奥硝唑注射液及其制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010446779.5 (22)申请日 2020.05.25 (71)申请人 湖北美林药业有限公司 地址 432500 湖北省孝感市云梦县经济开 发区 (72)发明人 曾艺杨三明胡成忠 (51)Int.Cl. A61K 9/08(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 47/24(2006.01) A61K 31/4164(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (54)发明名称 一种奥硝唑注射液及其制备方法 (57)摘要 本发。

2、明涉及一种奥硝唑注射液及其制备方 法。 所述注射液每3000ml注射液除了含有500g奥 硝唑， 还含有泊洛沙姆188和甘油磷酸钠， 优选 地， 每1000ml中含有7.5g泊洛沙姆188和10.5g甘 油磷酸钠， 优选规格为3ml:0.5g或6ml:1g， 按本 发明处方工艺制备的奥硝唑注射液注射液具有 极高的质量稳定性， 明显优于现有技术。 权利要求书1页 说明书7页 CN 111568860 A 2020.08.25 CN 111568860 A 1.奥硝唑注射液， 其特征在于： 每3000ml注射液除了含有500g奥硝唑， 还含有泊洛沙姆 188和甘油磷酸钠。 2.如权利要求1所述的奥。

3、硝唑注射液， 其特征在于： 每3000ml注射液中泊洛沙姆188的 用量为7.5g， 甘油磷酸钠的用量为10.5g。 3.如权利要求1所述的奥硝唑注射液， 其特征在于： 奥硝唑胺注射液的规格为3ml:0.5g 或6ml:1g。 4.权利要求13任一项所述的奥硝唑注射液的制备方法， 其特征在于， 由以下方法制 备而成： （1） 将处方量泊洛沙姆188溶于4552的2500ml的注射用水中， 用盐酸调pH至2.3 2.5； （2） 保持温度为4552， 依次加入处方量的的甘油磷酸钠、 奥硝唑搅拌溶解， 加注 射用水至3000ml； （3） 测定溶液pH值、 含量， 用0.22m滤膜过滤， 按规格灌。

4、装于安瓿中， 然后在121灭菌 30分钟， 即得奥硝唑注射液。 权利要求书 1/1 页 2 CN 111568860 A 2 一种奥硝唑注射液及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及医药技术领域， 具体涉及一种奥硝唑注射液及其制备方法。 背景技术 0002 奥硝唑， 化学名： 1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑， 是第三代硝基咪唑类 药物。 奥硝唑注射液是治疗厌氧菌感染的首选药物， 对部分需氧菌也有一定抑制作用。 奥硝 唑难溶于水， 其溶解度在酸性条件下增加， 注射液制剂大多采用注射用水作为溶媒， 但是奥 硝唑中性条件下的水溶性不好， 现有工艺通过酸调节pH 值至1.82.。

5、3， 来溶解奥硝唑， 同时 为了保证奥硝唑的稳定性， 现有技术往往添加丙二醇， 但是采用丙二醇作稳定剂， 具有较大 的副作用， 超过每日25mg/kg的丙二醇给药剂量可引起人体不耐受的副作用， 作为注射用溶 媒， 丙二醇也具有一定的刺激作用， 增大了安全风险， 还有部分技术以大量乙醇作为溶媒， 极易诱发敏感患者的双硫仑反应， 同时乙醇的使用需要在生产环境进行防爆措施， 增加了 生产的难度及成本。 例如： 中国申请CN104127373A处方工艺添加丙二醇及乙醇； 中国申请 CN106176585A处方工艺添加丙二醇及乙醇； 中国申请CN106309359A处方工艺添加丙二醇及 乙醇； 中国申请。

6、CN104127410A处方工艺添加丙二醇及乙醇； 中国申请CN103006554A处方添 加大量乙醇； 中国申请CN104127379A处方添加大量乙醇； 中国申请CN107041868 A处方工艺 添加丙二醇及乙醇； 中国申请CN104013571A处方添加大量乙醇； 中国申请CN103040740A处 方添加大量丙二醇； 中国申请CN102552127A处方工艺添加丙二醇及乙醇， 这些技术都不能 避免丙二醇或乙醇的使用。 有些技术常识避免丙二醇及乙醇的使用， 例如中国申请 CN103505411A利用长链聚乙二醇4000的增稠作用和助悬作用， 增加了小容量奥硝唑注射液 水体系的物理稳定性。

7、， 但其制备经过了高温灭菌和pH调节(2.54.5)过程， 同时长链聚乙 二醇4000常作为固体制剂的赋形剂， 将其作为注射用途的辅料， 会给制剂带来潜在的安全 风险。 中国申请CN110917135A溶解奥硝唑的溶剂体系为短链聚乙二醇和乙醇混合的有机溶 剂， 虽然为使用丙二醇和降低了乙醇的量， 但是仍然使用了乙醇， 不能完全避免双硫仑反应 的发生。 发明内容 0003 本发明的目的在于提供一种奥硝唑注射液及其制备方法， 该注射液不含丙二醇、 乙醇等有机溶剂， 同时和现有技术相比各项质量指标稳定， 杂质含量低， 灭菌前后杂质无变 化， 明显优于现有技术。 0004 本发明解决上述技术问题所采用。

8、的方案是： 奥硝唑注射液， 每3000ml注射液含有500g奥硝唑， 以及泊洛沙姆188和甘油磷酸钠。 0005 优选地， 每3000ml注射液中泊洛沙姆188的用量为7.5g， 甘油磷酸钠的用量为 10.5g。 0006 优选地， 奥硝唑注射液的规格为3ml： 0.5g或6ml： 1.0g。 0007 本发明还提供上述奥硝唑注射液的制备方法， 包括如下步骤： 说明书 1/7 页 3 CN 111568860 A 3 （1） 将处方量泊洛沙姆188溶于4552的2500ml的注射用水中， 用盐酸调pH至2.3 2.5； （2） 保持温度为4552， 依次加入处方量的的甘油磷酸钠、 奥硝唑搅拌溶。

9、解， 加注 射用水至3000ml； （3） 测定溶液pH值、 含量， 用0.22m滤膜过滤， 按规格灌装于安瓿中， 然后在121灭菌 30分钟， 即得奥硝唑注射液。 0008 本发明采用甘油磷酸钠、 泊洛沙姆188作为奥硝唑注射液的辅料， 该2个辅料的联 合使用有利于增加奥硝唑注射液稳定性， 可以替代丙二醇、 乙醇等有机溶剂， 起到了意想不 到的效果， 尤其是每3000ml中添加7.5g泊洛沙姆188和10.5g甘油磷酸钠这一特定配比的效 果最佳。 具体实施方式 0009 为更好的理解本发明， 下面的实施例是对本发明的进一步说明， 但本发明的内容 不仅仅局限于下面的实施例。 0010 实施例1。

10、 按照下表1的处方量， 按照以下方法制备注射液： （1） 将处方量泊洛沙姆188溶于45的2500ml的注射用水中， 用盐酸调pH至2.3； （2） 保持温度为45， 依次加入处方量的的甘油磷酸钠、 奥硝唑搅拌溶解， 加注射用水 至3000ml； （3） 测定溶液pH值、 含量， 用0.22m滤膜过滤， 按3ml： 0.5g规格灌装于安瓿中， 然后在 121灭菌30分钟， 即得奥硝唑注射液。 0011 表1 不同处方量甘油磷酸钠、 泊洛沙姆188注射液 将以上8种处方样品进行影响因素试验， 分别在60、 强光 （4500lx500lx） 条件下放 置10天， 分别于第10天取样检定， 结果与0。

11、天比较， 考察样品的稳定性， 结果见表2-表3： 表2 60稳定性测试结果 说明书 2/7 页 4 CN 111568860 A 4 表 3 强光 （4500LX） 稳定性测试结果 由表2-表3试验结果可以看出泊洛沙姆188和甘油磷酸钠联合使用， 有利于增加奥硝唑 注射液稳定性， 尤其是每3000ml中含有7.5g泊洛沙姆188和10.5g甘油磷酸钠这一特定配比 的效果最佳， 即使用量发生很小的变化， 也会产生显著不同的技术效果。 0012 将处方1制备的奥硝唑注射液进行121灭菌30分钟灭菌前后质量对比， 结果见表 4： 表 4 灭菌前后质量测试结果 灭菌前灭菌后 含量 （%）100.131。

12、00.14 有关物质 （总杂%）0.010.01 由表4试验结果可以看出泊洛沙姆188和甘油磷酸钠联合使用制备的奥硝唑注射液灭 菌前后质量几乎没有变化， 产品质量稳定。 说明书 3/7 页 5 CN 111568860 A 5 0013 实施例2 奥硝唑注射液的制备 （规格： 3ml： 0.5g） 处方： 奥硝唑： 500g 泊洛沙姆188： 7.5g 甘油磷酸钠： 10.5g 注射用水 加至3000ml 制成1000支 工艺： （1） 将处方量泊洛沙姆188溶于45的2500ml的注射用水中， 用盐酸调pH至2.3； （2） 保持温度为45， 依次加入处方量的的甘油磷酸钠、 奥硝唑搅拌溶解，。

13、 加注射用水 至3000ml； （3） 测定溶液pH值、 含量， 用0.22m滤膜过滤， 按规格灌装于安瓿中， 然后在121灭菌 30分钟， 即得奥硝唑注射液。 0014 实施例3 奥硝唑注射液的制备 （规格： 3ml： 0.5g） 处方： 奥硝唑： 500g 泊洛沙姆188： 7.5g 甘油磷酸钠： 10.5g 注射用水 加至3000ml 制成1000支 工艺： （1） 将处方量泊洛沙姆188溶于52的2500ml的注射用水中， 用盐酸调pH至2.5； （2） 保持温度为52， 依次加入处方量的的甘油磷酸钠、 奥硝唑搅拌溶解， 加注射用水 至3000ml； （3） 测定溶液pH值、 含量， 。

14、用0.22m滤膜过滤， 按规格灌装于安瓿中， 然后在121灭菌 30分钟， 即得奥硝唑注射液。 0015 实施例4 奥硝唑注射液的制备 （规格： 3ml： 0.5g） 处方： 奥硝唑： 500g 泊洛沙姆188： 7.5g 甘油磷酸钠： 10.5g 注射用水 加至3000ml 制成1000支 工艺： （1） 将处方量泊洛沙姆188溶于48的2500ml的注射用水中， 用盐酸调pH至2.4； （2） 保持温度为48， 依次加入处方量的的甘油磷酸钠、 奥硝唑搅拌溶解， 加注射用水 说明书 4/7 页 6 CN 111568860 A 6 至3000ml； （3） 测定溶液pH值、 含量， 用0.2。

15、2m滤膜过滤， 按规格灌装于安瓿中， 然后在121灭菌 30分钟， 即得奥硝唑注射液。 0016 实施例5 奥硝唑注射液的制备 （规格： 6ml： 1.0g） 处方： 奥硝唑： 500g 泊洛沙姆188： 7.5g 甘油磷酸钠： 10.5g 注射用水 加至3000ml 制成500支 工艺： （1） 将处方量泊洛沙姆188溶于45的2500ml的注射用水中， 用盐酸调pH至2.3； （2） 保持温度为45， 依次加入处方量的的甘油磷酸钠、 奥硝唑搅拌溶解， 加注射用水 至3000ml； （3） 测定溶液pH值、 含量， 用0.22m滤膜过滤， 按规格灌装于安瓿中， 然后在121灭菌 30分钟， 。

16、即得奥硝唑注射液。 0017 实施例6 奥硝唑注射液的制备 （规格： 6ml： 1.0g） 处方： 奥硝唑： 500g 泊洛沙姆188： 7.5g 甘油磷酸钠： 10.5g 注射用水 加至3000ml 制成500支 工艺： （1） 将处方量泊洛沙姆188溶于52的2500ml的注射用水中， 用盐酸调pH至2.5； （2） 保持温度为52， 依次加入处方量的的甘油磷酸钠、 奥硝唑搅拌溶解， 加注射用水 至3000ml； （3） 测定溶液pH值、 含量， 用0.22m滤膜过滤， 按规格灌装于安瓿中， 然后在121灭菌 30分钟， 即得奥硝唑注射液。 0018 实施例7 奥硝唑注射液的制备 （规格：。

17、 6ml： 1.0g） 处方： 奥硝唑： 500g 泊洛沙姆188： 7.5g 甘油磷酸钠： 10.5g 注射用水 加至3000ml 制成500支 说明书 5/7 页 7 CN 111568860 A 7 工艺： （1） 将处方量泊洛沙姆188溶于48的2500ml的注射用水中， 用盐酸调pH至2.4； （2） 保持温度为48， 依次加入处方量的的甘油磷酸钠、 奥硝唑搅拌溶解， 加注射用水 至3000ml； （3） 测定溶液pH值、 含量， 用0.22m滤膜过滤， 按规格灌装于安瓿中， 然后在121灭菌 30分钟， 即得奥硝唑注射液。 0019 本发明提供以下试验及对比结果： 1、 样品1 （。

18、本发明实施例2制备的奥硝唑注射液， 3ml： 0.5g） ； 2、 样品2 （市售的奥硝唑注射液， 3ml： 0.5g） ； 将样品1样品2进行加速稳定性考察 （402， RH 75%5%） 6个月， 结果见表5： 表5加速试验稳定性结果 将样品1样品2进行长期稳定性考察 （252， RH 60%10%） ， 结果见表6： 表6长期试验稳定性结果 说明书 6/7 页 8 CN 111568860 A 8 由表5-表6的结果可以看出， 本发明处方及工艺制备的奥硝唑注射液保持极高的稳定 性， 和上市品相比具有显著的优势， 本发明其他实施例制备的奥硝唑注射液也进行了相同 的试验， 得到了相似的结果。 0020 最后所应当说明的是， 以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保 护范围的限制， 尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明， 本领域的普通技术人员应当 理解， 可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换， 而不脱离本发明技术方案的实质 和范围。 说明书 7/7 页 9 CN 111568860 A 9 。