福比他韦的成盐方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010172958.4 (22)申请日 2020.03.13 (66)本国优先权数据 201911349339.1 2019.12.24 CN (71)申请人 常州寅盛药业有限公司 地址 213000 江苏省常州市新北区圩塘化 工区 (72)发明人 韩加齐史鹤峰潘利俊罗安贸 (51)Int.Cl. C07D 491/048(2006.01) C07C 51/41(2006.01) C07C 57/145(2006.01) C07C 59/245(2006.01) C07C 。

2、59/255(2006.01) C07C 303/32(2006.01) C07C 309/29(2006.01) C07C 65/10(2006.01) C07C 55/10(2006.01) C07C 57/15(2006.01) (54)发明名称 一种福比他韦的成盐方法 (57)摘要 本发明涉及一种福比他韦的成盐方法， 将福 比他韦游离碱溶解在加热的有机溶剂中， 并加入 有机酸， 搅拌后生成福比他韦有机酸盐， 成盐后 的产品水溶性和稳定性都比福比他韦游离碱好， 由于福比他韦的水溶性较差， 成盐后可以增大其 在水溶液中的溶解度， 有利于成制剂后在体内的 吸收， 提高了成品药物的治疗效果； 。

3、该工艺流程 简单， 易于操作， 且成本低廉。 权利要求书1页 说明书5页 CN 111303170 A 2020.06.19 CN 111303170 A 1.一种福比他韦的成盐方法， 其特征在于， 包括如下步骤： 步骤a， 在反应容器中加入有机溶剂， 并将福比他韦游离碱加入反应容器中， 并升温至 35-45， 搅拌至福比他韦游离碱全部溶解， 获得福比他韦游离碱溶液； 步骤b， 将有机酸加入反应容器中， 搅拌1-2小时使得有机酸与福比他韦游离碱溶液充 分反应， 降温至0-10， 使得产物结晶析出； 步骤c， 过滤出步骤b获得的产物， 并烘干， 以获得福比他韦有机酸盐。 2.根据权利要求1所述的。

4、福比他韦的成盐方法， 其特征在于， 所述步骤a中， 所述有机溶 剂为异丙醇、 甲醇、 乙醇、 乙酸乙酯、 丙酮、 甲基叔丁基醚中的至少一种。 3.根据权利要求2所述的福比他韦的成盐方法， 其特征在于， 所述步骤b中的有机酸为 酒石酸， 所述步骤c中的获得福比他韦盐为福比他韦酒石酸盐。 4.根据权利要求2所述的福比他韦的成盐方法， 其特征在于， 所述步骤b中的有机酸为 马来酸， 所述步骤c中的获得福比他韦盐为福比他韦马来酸盐。 5.根据权利要求2所述的福比他韦的成盐方法， 其特征在于， 所述步骤b中的有机酸为 苹果酸， 所述步骤c中的获得福比他韦盐为福比他韦苹果酸盐。 6.根据权利要求2所述的福。

5、比他韦的成盐方法， 其特征在于， 所述步骤b中的有机酸为 苯磺酸， 所述步骤c中的获得福比他韦盐为福比他韦苯磺酸盐。 7.根据权利要求2所述的福比他韦的成盐方法， 其特征在于， 所述步骤b中的有机酸为 水杨酸， 所述步骤c中的获得福比他韦盐为福比他韦水杨酸盐。 8.根据权利要求2所述的福比他韦的成盐方法， 其特征在于， 所述步骤b中的有机酸为 苯甲酸， 所述步骤c中的获得福比他韦盐为福比他韦苯甲酸盐。 9.根据权利要求2所述的福比他韦的成盐方法， 其特征在于， 所述步骤b中的有机酸为 丁二酸， 所述步骤c中的获得福比他韦盐为福比他韦丁二酸盐。 10.根据权利要求2所述的福比他韦的成盐方法， 其。

6、特征在于， 所述步骤b中的有机酸为 富马酸， 所述步骤c中的获得福比他韦盐为福比他韦富马酸盐。 权利要求书 1/1 页 2 CN 111303170 A 2 一种福比他韦的成盐方法 技术领域 0001 本发明涉及药物化合物的制备， 特别是一种福比他韦的成盐方法。 背景技术 0002 福比他韦， 是一种新型HCV NS5A抑制剂， 其主要作用机制是通过抑制NS5A蛋白阻 止HCV的复制， 从而达到治疗慢性丙型肝炎的作用。 福比他韦的结构式如下： 0003 0004 由其结构式可知， 福比他韦含有碱性基团， 研究表明福比他韦的水溶性较差， 不利 于人体吸收； 但是福比他韦成盐后的物质， 其水溶性大。

7、幅提高， 设计一种工艺流程简单、 成 本低的福比他韦的成盐方法， 是本领域技术人员急需解决的技术问题。 发明内容 0005 本发明要解决的技术问题是提供一种工艺流程简单、 成本低的福比他韦的成盐方 法。 0006 为解决上述技术问题， 本发明提供的福比他韦的成盐方法， 包括如下步骤： 0007 步骤a， 在反应容器中加入有机溶剂， 并将福比他韦游离碱加入反应容器中， 并升 温至35-45， 搅拌至福比他韦游离碱全部溶解， 获得福比他韦游离碱溶液； 0008 步骤b， 将有机酸加入反应容器中， 搅拌1-2小时使得有机酸与福比他韦游离碱溶 液充分反应， 降温至0-10， 使得产物结晶析出； 000。

8、9 步骤c， 过滤出步骤b获得的产物， 并烘干， 以获得福比他韦有机酸盐。 0010 进一步， 所述步骤a中， 所述有机溶剂为异丙醇、 甲醇、 乙醇、 乙酸乙酯、 丙酮、 甲基 叔丁基醚中的至少一种。 0011 进一步， 所述步骤b中的有机酸为酒石酸， 所述步骤c中的获得福比他韦盐为福比 他韦酒石酸盐。 0012 进一步， 所述步骤b中的有机酸为马来酸， 所述步骤c中的获得福比他韦盐为福比 他韦马来酸盐。 0013 进一步， 所述步骤b中的有机酸为苹果酸， 所述步骤c中的获得福比他韦盐为福比 他韦苹果酸盐。 说明书 1/5 页 3 CN 111303170 A 3 0014 进一步， 所述步骤。

9、b中的有机酸为苯磺酸， 所述步骤c中的获得福比他韦盐为福比 他韦苯磺酸盐。 0015 进一步， 所述步骤b中的有机酸为水杨酸， 所述步骤c中的获得福比他韦盐为福比 他韦水杨酸盐。 0016 进一步， 所述步骤b中的有机酸为苯甲酸， 所述步骤c中的获得福比他韦盐为福比 他韦苯甲酸盐。 0017 进一步， 所述步骤b中的有机酸为丁二酸， 所述步骤c中的获得福比他韦盐为福比 他韦丁二酸盐。 0018 进一步， 所述步骤b中的有机酸为富马酸， 所述步骤c中的获得福比他韦盐为福比 他韦富马酸盐。 0019 发明的技术效果： 本发明的福比他韦的成盐方法， 相对于现有技术， 将福比他韦游 离碱溶解在加热的有。

10、机溶剂中， 并加入有机酸， 搅拌后生成福比他韦有机酸盐， 成盐后的产 品水溶性和稳定性都比福比他韦游离碱好， 由于福比他韦的水溶性较差， 成盐后可以增大 其在水溶液中的溶解度， 有利于成制剂后在体内的吸收， 提高了成品药物的治疗效果； 该工 艺流程简单， 易于操作， 且成本低廉。 具体实施方式 0020 为了进一步阐述本发明， 下面通过一些具体的实施例进行描述， 并结合具体的操 作过程来说明本发明的一些实现方法。 0021 实施例1 0022 一种福比他韦的成盐方法， 包括如下步骤： 0023 步骤a， 在反应容器中加入有机溶剂， 并将福比他韦游离碱加入反应容器中， 并升 温至35-45， 搅。

11、拌至福比他韦游离碱全部溶解， 获得福比他韦游离碱溶液； 0024 步骤b， 将有机酸加入反应容器中， 搅拌1-2小时使得有机酸与福比他韦游离碱溶 液充分反应， 降温至0-10， 使得产物结晶析出； 0025 步骤c， 过滤出步骤b获得的产物， 并烘干， 以获得福比他韦有机酸盐。 0026 首先我们尝试了各种不同的有机酸与福比他韦游离碱在异丙醇中的成盐实验研 究， 实验数据如表1所示。 0027 表1福比他韦在溶剂异丙醇中成不同盐型的选择 0028 序号酸类型浓度(mg/ml)是否成盐水溶性 1马来酸50可以成盐溶解 2苹果酸50可以成盐溶解 3酒石酸50可以成盐溶解 4苯磺酸50可以成盐溶解 。

12、5水杨酸50可以成盐溶解 6苯甲酸50可以成盐溶解 7丁二酸50可以成盐溶解 8富马酸50可以成盐溶解 0029 以上数据表明福比他韦不仅可以与不同有机酸成盐， 而且成盐后的产品水溶性和 说明书 2/5 页 4 CN 111303170 A 4 稳定性都比游离碱好。 0030 现在我们再针对福比他韦游离碱在不同溶剂中的成盐研究， 我们尝试福比他为在 甲醇、 乙醇、 乙酸乙酯、 丙酮、 甲基叔丁基醚等各种溶剂中成盐， 成盐结果如表2所示。 0031 表2福比他韦在不同溶剂中的成盐结果 0032 0033 0034 以上数据表明福比他韦游离碱不仅可以与不同有机酸成盐， 而且在各种不同的溶 剂中都可。

13、以起到很好的成盐效果， 且成盐后的产品水溶性和稳定性都比游离碱好。 0035 实施例2 0036 一种福比他韦的成盐方法， 包括如下步骤： 0037 步骤a， 在反应容器中加入50ml异丙醇作为有机溶剂， 并将5.0g福比他韦游离碱加 入反应容器中， 并升温至35-45， 搅拌至福比他韦游离碱全部溶解， 获得福比他韦游离碱 溶液； 0038 步骤b， 将0.93g马来酸作为有机酸加入反应容器中， 搅拌1-2小时使得有机酸与福 比他韦游离碱溶液充分反应， 降温至0-10， 使得产物结晶析出； 0039 步骤c， 过滤出步骤b获得的产物， 并烘干， 以获得福比他韦马来酸盐。 0040 成盐后的福比。

14、他韦马来酸盐水溶性和稳定性都比福比他韦游离碱好。 0041 实施例3 0042 一种福比他韦的成盐方法， 包括如下步骤： 说明书 3/5 页 5 CN 111303170 A 5 0043 步骤a， 在反应容器中加入50ml甲醇作为有机溶剂， 并将5.0g福比他韦游离碱加入 反应容器中， 并升温至35-45， 搅拌至福比他韦游离碱全部溶解， 获得福比他韦游离碱溶 液； 0044 步骤b， 将1.07g苹果酸作为有机酸加入反应容器中， 搅拌1-2小时使得有机酸与福 比他韦游离碱溶液充分反应， 降温至0-10， 使得产物结晶析出； 0045 步骤c， 过滤出步骤b获得的产物， 并烘干， 以获得福比。

15、他韦苹果酸盐。 0046 成盐后的福比他韦苹果酸盐水溶性和稳定性都比福比他韦游离碱好。 0047 实施例4 0048 一种福比他韦的成盐方法， 包括如下步骤： 0049 步骤a， 在反应容器中加入50ml乙醇作为有机溶剂， 并将5.0g福比他韦游离碱加入 反应容器中， 并升温至35-45， 搅拌至福比他韦游离碱全部溶解， 获得福比他韦游离碱溶 液； 0050 步骤b， 将1.2g酒石酸作为有机酸加入反应容器中， 搅拌1-2小时使得有机酸与福 比他韦游离碱溶液充分反应， 降温至0-10， 使得产物结晶析出； 0051 步骤c， 过滤出步骤b获得的产物， 并烘干， 以获得福比他韦酒石酸盐。 005。

16、2 成盐后的福比他韦酒石酸盐水溶性和稳定性都比福比他韦游离碱好。 0053 实施例5 0054 一种福比他韦的成盐方法， 包括如下步骤： 0055 步骤a， 在反应容器中加入50ml乙酸乙酯作为有机溶剂， 并将5.0g福比他韦游离碱 加入反应容器中， 并升温至35-45， 搅拌至福比他韦游离碱全部溶解， 获得福比他韦游离 碱溶液； 0056 步骤b， 将2.52g苯磺酸作为有机酸加入反应容器中， 搅拌1-2小时使得有机酸与福 比他韦游离碱溶液充分反应， 降温至0-10， 使得产物结晶析出； 0057 步骤c， 过滤出步骤b获得的产物， 并烘干， 以获得福比他韦苯磺酸盐。 0058 成盐后的福比。

17、他韦苯磺酸盐水溶性和稳定性都比福比他韦游离碱好。 0059 实施例6 0060 一种福比他韦的成盐方法， 包括如下步骤： 0061 步骤a， 在反应容器中加入50ml丙酮作为有机溶剂， 并将5.0g福比他韦游离碱加入 反应容器中， 并升温至35-45， 搅拌至福比他韦游离碱全部溶解， 获得福比他韦游离碱溶 液； 0062 步骤b， 将2.20g水杨酸作为有机酸加入反应容器中， 搅拌1-2小时使得有机酸与福 比他韦游离碱溶液充分反应， 降温至0-10， 使得产物结晶析出； 0063 步骤c， 过滤出步骤b获得的产物， 并烘干， 以获得福比他韦水杨酸盐。 0064 成盐后的福比他韦水杨酸盐水溶性和。

18、稳定性都比福比他韦游离碱好。 0065 实施例7 0066 一种福比他韦的成盐方法， 包括如下步骤： 0067 步骤a， 在反应容器中加入50ml甲基叔丁基醚作为有机溶剂， 并将5.0g福比他韦游 离碱加入反应容器中， 并升温至35-45， 搅拌至福比他韦游离碱全部溶解， 获得福比他韦 游离碱溶液； 说明书 4/5 页 6 CN 111303170 A 6 0068 步骤b， 将1.95g苯甲酸作为有机酸加入反应容器中， 搅拌1-2小时使得有机酸与福 比他韦游离碱溶液充分反应， 降温至0-10， 使得产物结晶析出； 0069 步骤c， 过滤出步骤b获得的产物， 并烘干， 以获得福比他韦苯甲酸盐。

19、。 0070 成盐后的福比他韦苯甲酸盐水溶性和稳定性都比福比他韦游离碱好。 0071 实施例8 0072 一种福比他韦的成盐方法， 包括如下步骤： 0073 步骤a， 在反应容器中加入50ml异丙醇作为有机溶剂， 并将5.0g福比他韦游离碱加 入反应容器中， 并升温至35-45， 搅拌至福比他韦游离碱全部溶解， 获得福比他韦游离碱 溶液； 0074 步骤b， 将0.94g丁二酸作为有机酸加入反应容器中， 搅拌1-2小时使得有机酸与福 比他韦游离碱溶液充分反应， 降温至0-10， 使得产物结晶析出； 0075 步骤c， 过滤出步骤b获得的产物， 并烘干， 以获得福比他韦丁二酸盐。 0076 成盐。

20、后的福比他韦丁二酸盐水溶性和稳定性都比福比他韦游离碱好。 0077 实施例9 0078 一种福比他韦的成盐方法， 包括如下步骤： 0079 步骤a， 在反应容器中加入50ml异丙醇作为有机溶剂， 并将5.0g福比他韦游离碱加 入反应容器中， 并升温至35-45， 搅拌至福比他韦游离碱全部溶解， 获得福比他韦游离碱 溶液； 0080 步骤b， 将0.93g富马酸作为有机酸加入反应容器中， 搅拌1-2小时使得有机酸与福 比他韦游离碱溶液充分反应， 降温至0-10， 使得产物结晶析出； 0081 步骤c， 过滤出步骤b获得的产物， 并烘干， 以获得福比他韦富马酸盐。 0082 成盐后的福比他韦富马酸盐水溶性和稳定性都比福比他韦游离碱好。 0083 显然， 上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例， 而并非是对本发明的 实施方式的限定。 对于所属领域的普通技术人员来说， 在上述说明的基础上还可以做出其 它不同形式的变化或变动。 这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。 而这些属于本发 明的精神所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。 说明书 5/5 页 7 CN 111303170 A 7 。