基于自加权多核学习的药物副作用识别方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010280936.X (22)申请日 2020.04.10 (71)申请人 电子科技大学 地址 610000 四川省成都市高新区 （西区） 西源大道2006号 (72)发明人 刘勇国李杨杨尚明李巧勤 (74)专利代理机构 成都行之专利代理事务所 (普通合伙) 51220 代理人 李朝虎 (51)Int.Cl. G16H 70/40(2018.01) G16B 15/30(2019.01) G16B 40/00(2019.01) G16C 20/50(2019.01) G1。

2、6C 20/70(2019.01) G16C 20/90(2019.01) (54)发明名称 一种基于自加权多核学习的药物副作用识 别方法 (57)摘要 本发明公开了一种基于自加权多核学习的 药物副作用识别方法， 解决了基于多核学习进行 药物副作用识别的方法存在药物特征表达不完 全、 加权核函数时权重分配不合理的问题。 本发 明包括数据获取、 药物核矩阵和副作用核矩阵的 构建等步骤。 本发明方法从多角度描述药物特 征， 并且对药物和副作用特征采用四种方法构建 核矩阵， 能够减少特征缺失对预测结果的影响； 采用自加权的方法构建药物和副作用的最优核 矩阵， 自加权方法计算出的权重可以更好的适应 不。

3、同的核矩阵； 采用最近邻的方法扩展核矩阵能 够捕获药物副作用关系的局部结构。 权利要求书3页 说明书8页 附图1页 CN 111477344 A 2020.07.31 CN 111477344 A 1.一种基于自加权多核学习的药物副作用识别方法， 其特征在于， 包括以下步骤： 步骤1： 数据获取： 自数据库收集信息； 步骤2： 药物核矩阵和副作用核矩阵的构建： 构建表示药物种类的数据集合， 构建副作 用种类的数据集合， 构建药物与副作用之间的关系矩阵； 计算所述关系矩阵的四种相似性数据， 四种相似性数据分别为高斯相互作用属性核 (GIP)、 相关系数核(Corr)、 余弦相似度核(COS)和互。

4、信息核(MI)， 根据计算得到的四种相似 性数据生成药物属性空间的核矩阵和副作用属性空间的核矩阵； 步骤3： 依据步骤2得到的药物属性空间的核矩阵和副作用属性空间的核矩阵， 建立自 加权的多核学习的目标函数， 迭代更新得到药物最优核矩阵和副作用最优核矩阵， 应用最 近邻的方法扩展药物属性空间的核矩阵和副作用属性空间的核矩阵， 此时， 应用高斯场和 调和函数方法最小化目标函数， 不断迭代更新， 最终得到预测的药物副作用关系矩阵。 2.根据权利要求1所述的一种基于自加权多核学习的药物副作用识别方法， 其特征在 于， 所述步骤2中还包括以下步骤， 使用药物-子结构关系矩阵生成四种药物属性核， 使用药。

5、 物-靶点关系矩阵生成四种药物属性核， 将这八种药物属性核与使用药物-副作用关系矩阵 生成的四种药物属性核一同代入到步骤3中计算。 3.根据权利要求1所述的一种基于自加权多核学习的药物副作用识别方法， 其特征在 于， 所述步骤1中， 自数据库收集信息包括同时具有靶向蛋白和副作用信息的药物信息、 药 物-蛋白质相互作用信息， 靶向蛋白信息、 药物副作用关系信息， 副作用信息。 4.根据权利要求3所述的一种基于自加权多核学习的药物副作用识别方法， 其特征在 于， 所述药物的化学结构编码采用分子指纹， 所述分子指纹由PubChem数据库中定义的多种 化学子结构组成。 5.根据权利要求4所述的一种基于。

6、自加权多核学习的药物副作用识别方法， 其特征在 于， 所述步骤2包括以下详细步骤： 用Dd1,d2,dn表示n种药物的集合， d表示药物， Ss1,s2,sm表示m种副作用 的集合， s表示副作用； nm的邻接矩阵F表示药物和副作用之间的关系矩阵， Fi.j(1in,1jm)是F邻接 矩阵的元素， 当药物di存在副作用sj时， Fi.j1； 否则， Fi.j0， 对于药物di， 使用副作用表示 为是一个长度为m的二元向量， 向量中每一个元素的值为1或者0； 高斯相互作用属性核(GIP)具体表示为： 和分别是使用副作用表示的药物di和药物dk的二元向量， 表示高斯核的带宽； 相关系数核(Corr。

7、)表示为： 表示为与的协方差，表示为的方差，表示为 的方差； 权利要求书 1/3 页 2 CN 111477344 A 2 余弦相似度核(COS)表示为： 互信息核(MI)表示为： u0,1并且v0,1， 对于在副作用空间上的药物变量， 0表示药物没有该副作用， 1表示 药物有该副作用， f(u)表示u在中的可观测的频率， f(v)表示v在中的可观测的频率， f (u,v)表示相对观测的频率。 6.根据权利要求4所述的一种基于自加权多核学习的药物副作用识别方法， 其特征在 于， 所述步骤3包括以下详细步骤： 表示药物属性空间的核矩阵，表示副作用 属性空间的核矩阵， Cd表示药物空间的核的数量，。

8、 Cs表示副作用空间的核的数量， 自加权的 多核学习的目标函数如下： 其中， i表示的权重，给定获得i的初始值之后， 计算 i随着动态变化， 不断更新i， 最终得到药物最优核以相同的学习方法得到副作用 最优核 7.根据权利要求4所述的一种基于自加权多核学习的药物副作用识别方法， 其特征在 于， 所述最近邻的方法具体为： 与药物di相似的k个邻居药物表示为N(di)D， k近邻图Nd Rnm中元素设置为： N d 用于稀疏化药物核矩阵使用N d稀疏化核矩阵之后得到扩展药物核矩阵 其中，表示求矩阵的哈达玛积； 对于副作用信息， 与副作用sj相似的k个邻居副作用表 示为N(sj)S， 副作用的k近邻。

9、图Ns用于稀疏化副作用核矩阵得到扩展副作用核矩阵 8.根据权利要求4所述的一种基于自加权多核学习的药物副作用识别方法， 其特征在 权利要求书 2/3 页 3 CN 111477344 A 3 于， 使用高斯场和调和函数(Gaussian Fields and Harmonic Functions， GFHF)方法最小 化下面的目标函数具体为： Ed(F*)tr(F*TLdF*) Es(F*)tr(F*LsF*T) tr()表示矩阵的迹， 和 是非负参数， El(F*)是损失函数， Ed(F*)是对药物特征空间的 图正则项， Es(F*)是对副作用特征空间的图正则项， Ftrain表示部分药物副。

10、作用关系矩阵， 用 作训练数据， 是对角矩阵， 其中： LdRnn和LsRmm是拉普拉斯矩阵： Dd和Ds是对角矩阵： 为了求F*， 令目标函数可以被重写为： IdRnn是单位矩阵， 不断更新矩阵F*， 最终得到预测的药物副作用关系矩阵。 权利要求书 3/3 页 4 CN 111477344 A 4 一种基于自加权多核学习的药物副作用识别方法 技术领域 0001 本发明涉及多核学习领域， 具体涉及一种基于自加权多核学习的药物副作用识别 方法。 背景技术 0002 近年来， 由于药物副作用所引发的药物安全问题备受关注。 药物副作用已经成为 药物临床试验失败的重要因素， 也是影响公共健康的主要问题。

11、。 针对药物副作用的相关研 究主要有几个方面： 利用药物-副作用之间的关系计算药物之间的相似性并预测药物靶点、 利用药物之间副作用的相似性实现药物重定位、 基于药物的化学结构等信息预测药物可能 引起的副作用、 利用疾病网络预测药物副作用等。 药物副作用识别在药物研究领域起着重 要作用， 及时准确地预测药物副作用已成为国内外研究热点。 0003 预测和评估潜在的药物副作用的常规方法一般是在药物上市之前， 对患者进行临 床实验， 观察患者服用药物之后产生的不良反应， 这种方法需要征集患者做临床试验， 不仅 成本高耗时长， 而且有一定的风险， 获得的药物副作用信息也具有一定的局限性。 0004 近年。

12、来， 大量的药物副作用数据的积累为研究人员提供了一个可以从分子层面去 探究药物副作用的数据源， 例如SIDER数据库等。 复杂网络、 数据挖掘等计算机技术的发展 为药物副作用识别提供了新的思路， 越来越多的研究开始借助科学计算的方法从海量的生 物信息数据中挖掘潜在的药物副作用对应的关系。 目前的研究方法中， 药物副作用识别可 以分为分类算法和推荐算法。 通过使用药物的化学、 生物学特征和分类算法， 可以识别药物 的副作用， 在这种方法中， 最重要的问题是从药物和副作用中提取有效特征。 使用的分类算 法有支持向量机、 决策树等。 推荐系统也可以识别药物副作用关联， 包括矩阵分解(MF)， 标 签。

13、传播算法(LPA)， 协同过滤(CF)和二分局部模型。 这些方法也应用于药物-靶标相互作用， 药物-副作用关联关系识别和MiRNA-疾病关联关系预测。 0005 核方法属于分类算法的一种。 鉴于单核不足以处理问题的复杂性， 许多现有的基 于核的机器学习算法结合多个核来获得更好的相似性度量。 多核学习算法是核方法的一 种， 用多个基础核进行组合代替单核。 多核学习组合在不同输入数据源上定义的多个核函 数， 适用于样本数据集的特征存在不规则、 异构的情况， 具有更高的灵活性。 有研究基于多 核学习方法识别药物副作用。 CKA-MKL模型Y.Ding,J.Tang,F.Guo.Identificat。

14、ion of drug-side effect association via multiple information integration with centered kernel alignmentJ.Neurocomputing,2019分别从药物空间和副作用空间构 建多个内核， 通过在两个不同的空间中的基于中心核对齐的多核学习算法对这些相应的核 进行线性加权， 采用克罗内克正则最小二乘(Kronecker RLS)融合药物内核和副作用内核， 最终识别药物副作用。 0006 虽然基于多核学习方法的副作用识别方法取得一定进展， 但仍存在以下问题： 0007 现有方法没有考虑药物与靶点关。

15、联关系等数据源， 考虑药物和副作用特征不完 全， 不能准确表达药物和副作用， 影响预测精度。 说明书 1/8 页 5 CN 111477344 A 5 0008 大多数现有的多核学习方法都假设最佳内核是基本内核的线性组合， 这种假设可 能不成立， 导致了权重分配不合适， 影响预测结果的准确性。 发明内容 0009 本发明所要解决的技术问题是： 基于多核学习进行药物副作用识别的方法存在药 物特征表达不完全、 加权核函数时权重分配不合理的问题， 本发明提供了解决上述问题的 一种基于自加权多核学习的药物副作用识别方法。 0010 本发明提出基于自加权多核学习的副作用识别方法， 从副作用、 靶点、 子。

16、结构三个 方面更为全面地描述药物的特征。 为了捕获与药物相似的药物和副作用的关系对药物副作 用识别的影响， 即药物副作用关系的局部结构， 采用最近邻的方法扩展核矩阵， 提高预测结 果的准确率。 0011 本发明通过下述技术方案实现： 0012 一种基于自加权多核学习的药物副作用识别方法， 包括以下步骤： 0013 步骤1： 数据获取： 自数据库收集信息； 0014 步骤2： 药物核矩阵和副作用核矩阵的构建： 构建表示药物种类的数据集合， 构建 副作用种类的数据集合， 构建药物与副作用之间的关系矩阵； 0015 计算所述关系矩阵的四种相似性数据， 四种相似性数据分别为高斯相互作用属性 核(GIP。

17、)、 相关系数核(Corr)、 余弦相似度核(COS)和互信息核(MI)， 根据计算得到的四种相 似性数据生成药物属性空间的核矩阵和副作用属性空间的核矩阵； 0016 步骤3： 依据步骤2得到的药物属性空间的核矩阵和副作用属性空间的核矩阵， 建 立自加权的多核学习的目标函数， 迭代更新得到药物最优核矩阵和副作用最优核矩阵， 应 用最近邻的方法扩展药物属性空间的核矩阵和副作用属性空间的核矩阵， 此时， 应用高斯 场和调和函数方法最小化目标函数， 不断迭代更新， 最终得到预测的药物副作用关系矩阵。 0017 进一步地， 所述步骤2中还包括以下步骤， 使用药物-子结构关系矩阵生成四种药 物属性核， 。

18、使用药物-靶点关系矩阵生成四种药物属性核， 将这八种药物属性核与使用药 物-副作用关系矩阵生成的四种药物属性核一同代入到步骤3中计算。 0018 进一步地， 所述步骤1中， 自数据库收集信息包括同时具有靶向蛋白和副作用信息 的药物信息、 药物-蛋白质相互作用信息， 靶向蛋白信息、 药物副作用关系信息， 副作用信 息。 0019 进一步地， 所述药物的化学结构编码采用分子指纹， 所述分子指纹由PubChem数据 库中定义的多种化学子结构组成。 0020 进一步地， 所述步骤2包括以下详细步骤： 0021 用Dd1,d2,dn表示n种药物的集合， d表示药物， Ss1,s2,sm表示m种副 作用的。

19、集合， s表示副作用； 0022 nm的邻接矩阵F表示药物和副作用之间的关系矩阵， Fi.j(1in,1jm)是F 邻接矩阵的元素， 当药物di存在副作用sj时， Fi.j1； 否则， Fi.j0， 对于药物di， 使用副作用 表示为是一个长度为m的二元向量， 向量中每一个元素的值为1或者0； 0023 高斯相互作用属性核(GIP)具体表示为： 说明书 2/8 页 6 CN 111477344 A 6 0024 0025和分别是使用副作用表示的药物di和药物dk的二元向量， 表示高斯核的 带宽； 0026 相关系数核(Corr)表示为： 0027 0028表示为与的协方差，表示为的方差，表示 。

20、为的方差； 0029 余弦相似度核(COS)表示为： 0030 0031 互信息核(MI)表示为： 0032 0033 u0,1并且v0,1， 对于在副作用空间上的药物变量， 0表示药物没有该副作用， 1 表示药物有该副作用， f(u)表示u在中的可观测的频率， f(v)表示v在中的可观测的频 率， f(u,v)表示相对观测的频率。 0034 进一步地， 所述步骤3包括以下详细步骤： 0035表示药物属性空间的核矩阵，表示副 作用属性空间的核矩阵， Cd表示药物空间的核的数量， Cs表示副作用空间的核的数量， 自加 权的多核学习的目标函数如下： 0036 0037其中， i表示的权重，给定Cd。

21、表示药物核的数量， 获得 i的初始值之后， 计算i随着动态变化， 不断更新i， 最终得到药物最优核以 相同的学习方法得到副作用最优核 0038 进一步地， 所述最近邻的方法具体为： 与药物di相似的k个邻居药物表示为N(di) D， k近邻图NdRnm中元素设置为： 0039 0040Nd用于稀疏化药物核矩阵使用Nd稀疏化核矩阵之后得到扩展药物核矩阵 说明书 3/8 页 7 CN 111477344 A 7 0041 0042 其中，表示求矩阵的哈达玛积； 对于副作用信息， 与副作用sj相似的k个邻居副 作用表示为N(sj)S， 副作用的k近邻图Ns用于稀疏化副作用核矩阵得到扩展副作用核 矩阵。

22、 0043 0044 进一步地， 使用高斯场和调和函数(Gaussian Fields and Harmonic Functions， GFHF)方法最小化下面的目标函数具体为： 0045 0046 0047 0048 0049 tr()表示矩阵的迹， 和 是非负参数， El(F*)是损失函数， Ed(F*)是对药物特征 空间的图正则项， Es(F*)是对副作用特征空间的图正则项， Ftrain表示部分药物副作用关系 矩阵， 用作训练数据， 是对角矩阵， 其中： 0050 0051 LdRnn和LsRmm是拉普拉斯矩阵： 0052 0053 0054 Dd和Ds是对角矩阵： 0055 0056。

23、 0057为了求F*， 令目标函数可以被重写为： 0058 0059 0060 0061 IdRnn是单位矩阵， 不断更新矩阵F*， 最终得到预测的药物副作用关系矩阵。 0062 本发明具有如下的优点和有益效果： 0063 本发明方法从多角度描述药物特征， 并且对药物和副作用特征采用四种方法构建 说明书 4/8 页 8 CN 111477344 A 8 核矩阵， 能够减少特征缺失对预测结果的影响； 采用自加权的方法构建药物和副作用的最 优核矩阵， 自加权方法计算出的权重可以更好的适应不同的核矩阵； 采用最近邻的方法扩 展核矩阵能够捕获药物副作用关系的局部结构。 本发明基于以上方法， 可以更准确。

24、地识别 药物副作用。 附图说明 0064 此处所说明的附图用来提供对本发明实施例的进一步理解， 构成本申请的一部 分， 并不构成对本发明实施例的限定。 在附图中： 0065 图1为本发明的处理流程示意图。 0066 图2为本发明的多核学习模型示意图。 具体实施方式 0067 在对本发明的任意实施例进行详细的描述之前， 应该理解本发明的应用不局限于 下面的说明或附图中所示的结构的细节。 本发明可采用其它的实施例， 并且可以以各种方 式被实施或被执行。 基于本发明中的实施例， 本领域普通技术人员在没有做出创造性改进 前提下所获得的所有其它实施例， 均属于本发明保护的范围。 0068 一种基于自加权。

25、多核学习的药物副作用识别方法， 如图1所示， 包括以下步骤： 0069 步骤1： 数据获取： 自数据库收集信息； 0070 步骤2： 药物核矩阵和副作用核矩阵的构建： 构建表示药物种类的数据集合， 构建 副作用种类的数据集合， 构建药物与副作用之间的关系矩阵； 0071 计算所述关系矩阵的四种相似性数据， 四种相似性数据分别为高斯相互作用属性 核(GIP)、 相关系数核(Corr)、 余弦相似度核(COS)和互信息核(MI)， 根据计算得到的四种相 似性数据生成药物属性空间的核矩阵和副作用属性空间的核矩阵； 0072 步骤3： 依据步骤2得到的药物属性空间的核矩阵和副作用属性空间的核矩阵， 建。

26、 立自加权的多核学习的目标函数， 迭代更新得到药物最优核矩阵和副作用最优核矩阵， 应 用最近邻的方法扩展药物属性空间的核矩阵和副作用属性空间的核矩阵， 此时， 应用高斯 场和调和函数方法最小化目标函数， 不断迭代更新， 最终得到预测的药物副作用关系矩阵。 0073 实施例1： 0074 数据获取： 0075 本发明技术方案使用的数据来源于Mizutani数据库。 Mizutani数据库收集了同时 具有靶向蛋白和副作用信的658种药物信息、 5074种药物-蛋白质相互作用， 1368种靶向蛋 白、 49051种药物副作用关系， 1339种副作用。 为了编码药物化学结构， 使用了分子指纹， 该 指。

27、纹由PubChem数据库中定义的881个化学子结构组成。 0076 药物核和副作用核的构建： 0077 用Dd1,d2,dn表示n种药物的集合， Ss1,s2,sm表示m种副作用的集 合。 nm的邻接矩阵F表示药物和副作用之间的关系矩阵。 Fi.j(1in,1jm)是F邻接 矩阵的元素， 当药物di存在副作用sj时， Fi.j1； 否则， Fi.j0。 对于药物di， 使用副作用表示 为是一个长度为m的二元向量， 向量中每一个元素的值为1或者0。 0078 使用四种相似性度量来构建核矩阵： 高斯相互作用属性核(GIP)、 相关系数核 说明书 5/8 页 9 CN 111477344 A 9 (。

28、Corr)、 余弦相似度核(COS)和互信息核(MI)。 0079 高斯相互作用属性核根据已知药物-副作用网络的拓扑结构进行构建， 能够实现 非线性映射， 将药物映射成为非线性表示， 使每一个药物向量可区分性高， 具体表示为： 0080 0081和分别是使用副作用表示的药物di和药物dk的二元向量， 表示高斯核的 带宽。 0082 相关系数核可以衡量药物向量的线性关系， 表示为： 0083 0084表示为与的协方差，表示为的方差，表示 为的方差。 0085 余弦相似度核把药物看作是m维副作用空间上的向量表示， 通过计算两个向量的 夹角余弦值来评估两个药物的相似度， 更好的衡量两个药物变量在副作。

29、用空间上方向的差 异， 两个药物变量方向指向越一致， 相似度越高。 表示为： 0086 0087 互信息核可用于衡量两个离散随机变量之间相互依赖程度， 即两个药物可观测频 率之间的相互依赖程度， 表示为： 0088 0089 u0,1并且v0,1， 对于在副作用空间上的药物变量， 0表示药物没有该副作用， 1 表示药物有该副作用。 f(u)表示u在中的可观测的频率， 例如， 当u1时， f(u)表示1在药 物向量中的频率。 f(v)表示v在中的可观测的频率， f(u,v)表示相对观测的频率。 0090 上述描述的是使用副作用表示药物的属性核， 类似的， 使用子结构表示药物的属 性核为： KGI。

30、P-chem ,d、 KCorr-chem ,d、 KCos-chem ,d和KMI-chem ,d； 使用靶点表示药物的属性核为 KGIP-target ,d、 KCorr-target ,d、 KCos-target ,d和KMI-target ,d； 使用药物表示副作用的属性核为： KGIP-link,s、 KCorr-link,s、 KCos-link,s和KMI-link,s。 0091 多核学习生成最优核： 0092如图2所示，表示药物属性空间的核， 表示副作用属性空间的核。 Cd表示药物空间的核的数量， 本方案中Cd12； Cs表示副作用空 间的核的数量， 本方案中Cs4。 00。

31、93以生成药物最优核为例， 由于接近最终的药物最优核的权重会更高， 为了使最 优核接近药物或者副作用的每一种属性核， 自加权的多核学习的目标函数如下： 说明书 6/8 页 10 CN 111477344 A 10 0094 0095其中， i表示的权重，由于i取决于目标变量在算法开始 不能直接确定因此i无法计算。 先给定Cd表示药物核的数量。 获得i的初始 值之后， 计算i随着动态变化， 不断更新i， 最终得到药物最优核 0096以相同方法得到副作用最优核 0097 基于图的半监督学习： 0098 半监督学习可以获得药物副作用关系的全局结构， 但是忽略了与药物相似的药物 和副作用的关系对药物副。

32、作用识别的影响。 因此， 本方案用最近邻的方法扩展核矩阵。 与药 物di相似的k个邻居药物表示为N(di)D， k近邻图NdRnm中元素设置为： 0099 0100Nd用于稀疏化药物核矩阵使用Nd稀疏化核矩阵之后得到扩展药物核矩阵 0101 0102 其中，表示求矩阵的哈达玛积。 0103 对于副作用信息， 与副作用sj相似的k个邻居副作用表示为N(sj)S， 副作用的k近 邻图Ns用于稀疏化副作用核矩阵得到扩展副作用核矩阵 0104 0105 为了发现最优的预测的药物副作用关系矩阵F * ， 使用高斯场和调和函数 (Gaussian Fields and Harmonic Functions。

33、， GFHF)方法最小化下面的目标函数： 0106 0107 0108 0109 0110 tr()表示矩阵的迹。 和 是非负参数。 El(F*)是损失函数， Ed(F*)是对药物特征 空间的图正则项， Es(F*)是对副作用特征空间的图正则项。 Ftrain表示部分药物副作用关系 矩阵， 用作训练数据。 是对角矩阵， 其中： 0111 0112 LdRnn和LsRmm是拉普拉斯矩阵： 0113 说明书 7/8 页 11 CN 111477344 A 11 0114 0115 Dd和Ds是对角矩阵： 0116 0117 0118为了求F*， 令目标函数可以被重写为： 0119 0120 0121 0122 IdRnn是单位矩阵。 不断更新矩阵F*， 最终得到预测的药物副作用关系矩阵。 0123 以上所述的具体实施方式， 对本发明的目的、 技术方案和有益效果进行了进一步 详细说明， 所应理解的是， 以上所述仅为本发明的具体实施方式而已， 并不用于限定本发明 的保护范围， 凡在本发明的精神和原则之内， 所做的任何修改、 等同替换、 改进等， 均应包含 在本发明的保护范围之内。 说明书 8/8 页 12 CN 111477344 A 12 图1 图2 说明书附图 1/1 页 13 CN 111477344 A 13 。