瑞德西韦关键中间体的合成方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010399848.1 (22)申请日 2020.05.07 (71)申请人 普济生物科技 （台州） 有限公司 地址 318000 浙江省台州市椒江区九条路 21号 (72)发明人 贾强施冬克褚文辉俞涛 罗希陈雪郑伟龙尹丰伟 付永前杨金金马天华 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) C07F 3/06(2006.01) (54)发明名称 瑞德西韦关键中间体的合成方法 (57)摘要 本发明提供一种合成瑞德西韦关键中间体- 式I化合物的方法， 采用有。

2、机锌试剂和2， 3， 5-三 苄氧基-D-核糖酸-1， 4-内酯在温和条件下反应 制备目标产物。 本发明提供的合成瑞德西韦关键 中间体的方法， 具有绿色高效、 成本低廉， 易于工 业化应用等优点 权利要求书1页 说明书4页 CN 111620876 A 2020.09.04 CN 111620876 A 1.一种式I化合物的合成方法， 其特征在于， 该合成方法利用有机锌试剂与2， 3， 5-三苄 氧基-D-核糖酸-1， 4-内酯合成得到式I化合物， 化学反应方程式如下： 2.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于， 所述有机锌试剂是通过吡咯并2， 1- f1， 2， 4三嗪-4-胺的卤代物。

3、与活性锌反应得到， 卤代物与活性锌的摩尔比为1 11 5， 、 优选为1 1.21 2； 其中活性锌是锌粉与I2粉在30110、 优选6080的加热条件下、 锌粉与I2粉摩尔比1 0.11 0.01的条件下合成， 化学反应方程式如下： 3.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于， 有机锌试剂与2， 3， 5-三苄氧基-D-核 糖酸-1， 4-内酯的摩尔比为1 11 4， 优选为1 11 1.5。 4.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于， 反应温度为-1060， 优选反应温度 030。 5.根据权利要求12所述的合成方法， 其特征在于， 反应溶剂为N， N-二甲基甲酰胺、 二 甲基亚。

4、砜、 N， N-二甲基乙酰胺、 1， 3-二甲基-3， 4， 5， 6-四氢-2-嘧啶酮、 四氢呋喃， 优选N， N- 二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。 权利要求书 1/1 页 2 CN 111620876 A 2 瑞德西韦关键中间体的合成方法 技术领域 0001 本发明属于化学合成技术领域， 具体涉瑞德西韦关键中间体的合成方法。 背景技术 0002 瑞德西韦(remdesivir)， 是美国吉利德公司针对埃博拉出血热和中东呼吸综合征 开发 的一种抗病毒药物。 根据在美国进行的临床试验， 该抗病毒药物获得了美国政府的紧 急使 用授权， 允许瑞德西韦用于治疗新冠肺炎重症患者。 瑞德西韦的化学结构式如下。

5、： 0003 0004 式I化合物是合成瑞德西韦的关键中间体， 其结构如下： 0005 0006 中国专利CN103052631公开了瑞德西韦关键中间体， 式I化合物的合成方法， 合成 路线 如下： 0007 0008 该合成方法采用2， 3， 5-三苄氧基-D-核糖酸-1， 4-内酯与吡咯并2， 1-f1， 2， 4 三嗪-4-胺的溴代 物在TMSCl的作用下， 以n-BuLi为碱， 在-78下反应得到式I化合物， 收 率仅25。 该方 法反应条件苛刻， 需要强碱和超低的反应温度条件， 不但增加了产业化的 风险， 而且增加了 后处理的难度和风险； 此外， 该方法收率极低， 仅25， 生产成本。

6、过高， 因 此， 不利于大规 模产业化应用。 0009 文献J.Med.Chem.2017， 60， 1648-1661报道的合成式I化合物的方法， 除使用中国 专利 CN103052631的条件外， 还以下化学方程式所示的合成条件： 说明书 1/4 页 3 CN 111620876 A 3 0010 0011 该方法在1， 2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷作用下， 以NaH和n-BuLi为碱， 在-78 下 反应得到式I化合物， 收率60。 该方法反应同样条件苛刻， 虽然收率有所提高， 达到 60， 但仍然需超低的反应温度及强碱， 后处理同样较为繁琐， 给产业化应用时增加了风 险； 因此， 同。

7、样不利于大规模产业化应用。 0012 文献J.Med.Chem.2017， 60， 1648-1661还报道了式I化合物的合成方法， 化学反应 方程 式如下： 0013 0014 该合成方法采用2， 3， 5-三苄氧基-D-核糖酸-1， 4-内酯与吡咯并2， 1-f1， 2， 4 三嗪-4-胺的碘代 物在TMSCl、 PhMgCl的作用下， 以i-PrMgClLiCl为碱， 在-20下反应得 到式I化合物， 收率仅40。 该方法反应条件虽比前述方法稍温和， 但仍需较低的反应温 度， 此外， 该方法 收率也较低， 仅40， 生产成本高， 因此， 也不利于大规模产业化应用。 0015 因此， 上述。

8、工艺存在反应条件苛刻、 收率低、 生产成本高等缺点， 不利于产业化生 产。 发明内容 0016 本发明为解决现有技术中存在的不足， 提供一种绿色高效、 成本低廉， 易于工业化 应用 的合成式I化合物的方法。 0017 根据本发明的目的， 本发明提供了一种式I化合物的合成方法， 该合成方法利用有 机锌 试剂与2， 3， 5-三苄氧基-D-核糖酸-1， 4-内酯合成得到式I化合物， 化学反应方程式如 下： 0018 0019 所述有机锌试剂是通过吡咯并2， 1-f1， 2， 4三嗪-4-胺的卤代物与活性锌反应 得到， 卤代物 与活性锌的摩尔比为1 11 5， 、 优选为1 1.21 2； 其中活性。

9、锌是锌粉与I2 说明书 2/4 页 4 CN 111620876 A 4 粉在30110、 优 选6080的加热条件下、 锌粉与I2粉摩尔比1 0.11 0.01的条件下 合成， 化学反应方程式 如下： 0020 0021 所述合成方法中有机锌试剂与2， 3， 5-三苄氧基-D-核糖酸-1， 4-内酯的摩尔比为1 11 4， 优 选为1 11 1.5。 0022 所述合成方法反应温度为-1060， 优选反应温度030。 0023 所述合成方法中使用的反应溶剂为N， N-二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、 N， N-二甲基 乙酰胺、 1， 3-二甲基-3， 4， 5， 6-四氢-2-嘧啶酮、 四氢呋喃。

10、， 优选N， N-二甲基甲酰胺和二甲 基亚砜。 0024 反应完毕， 冷却到05， 使用稀盐酸液调至中性， 加水和乙酸乙酯， 萃取后， 有机 层 水洗后再用10碳酸氢钠水溶液萃取， 有机层用无水硫酸钠干燥。 真空浓缩， 加5倍量的 正 己烷和乙酸乙酯混合液重结晶得到产物， 收率可达80以上。 0025 现有技术中： 文献及专利报道的合成式I化合物方法， 使用了极低的反应温度-20 和 -78， 且使用强碱， 不但增加了产业化的风险， 而且增加了后处理的难度， 且会产生 大量废 水， 不利于环保， 此外， 收率较低， 增加了产业化的成本， 不符合现今绿色化工的环 保要求。 0026 本发明合成式。

11、I化合物具有显著的优点： 使用有机锌试剂与2， 3， 5-三苄氧基-D-核 糖酸-1， 4- 内酯合成得到式I化合物， 有机锌试剂使用锌粉与I2粉活化后与吡咯并2， 1-f 1， 2， 4三嗪-4-胺 的卤代物通过简单的加热即可制得， 不需分离可直接使用， 反应过程温 和， 不需极低的反应 温度， 且后处理方便简单， 常规的萃取水洗分层操作， 避免了大量废水 的产生， 更加绿色环 保； 原料易得， 产物收率高， 可达80以上， 成本低廉， 因此， 更适合产 业化。 具体实施方式 0027 下面结合具体实施例对本发明的实施方案进行详细描述， 但是本领域技术人员应 理解， 实施例仅用于说明本发明，。

12、 而不应视为限定本发明的范围。 0028 实施例中未注明具体条件者， 按照常规条件、 制造商或供应商建议的条件进行。 所 用试 剂或仪器未注明生产厂商者， 均为可以通过市购获得的常规产品。 0029 实施例1有机锌试剂的合成 0030 在250ml三口瓶中加N， N-二甲基甲酰胺80ml， 加锌粉13.4g(0.205mol)， 加碘粉 1.8g (0.0071mol)室温搅拌5分钟， 棕色液消失。 加入原料吡咯并2， 1-f1， 2， 4三嗪-4- 胺的溴代 物25g(0.117mol)， 加热在75反应4小时， 用GC监控反应完全。 混合液留置下步 投料。 0031 实施例2式I化合物合成。

13、 0032 在上述反应液中， 冷却到5， 滴加2， 3， 5-三苄氧基-D-核糖酸-1， 4-内酯50.2g 说明书 3/4 页 5 CN 111620876 A 5 (0.12mol) 和N， N-二甲基甲酰胺100ml的混合液， 滴加完毕， 升温到15， TLC监测反应完 全， 加12 的盐酸液调至中性， 加水150ml和乙酸乙酯500ml， 有机层用150ml3水洗， 用 10碳酸 氢钠溶液萃取， 有机层用硫酸钠干燥， 真空浓缩， 加250ml正己烷和乙酸乙酯混合 液(体积 比5 1)重结晶得固体53.2g， 收率82， LC/MS(m/z： 553， M+H+)。 说明书 4/4 页 6 CN 111620876 A 6 。