淋巴系统双模态成像造影剂.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010330903.1 (22)申请日 2020.04.09 (71)申请人 温州医科大学附属第一医院 地址 325000 浙江省温州市南白象温州医 科大学附属第一医院 (72)发明人 赵应征鲁翠涛陈斌杨运俊 姚情徐荷林 (51)Int.Cl. A61K 49/22(2006.01) A61K 49/18(2006.01) A61K 49/14(2006.01) (54)发明名称 一种淋巴系统双模态成像造影剂 (57)摘要 本发明提供了一种淋巴系统双模态成像造 影剂， 该造。

2、影剂是泊洛沙姆、 氨基聚乙二醇磷脂 和柠檬酸组成的乳剂， 内含白蛋白微泡和超顺磁 性氧化铁丝素蛋白纳米粒， 作为淋巴系统超声成 像和核磁共振成像的双模态造影剂。 本发明的淋 巴系统双模态成像造影剂， 克服目前淋巴系统单 一造影术的瓶颈， 稳定性好， 淋巴系统的趋向性 好， 安全性高， 采用非直接注射法给予， 实现了超 声和核磁共振双模态成像的优势互补。 权利要求书1页 说明书7页 CN 111514317 A 2020.08.11 CN 111514317 A 1.一种淋巴系统双模态成像造影剂， 其特征在于： 所述的造影剂是泊洛沙姆、 氨基聚乙 二醇磷脂和柠檬酸组成的乳剂， 内含白蛋白微泡和超。

3、顺磁性氧化铁丝素蛋白纳米粒， 作为 淋巴系统超声成像和核磁共振成像的双模态造影剂。 2.根据权利要求1所述的一种淋巴系统双模态成像造影剂， 其特征在于： 所述的泊洛沙 姆和氨基聚乙二醇磷脂组成的乳剂中， 泊洛沙姆、 氨基聚乙二醇磷脂和柠檬酸的质量比为 80250 10 0.52， 最优泊洛沙姆、 氨基聚乙二醇磷脂和柠檬酸的质量比为150 10 1。 3.根据权利要求1所述的一种淋巴系统双模态成像造影剂， 其特征在于： 所述的泊洛沙 姆包括产品型号为P124、 P188、 P237、 P337、 P407的泊洛沙姆及其修饰或改性的衍生物， 优选 产品型号为P337的泊洛沙姆。 4.根据权利要求1。

4、所述的一种淋巴系统双模态成像造影剂， 其特征在于： 所述的氨基聚 乙二醇磷脂的分子量为1K20K， 优选的氨基聚乙二醇磷脂的分子量为4K。 5.根据权利要求1所述的一种淋巴系统双模态成像造影剂， 其特征在于： 所述的白蛋白 微泡是白蛋白作为膜材料包含气体形成的泡囊， 白蛋白微泡的直径为2 m5 m， 优选的白 蛋白微泡的直径为3 m。 6.根据权利要求1所述的一种淋巴系统双模态成像造影剂， 其特征在于： 所述的白蛋白 微泡在造影剂中的浓度为11051108个/mL， 优选的白蛋白微泡在造影剂中的浓度为1 1075107个/mL。 7.根据权利要求1所述的一种淋巴系统双模态成像造影剂， 其特征在。

5、于： 所述的超顺磁 性氧化铁丝素蛋白纳米粒是以白蛋白作为材料包裹超顺磁性氧化铁的纳米粒， 超顺磁性氧 化铁丝素蛋白纳米粒的直径为50nm500nm的颗粒， 优选的超顺磁性氧化铁纳米粒的直径 为120nm200nm， 最优选的超顺磁性氧化铁纳米粒的直径为160nm。 8.根据权利要求1所述的一种淋巴系统双模态成像造影剂， 其特征在于： 所述的造影剂 中进一步加入药学领域公知的助乳化剂、 稳定剂、 抗氧剂、 pH调节剂。 9.一种根据权利要求18任一项所述的淋巴系统双模态成像造影剂的制备方法， 其特 征是： 造影剂制备方法包括如下步骤： (1)氨基聚乙二醇磷脂溶于2倍质量的乙醇中， 加入， 混匀，。

6、 形成溶液A； (2)柠檬酸和泊洛沙姆溶解于5倍质量的水中， 形成溶液B； (3)溶液A加入到溶液B中， 搅拌混匀， 挥去乙醇， 加入超顺磁性氧化铁丝素蛋白纳米粒， 混匀， 临用前加入白蛋白微泡混匀， 得到淋巴系统双模态成像造影剂。 10.一种根据权利要求18任一项所述的淋巴系统双模态成像造影剂的制备方法， 其 特征是： 造影剂制备方法包括如下步骤： (1)氨基聚乙二醇磷脂于60熔融成溶液A； (2)柠檬酸和泊洛沙姆溶解于5倍质量的水中， 形成溶液B； (3)溶液A加入到溶液B中， 搅拌分散， 混匀， 加入超顺磁性氧化铁丝素蛋白纳米粒， 混 匀， 临用前加入白蛋白微泡混匀， 得到淋巴系统双模态。

7、成像造影剂。 11.根据权利要求910所述的造影剂制备方法， 其特征在于： 所述的溶液A或溶液B中 进一步加入药学领域公知的助乳化剂、 稳定剂、 抗氧剂、 pH调节剂。 权利要求书 1/1 页 2 CN 111514317 A 2 一种淋巴系统双模态成像造影剂 技术领域 0001 本发明涉及一种淋巴系统的造影剂， 具体涉及一种淋巴系统超声成像和核磁共振 成像的双模态造影剂。 背景技术 0002 淋巴系统是由淋巴管、 淋巴结及淋巴器官组成的复杂网络。 它对维持体内液体的 平衡及机体免疫有着非常重要的作用。 活体显示淋巴管的方法主要有两种， 一种是直接注 射法， 主要包括淋巴管造影术(lympha。

8、ngiography)。 第二种方法是间接注射。 目前已有报道 的淋巴系统的造影术主要包括以下几种。 0003 (1)淋巴管造影术 0004 淋巴管造影术是将碘对比剂(iodinated contrast agent， ICA)直接注射到淋巴 管中进行显像。 由于淋巴管的结构与功能特殊， 碘对比剂必须要在淋巴管中累积到足够量 时才能被观察到， 碘对比剂在体内滞留时间长， 因此长期随访期间不能重复进行淋巴管造 影术。 考虑到这项操作的有创性及导管操作的困难， 还有许多虽然少见但致命的并发症， 比 如造影剂导致的肾病， 所以淋巴管造影目前应用越来越少。 0005 (2)淋巴显影 0006 淋巴显影。

9、是间接注射法， 将对比剂或活性染料注射到组织间隙然后被引流到淋巴 管。 不同的显像模式决定着不同的显像技术， 有些显像模式需要经皮显影， 有些需要切开组 织并采用立体导航， 有些需要X线来实时显像。 间接淋巴显像操作相对简便， 避免了碘对比 剂直接注射引起的不良反应。 0007 (3)淋巴系闪烁显像 0008 淋巴系闪烁显像是最常用的间接淋巴显像技术。 它的机制是将放射性核素引入 后， 通过外部的放射性探头来探测。 最常用的放射性核素是99mTc， 它有一个比较适中的半 衰期(6h)， 大部分发射比较低剂量的光子， 通常采用二维模式(2D)来观察淋巴系统结构和 功能。 与淋巴管造影术相比， 淋。

10、巴系闪烁显像吸收显像剂的方式更符合生理过程， 不会直接 造成淋巴管的破坏， 易于重复， 并且敏感度更高。 淋巴系闪烁显像方法也有许多缺陷： (1)需 要分别注射胶体和染料， 因为它们有不同的转移速率。 (2)闪烁显像的灵敏度和空间分辨率 较低， 不能很好地辨认淋巴管和淋巴结的位置。 (3)放射性本底水平较高， 会掩盖定位， 造成 了放射性导航的外科手术面临挑战。 (4)体外探测淋巴结常需要手柄式的放射性探测器导 航， 这就不可避免存在辐射暴露， 并且还需要制定特别的法规来处理放射性废物。 0009 (4)CT和MRI造影 0010 电子计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)等显像技术因为。

11、没有侵袭性且检查 时间短， 越来越多被大众所接受。 但是， CT和MRI的影像观察的是解剖特征而不是功能和生 理特性。 0011 (5)超声和超声造影 0012 常规超声是一个无创的技术， 通过多平面及多角度成像， 可以准确地测量淋巴结 说明书 1/7 页 3 CN 111514317 A 3 的直径， 通常诊断的准确度及特异度在85和88左右。 超声操作简便经济， 超声造影显示 出对淋巴结探测的优越性， 但是由于自身限制， 与CT或MRI相比， 对纵膈、 腹膜后、 盆腔深部 淋巴结探测效率低。 0013 淋巴系统造影术主要被用来反映淋淋巴管病变， 单一的造影术都有其不足和问 题。 理想的淋巴。

12、系统造影术应将不同显影技术优势互补， 实现对淋巴系统疾病的准确判断。 因此， 亟待开发出一种多功能造影剂， 满足淋巴系统多模式造影术的需要， 并满足以下要 求： 0014 (1)病人依从性好， 使用简单快捷。 0015 (2)安全性好， 对消化道黏膜没有影响。 0016 (3)均匀分散不团聚， 黏附性好， 实现自然充盈和连续性充盈， 保持在超声和核磁 共振双模态成像内的滞留性和流体性。 0017 (4)一次检查起到多种检查的效果， 一次观察全部消化道。 0018 目前尚未见到同时满足以上要求的理想多功能造影剂， 因此亟待开发一种新型安 全高效的淋巴系统多功能造影剂。 发明内容 0019 为了克。

13、服目前缺乏安全高效的淋巴系统多功能造影剂的瓶颈， 本发明的目的在于 提供一种淋巴系统双模态成像造影剂。 0020 本发明人经过大量实验研究， 创新性地将两种安全性高且具有互补作用的成像泊 技术有机结合， 制备一种淋巴系统超声成像和核磁共振成像的双模态造影剂。 本发明的一 种淋巴系统双模态成像造影剂是泊洛沙姆、 氨基聚乙二醇磷脂和柠檬酸组成的乳剂， 内含 白蛋白微泡和超顺磁性氧化铁丝素蛋白纳米粒， 作为淋巴系统超声成像和核磁共振成像的 双模态造影剂。 0021 上述的泊洛沙姆和氨基聚乙二醇磷脂组成的乳剂中， 泊洛沙姆、 氨基聚乙二醇磷 脂和柠檬酸的质量比为80250 10 0.52， 最优泊洛沙。

14、姆、 氨基聚乙二醇磷脂和柠檬酸的 质量比为150 10 1。 0022 上述的泊洛沙姆包括产品型号为P124、 P188、 P237、 P337、 P407的泊洛沙姆及其修 饰或改性的衍生物， 优选产品型号为P337的泊洛沙姆。 0023 上述的氨基聚乙二醇磷脂的分子量为1K20K， 优选的氨基聚乙二醇磷脂的分子 量为4K。 0024 上述的白蛋白微泡是白蛋白作为膜材料包含气体形成的泡囊， 白蛋白微泡的直径 为2 m5 m， 优选的白蛋白微泡的直径为3 m。 0025 上述的白蛋白微泡在造影剂中的浓度为11051108个/mL， 优选的白蛋白微泡 在造影剂中的浓度为11075107个/mL。 。

15、0026 上述的超顺磁性氧化铁丝素蛋白纳米粒是以白蛋白作为材料包裹超顺磁性氧化 铁的纳米粒， 超顺磁性氧化铁丝素蛋白纳米粒的直径为50nm500nm的颗粒， 优选的超顺磁 性氧化铁纳米粒的直径为120nm200nm， 最优选的超顺磁性氧化铁纳米粒的直径为160nm。 0027 上述的造影剂中进一步加入药学领域公知的助乳化剂、 稳定剂、 抗氧剂、 pH调节 剂。 说明书 2/7 页 4 CN 111514317 A 4 0028 一种上述的淋巴系统双模态成像造影剂的制备方法包含如下步骤： 0029 (1)氨基聚乙二醇磷脂溶于2倍质量的乙醇中， 加入， 混匀， 形成溶液A； 0030 (2)柠檬酸。

16、和泊洛沙姆溶解于5倍质量的水中， 形成溶液B； 0031 (3)溶液A加入到溶液B中， 搅拌混匀， 挥去乙醇， 加入超顺磁性氧化铁丝素蛋白纳 米粒， 混匀， 临用前加入白蛋白微泡混匀， 得到淋巴系统双模态成像造影剂。 0032 另一种上述的淋巴系统双模态成像造影剂的制备方法包含如下步骤： 0033 (1)氨基聚乙二醇磷脂于60熔融成溶液A； 0034 (2)柠檬酸和泊洛沙姆溶解于5倍质量的水中， 形成溶液B； 0035 (3)溶液A加入到溶液B中， 搅拌分散， 混匀， 加入超顺磁性氧化铁丝素蛋白纳米粒， 混匀， 临用前加入白蛋白微泡混匀， 得到淋巴系统双模态成像造影剂。 0036 上述制备方法。

17、中的溶液A或溶液B中进一步加入药学领域公知的助乳化剂、 稳定 剂、 抗氧剂、 pH调节剂。 0037 本发明的淋巴系统双模态成像造影剂， 克服目前淋巴系统单一造影术的瓶颈， 具 备以下优点： (1)造影剂稳定性好， 适宜长期储存， 应用简便； (2)淋巴系统的趋向性好， 安全 性高， 没有副作用； (3)均匀分散不团聚， 流动性适中， 持续性好， 保证淋巴系统的超声和核 磁共振双模态成像的稳定性； (4)非直接注射法给予， 损伤小； (5)超声和核磁共振双模态成 像实现优势互补， 保证生理结构和病理结构的清晰显示。 0038 本发明的淋巴系统双模态成像造影剂是一个有机整体， 各组分之间通过相互。

18、协同 作用， 产生优势互补效果， 为超声和核磁共振双模态成像提供了保证。 具体实施方式 0039 下文将详细描述本发明具体实施例。 应当注意的是， 下述实施例中描述的技术特 征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的， 它们可以被相互组合从而达到更好的技术 效果。 0040 实施例1淋巴系统双模态成像造影剂的制备 0041 实验组造影剂的制备： 按照表1实验组的组成， 量取各组分， 按照以下步骤制备淋 巴系统双模态成像造影剂。 0042 制备方法A： 0043 (1)氨基聚乙二醇磷脂溶于2倍质量的乙醇中， 加入， 混匀， 形成溶液A； 0044 (2)柠檬酸和泊洛沙姆溶解于5倍质量的水中， 形成。

19、溶液B； 0045 (3)溶液A加入到溶液B中， 搅拌混匀， 挥去乙醇， 加入超顺磁性氧化铁丝素蛋白纳 米粒， 混匀， 临用前加入白蛋白微泡混匀， 得到淋巴系统双模态成像造影剂。 0046 制备方法B： 0047 (1)氨基聚乙二醇磷脂于60熔融成溶液A； 0048 (2)柠檬酸和泊洛沙姆溶解于5倍质量的水中， 形成溶液B； 0049 (3)溶液A加入到溶液B中， 搅拌分散， 混匀， 加入超顺磁性氧化铁丝素蛋白纳米粒， 混匀， 临用前加入白蛋白微泡混匀， 得到淋巴系统双模态成像造影剂。 0050 对照组造影剂的制备： 按照表1对照组的组成， 参照实验组方法制备。 0051 表1实验组和对照组的。

20、淋巴系统双模态成像造影剂的组成 说明书 3/7 页 5 CN 111514317 A 5 0052 说明书 4/7 页 6 CN 111514317 A 6 0053 0054 注：“*” 代表该项组分被新组分替换；“/” 代表该项组分缺失。 0055 实施例2淋巴系统双模态成像造影剂的应用效果评价 0056 (1)建立兔的淋巴结炎性增生模型 0057 新西兰大白兔， 每只动物3戊巴比妥钠静脉注射麻醉， 颈后仰卧位固定。 在其左 侧后肢足背部剃毛并用酒精仔细消毒， 以1.0mL皮试注射针， 分别沿1、 2、 3趾蹼处进行穿刺， 各注射弗氏完全佐剂(5mg/mL)0.5mL， 两周后可触及2cm。

21、左右大小的胭窝淋巴结。 0058 (2)在体应用双模态成像造影剂进行观察 0059 每只动物以3戊巴比妥钠静脉注射麻醉， 预后仰卧位固定在其双侧后肢足背部 用酒精仔细消毒， 以1.0mL皮试注射针， 分别沿1， 2， 3趾蹼处进行穿刺， 穿刺深度位于皮内， 注射淋巴系统双模态成像造影剂1mL。 随后， 于注射部位均匀按摩30秒以促进淋巴回流。 然 后进行超声和MRI成像观察， 各组动物的设定参数保持一致。 同时应用多组正常动物进行同 样的成像造影， 作为对照动物组。 0060 (3)淋巴结组织的活体检查 0061 每只动物左足各趾蹼注射0.3ml美蓝注射液， 并按摩注射部位， 使引流区域淋巴 。

22、管、 淋巴结染色， 便于辨认观察。 所有动物经深度麻醉处死后， 将染成蓝色的引流区胭窝、 腹 股沟、 骼窝和后腹膜淋巴结暴露， 分别取出后放入10福尔马林溶液中固定， 石蜡包埋后， 进行组织切片观察。 0062 (4)图像对比分析 0063 采用双盲法， 对每只动物左足和右足的超声和MRI成像的显像结果进行评价， 并以 淋巴结组织活检结果进行验证， 对淋巴系统双模态成像造影剂的稳定性、 成像的质量和分 辨率、 对于炎性淋巴结肿大的检出准确率等进行综合评价， 以百分制评分， 评分越高表示超 说明书 5/7 页 7 CN 111514317 A 7 声和核磁共振双模态成像应用效果越好。 各组的双模。

23、态成像造影剂评分结果见表2。 0064 表2实验组和对照组的双模态成像造影剂应用效果 0065 说明书 6/7 页 8 CN 111514317 A 8 0066 0067 从表2淋巴系统双模态成像造影剂的评分可见， 各个实验组双模态成像造影剂对 于兔的炎性淋巴结肿大情况检出正确程度好， 制剂稳定性高， 炎性淋巴结部位充盈性好， 超 声成像和核磁共振成像的图像清晰度较好， 尤以实验组9和10的效果最佳。 相比而言， 对照 双模态成像造影剂对于兔的炎性淋巴结肿大情况检出正确程度明显劣于实验组， 多组制剂 出现稳定性差、 炎性淋巴结部位充盈性差、 超声成像和核磁共振成像有缺失或清晰度较差 的问题， 尤其是对照组4、 5、 6、 10和15， 证明实验组造影剂的组分组成是相互协同且不可替 代的。 0068 上述详细说明是针对发明的可行实施例的具体说明， 该实施例并非用以限制本发 明的专利范围， 凡未脱离本发明的等效实施或变更， 均应当包含于本发明的专利范围内。 0069 另外， 本领域技术人员还可在本发明权利要求公开的范围和精神内做其它形式和 细节上的各种修改、 添加和替换。 当然， 这些依据本发明精神所做的各种修改、 添加和替换 等变化， 都应包含在本发明所要求保护的范围之内。 说明书 7/7 页 9 CN 111514317 A 9 。