 (1)本发明方法属于无过渡金属催化的 “一锅法” 反应， 具有反应操作简便、 条件温 和、 所用试剂廉价易得、 反应选择性好以及收率高等诸多优点， 本发明方法所得相应产物的 说明书 2/9 页 5 CN 111320634 A 5 收率高达93。 0024 (2)本发明在不加入过渡金属催化剂的条件下， 即可实现对吡咯并2,3-d嘧啶衍 生物进行定点修饰引入乙酰氧基， 并且可通过加入或不加入碘化钠来控制不同位点的乙酰 氧基化反应， 使得反应路线大大缩短。 0025 (3)本发明方法制得的乙酰氧基化吡咯并2,3-d嘧啶衍生物产物可作为嘌。

15、呤的 生物电子等排体， 用于核酸检测。 部分衍生物在特定条件下会发出荧光， 可作为荧光碱基用 作遗传分析中的分子信号装置， 使其可以直接地进行DNA和RNA分析。 本方法制得的吡咯并 2,3-d嘧啶衍生物具有重要的药理活性， 可作为抗炎药和抗癌药的先导化合物。 具体实施方式 0026 下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明， 但本发明的保护范围并不仅限于 此。 0027 实施例1 0028 0029 将7-甲基-4-苯基-7H-吡咯并2,3-d嘧啶(42mg,0.2mmol)， 醋酸碘苯(193mg, 0.6mmol)， 碘化钠(60mg,0.4mmol)， 溶解在1mL的醋酸酐溶剂中， 7。

16、0下搅拌6小时， 用乙酸 乙酯萃取， 饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 柱层析， 得产物5-乙酰氧基- 7-甲基-4-苯基-7H-吡咯并2,3-d嘧啶48mg， 收率为89， 产物为淡黄色固体。 0030 Mp:128-131， 1H NMR(500MHz,CDCl3) 8.98(s,1H),7.89-7.82(m,2H),7.52(dd,J 5.2,2.0Hz,3H),7.26(s,1H),3.92(s,3H),2.03(s,3H). 13C NMR(126MHz,CDCl3) 168.70, 158.54,151.74,148.28,139.88,134.88,129。

17、.41,128.82,126.93,119.15,108.47,31.07, 20.65.HRMS-ESI calculated for C15H13N3O2M+H+268.1086,found 268.1082. 0031 实施例2 0032 0033 将7-甲基-4-苯基-7H-吡咯并2,3-d嘧啶(42mg,0.2mmol)， 醋酸碘苯(193mg, 0.6mmol)， 溶解在1mL的醋酸酐溶剂中， 100下搅拌12小时， 用乙酸乙酯萃取， 饱和氯化钠 溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 柱层析， 得产物7-甲基-4-(2-乙酰氧基)苯基-7H- 吡咯并2,3-d嘧啶37mg，。

18、 收率为69， 产物为黄色粘稠液体。 0034 1HNMR(500MHz,CDCl3) 8.97(s,1H),7.797.78(m,1H),7.637.53(m,1H),7.42(t, J1.2Hz,1H),7.28(t,J4.9Hz,1H),7.22(d,J3.6Hz,1H),6.57(d,J3.6Hz,1H),3.93 (s,3H),2.07(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3) 169.30,155.67,151.50,151.26,148.38, 说明书 3/9 页 6 CN 111320634 A 6 131.24,130.54,129.89,126.15,123.。

19、45,117.16,100.26,31.22,20.94.HRMS-ESI calculated for C15H13N3O2M+H+268.1086,found 268.1085. 0035 实施例3 0036 0037 按实施例1所述方法， 不同的是所用底物为7-甲基-4-(4-甲基)苯基-7H-吡咯并 2,3-d嘧啶(45mg,0.2mmol)， 得产物5-乙酰氧基-7-甲基-4-(4-甲基)苯基-7H-吡咯并2, 3-d嘧啶44mg， 产率为78， 产物为淡黄色固体。 0038 Mp:155-157， 1HNMR(500MHz,CDCl3) 8.95(s,1H),7.807.73(m,。

20、2H),7.32(d,J 7.9Hz,2H),7.25(s,1H),3.90(s,3H),2.45(s,3H),2.06(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3) 168.70,158.54,151.74,148.28,139.88,134.88,129.41,128.82,126.93,119.15,108.47, 31.07,21.44,20.65.HRMS-ESI calculated for C16H15N3O2M+H+282.1242,found 282.1232. 0039 实施例4 0040 0041 按实施例2所述方法， 不同的是所用底物为7-甲基-4-(4-甲基。

21、)苯基-7H-吡咯并 2,3-d嘧啶(45mg,0.2mmol)， 得产物7-甲基-4-(2-乙酰氧基-4-甲基)苯基-7H-吡咯并2, 3-d嘧啶39mg， 收率为69， 产物为黄色粘稠液体。 0042 1H NMR(500MHz,CDCl3) 8.94(s,1H),7.68(d,J7.8Hz,1H),7.237.20(m,1H), 7.19(d,J3.5Hz,1H),7.08(s,1H),6.56(d,J3.6Hz,1H),3.90(s,3H),2.45(s,3H),2.06 (s,3H). 13C NMR(126MHz,CDCl3) 169.36,155.71,151.41,151.16。

22、,148.21,141.13,130.98, 129.68,127.88,126.95,123.91 ,117.02,100.28,31 .13,21 .26,20.90.HRMS-ESI calculated for C16H15N3O2M+H+282.1242,found 282.1249. 0043 实施例5 说明书 4/9 页 7 CN 111320634 A 7 0044 0045 按实施例1所述方法， 不同的是所用底物为7-甲基-4-(4-氯)苯基-7H-吡咯并2, 3-d嘧啶(49mg,0.2mmol)， 得产物5-乙酰氧基-7-甲基-4-(4-氯)苯基-7H-吡咯并2,3-d 。

23、嘧啶56mg， 收率为93， 产物为淡黄色固体。 0046 Mp:162-165， 1H NMR(500MHz,CDCl3) 8.96(s,1H),7.877.79(m,2H),7.527.48 (m,2H),7.31(s,1H),3.91(s,3H),2.09(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3) 168.52,157.07, 151.75,148.31,136.18,136.06,130.87,128.35,126.74,119.56,108.46,31.15, 20.68.HRMS-ESI calculated for C15H12ClN3O2M+H+302.0696,。

24、found 302.0691. 0047 实施例6 0048 0049 按实施例2所述方法， 不同的是所用底物为7-甲基-4-(4-氯)苯基-7H-吡咯并2, 3-d嘧啶(49mg,0.2mmol)， 得产物7-甲基-4-(4-氯-2-乙酰氧基)苯基-7H-吡咯并2,3-d 嘧啶40mg， 收率为67， 产物为黄色粘稠液体。 0050 1H NMR(500MHz,CDCl3) 8.99(s,1H),8.08(d,J2.0Hz,1H),7.78(m,1H),7.41(d, J8.5Hz,1H),7.26(d,J3.6Hz,1H),6.54(d,J3.6Hz,1H),3.93(s,3H),2.08。

25、(s,3H). 13C NMR(126MHz,CDCl3) 168.68,153.97,151.56,151.24,150.84,131.58,130.51,128.65, 128.42,127.43,124.18,117.06,99.79,31.24,20.83.HRMS-ESI calculated for C15H12ClN3O2M+H+302.0696,found 302.0691. 0051 实施例7 0052 0053 按实施例1所述方法， 不同的是所用底物为4-苯基-7-丙基-7H-吡咯并2,3-d嘧 啶(47mg,0.2mmol)， 得产物5-乙酰氧基-4-苯基-7-丙基-7H。

26、-吡咯并2,3-d嘧啶50mg， 收率 为84， 产物为淡黄色固体。 说明书 5/9 页 8 CN 111320634 A 8 0054 1H NMR(500MHz,CDCl3) 8.95(s,1H),7.87-7.82(m,2H),7.50(p,J3.0,2.4Hz, 3H),7.30(s,1H),4.27(t,J7.2Hz,2H),2.02(s,3H),1.92(dt,J14.7,7.4Hz,2H),0.98 (t,J7.4Hz,3H) .13C NMR(126MHz,CDCl3) 168.56,158.45,151.59,147.98,137.71, 129.62,129.41,128.。

27、05,126.89,118.26,108.59,46.18,23.47,20.54,11.27.HRMS-ESI calculated for C17H17N3O2M+H+296.1394,found 296.1392. 0055 实施例8 0056 0057 按实施例2所述方法， 不同的是所用底物为4-苯基-7-丙基-7H-吡咯并2,3-d嘧 啶(47mg,0.2mmol)， 得产物7-丙基-4-(2-乙酰氧基)苯基-7H-吡咯并2,3-d嘧啶38mg， 收 率为65， 产物为黄色粘稠液体。 0058 1H NMR(600MHz,CDCl3) 8.94(s,1H),7.79(d,J7.6Hz。

28、,1H),7.51(t,J7.8Hz, 1H),7.39(t,J7.5Hz,1H),7.27(t,J8.7Hz,1H),7.24(d,J3.5Hz,1H),6.55(d,J 3.5Hz,1H),4.284.24(m,2H),2.05(s,3H),1.92(h,J7.3Hz,2H),0.95(t,J7.4Hz,3H) .13C NMR(151MHz,CDCl3) 169.31,155.54,151.17,151.06,148.35,131.23,130.86, 130.49,128.99,126.14,123.44,117.17,100.10,46.32,23.55,20.92,11.30.HR。

29、MS- ESIcalculated for C17H17N3O2M+H+296.1394,found 296.1393. 0059 实施例9 0060 0061 按实施例1所述方法， 不同的是所用底物为7-甲基-4-(3,4-二氟)苯基-7H-吡咯并 2,3-d嘧啶(49mg,0.2mmol)， 得产物5-乙酰氧基-4-(3,4-二氟)苯基-7-甲基-7H-吡咯并 2,3-d嘧啶49mg， 收率为80， 产物为淡黄色固体。 0062 Mp:145-148， 1HNMR(500MHz,CDCl3) 8.95(s,1H),7.807.76(m,1H),7.727.65 (m,1H),7.35(s,。

30、1H),7.337.29(m,1H),3.92(s,3H),2.15(s,3H). 13C NMR(126MHz,CDCl3) 168.41,155.87,151.78(JC-F146.16Hz) ,151.67,149.79(JC-F180.18Hz) ,148.35, 134.69,126.59,126.02,119.78,118.84(JC-F18.90Hz),117.10(JC-F8.82Hz),108.28, 31.18,20.60.HRMS-ESI calculated for C15H11F2N3O2M+H+304.0897,found304.0889. 0063 实施例10 说。

31、明书 6/9 页 9 CN 111320634 A 9 0064 0065 按实施例2所述方法， 不同的是所用底物为7-甲基-4-(3-甲氧基)苯基-7H-吡咯并 2,3-d嘧啶(48mg,0.2mmol)， 得产物7-甲基-4-(2-乙酰氧基-5-甲氧基)苯基-7H-吡咯并 2,3-d嘧啶37mg， 收率为63， 产物为黄色粘稠液体。 0066 1H NMR(500MHz,CDCl3) 8.96(s,1H),7.29(d,J3.1Hz,1H),7.21(d,J3.6Hz, 1H),7.18(d,J8.9Hz,1H),7.04(m,1H),6.58(d,J3.5Hz,1H),3.91(s,3H。

32、),3.86(s,3H), 2.03(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3) 169.63,157.31,155.45,151.46,151.21,141.82, 131.45,129.92,124.23,117.07,116.16,115.75,100.27,55.76,31.19,20.84.HRMS-ESI calculated for C16H15N3O3M+H+298.1191,found 298.1191. 0067 实施例11 0068 0069 按实施例1所述方法， 不同的是所用底物为7-甲基-4-(4-氰基)苯基-7H-吡咯并 2,3-d嘧啶(47mg,0.2。

33、mmol)， 得产物5-乙酰氧基-4-(4-氰基)苯基-7-甲基-7H-吡咯并2, 3-d嘧啶40mg， 收率为68， 产物为淡黄色固体。 0070 Mp:182-185， 1HNMR(500MHz,CDCl3) 9.00(s,1H),8.027.99(m,2H),7.847.81 (m,2H),7.38(s,1H),3.94(s,3H),2.08(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3) 168.26,163.57, 155.95,151.78,142.10,132.33,131.81,130.40,130.25,126.56,120.14,113.34,31.23, 20.6。

34、4.HRMS-ESI calculated for C16H12N4O2M+H+293.1038,found 293.1035. 0071 实施例12 0072 0073 按实施例2所述方法， 不同的是所用底物为7-甲基-4-(4-氰基)苯基-7H-吡咯并 2,3-d嘧啶(47mg,0.2mmol)， 得产物7-甲基-4-(2-乙酰氧基-4-氰基)苯基-7H-吡咯并2, 3-d嘧啶40mg， 收率为69， 产物为黄色粘稠液体。 0074 1H NMR(500MHz,CDCl3) 8.99(s,1H),7.91(d,J8.0Hz,1H),7.71(dd,J8.0, 说明书 7/9 页 10 CN。

35、 111320634 A 10 1.5Hz,2H),7.60(d,J1.5Hz,1H),7.317.26(m,1H),6.52(d,J3.6Hz,1H),3.95(s,3H), 2.09(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3) 168.63,153.46,151.62,151.23,148.53,135.66, 132.22,130.83,129.71,127.41,117.62,117.04,114.05,99.71,31.35,20.80.HRMS-ESI calculated for C16H12N4O2M+H+293.1033,found 293.1042. 0075 。

36、实施例13 0076 0077 按实施例1所述方法， 不同的是所用底物为7-甲基-4-(3-氰基)苯基-7H-吡咯并 2,3-d嘧啶(47mg,0.2mmol)， 得产物5-乙酰氧基-4-(3-氰基)苯基-7-甲基-7H-吡咯并2, 3-d嘧啶50mg， 收率为85， 产物为淡黄色固体。 0078 Mp:120-122， 1HNMR(500MHz,CDCl3) 8.99(s,1H),8.23(t,J1.4 0079 Hz,1H),8.218.17(m,1H),7.827.80(m,1H),7.66(t,J7.8Hz,1H),7.42(s, 1H),3.94(s,3H),2.15(s,3H).1。

37、3C NMR(126MHz,CDCl3) 168.19,163.54,155.50,151.74, 138.89,133.93,133.83,133.44,133.34,132.98,129.14,126.52,120.04,112.31,31.22, 20.63.HRMS-ESI calculated for C16H12N4O2M+H+293.1038,found 293.1036. 0080 实施例14 0081 0082 按实施例1所述方法， 不同的是所用底物为7-甲基-4-(2-甲氧基)苯基-7H-吡咯并 2,3-d嘧啶(47mg,0.2mmol)， 得产物5-乙酰氧基-4-(2-甲。

38、氧基)苯基-7-甲基-7H-吡咯并 2,3-d嘧啶50mg， 收率为85， 产物为淡黄色液体。 0083 1HNMR(500MHz,CDCl3) 8.97(s,1H),7.34(s,1H),7.337.28(m,3H),7.14(s,1H), 3.91(s,3H),2.24(s,3H),1.72(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3) 169.02,159.31,151.77, 148.00,136.82,136.47,130.27,129.36,128.89,127.15,125.26,119.24,110.15,31.03, 19.79,19.57.HRMS-ESI cal。

39、culated for C16H15N3O3M+H+298.1191,found 298.1189. 0084 实施例15 0085 0086 按实施例2所述方法， 不同的是所用底物为7-甲基-4-(3-氯)苯基-7H-吡咯并2, 说明书 8/9 页 11 CN 111320634 A 11 3-d嘧啶(47mg,0.2mmol)， 得产物7-甲基-4-(2-乙酰氧基-5-氯)苯基-7H-吡咯并2,3-d 嘧啶50mg， 收率为83， 产物为黄色粘稠液体。 0087 1H NMR(500MHz,CDCl3) 8.97(s,1H),7.77(d,J2.6Hz,1H),7.48(dd,J8.7, 。

40、2.6Hz,2H),7.25(d,J3.6Hz,1H),7.22(d,J8.7Hz,1H),6.57(d,J3.6Hz,1H),3.93(s, 3H) ,2.06(s,3H) .13C NMR(126MHz,CDCl3) 169.04,154.10,151.55,151.22,146.83, 132.32,131.57,131.01,130.38,130.32,124.85,117.00,99.96,31.26,20.86.HRMS-ESI calculated for C15H12ClN3O2M+H+302.0691,found 302.0677. 0088 实施例16 0089 0090 。

41、按实施例1所述方法， 不同的是所用底物为7-甲基-4-(3-三氟甲基)苯基-7H-吡咯 并2,3-d嘧啶(56mg,0.2mmol)， 得产物5-乙酰氧基-4-(3-三氟甲基)苯基-7-甲基-7H-吡 咯并2,3-d嘧啶52mg， 收率为77， 产物为淡黄色固体。 0091 Mp:123-125， 1H NMR(500MHz,CDCl3) 8.98(s,1H),8.188.10(m,2H),7.78(d,J 7.8Hz,1H) ,7.67(t,J7.8Hz,1H) ,7.39(s,1H) ,3.92(s,3H) ,2.06(s,3H) .13C NMR (126MHz,CDCl3)168.43。

42、,156.55,151.74,148.23,138.48,132.84,130.45(JC-F 32.76Hz),128.84,126.72,126.56(JC-F7.53Hz),126.40(JC-F7.56Hz),124.08(JC-F 136.71Hz),119.77,108.42,31.17,20.39.HRMS-ESI calculated for C16H12F3N3O2M+H+ 336.0960,found 336.0947. 0092 对比例1 0093 与实施例1所述方法基本一致， 除了不添加碘化钠， 无法得到实施例1所述化合物 5-乙酰氧基-7-甲基-4-苯基-7H-吡咯并。

43、2,3-d嘧啶。 0094 对比例2 0095 与实施例1所述方法基本一致， 除了添加碘化钠(36mg,0.24mmol)， 得到产物5-乙 酰氧基-7-甲基-4-苯基-7H-吡咯并2,3-d嘧啶37mg， 收率为70， 产物为淡黄色固体。 0096 对比例3 0097 与实施例1所述方法基本一致， 除了用碘化钾(66mg， 0.4mmol)代替碘化钠用作添 加剂， 几乎无法得到实施例1所述化合物5-乙酰氧基-7-甲基-4-苯基-7H-吡咯并2,3-d嘧 啶。 0098 对比例4 0099 与实施例1所述方法基本一致， 除了用的碘化亚铜(76mg， 0.4mmol)代替碘化钠用 作添加剂， 得产物5-乙酰氧基-7-甲基-4-苯基-7H-吡咯并2,3-d嘧啶26mg， 收率为49， 产物为淡黄色固体。 并且产生副产物5-碘-7-甲基-4-苯基-7H-吡咯并2,3-d嘧啶30mg， 产 率为45。 说明书 9/9 页 12 CN 111320634 A 12 。