不对称环丙烷化合成手性嘧啶取代双酯基环丙烷的方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010635935.2 (22)申请日 2020.07.03 (71)申请人 河南师范大学 地址 453000 河南省新乡市牧野区建设路 46号 (72)发明人 王海霞张蜜蜜李文朋谢明胜 郭海明渠桂荣 (74)专利代理机构 成都其高专利代理事务所 (特殊普通合伙) 51244 代理人 廖曾 (51)Int.Cl. C07D 239/54(2006.01) C07D 239/553(2006.01) C07D 239/60(2006.01) C07D 239/47(2006.。

2、01) C07D 405/04(2006.01) C07B 53/00(2006.01) (54)发明名称 不对称环丙烷化合成手性嘧啶取代双酯基 环丙烷的方法 (57)摘要 本发明公开了一种不对称环丙烷化合成手 性嘧啶取代的双酯基环丙烷， 属于有机化学中的 不对称合成领域。 以N1-乙烯基嘧啶和苯基碘叶 立德为原料， 在铜盐催化剂和手性双噁唑啉配体 存在下， 以高达97收率和99ee得到手性嘧啶 取代的双酯基环丙烷， 进一步与苯甲醛、 乙醛酸 乙酯或炔丙醇进行3+2环加成反应， 还可得到 更多手性嘧啶核苷类似物， 本发明为该类手性嘧 啶核苷类似物的合成提供了一种简洁的新路径。 权利要求书2页 。

3、说明书9页 CN 111646948 A 2020.09.11 CN 111646948 A 1.不对称环丙烷化合成手性嘧啶取代的双酯基环丙烷的方法， 其特征在于， 包括以下 步骤： 以N1-乙烯基嘧啶1和苯基碘叶立德2为原料， 在铜盐催化剂和手性双噁唑啉配体的作 用下， 有机溶剂中反应， 得到嘧啶取代的双酯基环丙烷3； 其反应方程式如下： 其中， R选自氢、 卤素、 C1-C4烷基、 含杂原子C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、 苯乙炔基； R1选自 C1-C4烷基； Pg选自苯甲酰基、 对卤苯甲酰基、 Boc。 2.根据权利要求1所述不对称环丙烷化合成手性嘧啶取代的双酯基环丙烷的方法， 其。

4、 特征在于： 所述铜盐催化剂选自Cu(OTf)2、 Cu(SbF6)2或Cu(MeCN)4PF6。 3.根据权利要求1所述不对称环丙烷化合成手性嘧啶取代的双酯基环丙烷的方法， 其 特征在于： 手性双噁唑啉配体为 4.根据权利要求1所述不对称环丙烷化合成手性嘧啶取代的双酯基环丙烷的方法， 其 特征在于： 所述反应溶剂选自二氯甲烷、 甲苯、 氟苯、 1,3-二氯苯、 氟苯、 1,3-二氯苯中的一 种或多种。 5.所述不对称环丙烷化合成手性嘧啶取代的双酯基环丙烷的方法， 其特征在于： 所述 铜催化剂和配体摩尔比为1:1-1.2。 6.所述不对称环丙烷化合成手性嘧啶取代的双酯基环丙烷的方法， 其特征在。

5、于： 反应 温度为0至-20。 7.根据权利要求1所述所述不对称环丙烷化合成手性嘧啶取代的双酯基环丙烷的方 法， 其特征在于： 反应体系加入分子筛。 8.一种手性嘧啶取代双酯基环丙烷3的应用， 其特征在于： 包括采用权利要求1-8中任 意一项得到手性嘧啶取代双酯基环丙烷3， 然后手性嘧啶取代双酯基环丙烷3与苯甲醛、 乙 醛酸乙酯、 炔丙醇进一步发生3+2环加成反应分别生成化合物4、 化合物5/化合物6和化合 物7； 对应结构如下： 9.根据权利要求8中所述的应用， 其特征在于： 与苯甲醛反应时， 在SnCl4催化剂存在下 权利要求书 1/2 页 2 CN 111646948 A 2 进行， 与。

6、乙醛酸乙酯反应时， 在MgI2催化剂存在下进行， 与丙炔醇反应时， 在Sc(OTf)2催化剂 存在下进行。 权利要求书 2/2 页 3 CN 111646948 A 3 不对称环丙烷化合成手性嘧啶取代双酯基环丙烷的方法 技术领域 0001 本发明涉及不对称环丙烷化合成手性嘧啶取代双酯基环丙烷的方法， 属于有机化 学中的不对称合成领域。 背景技术 0002 嘧啶核苷类化合物通常具有抗病毒活性， 在药物化学中具有广泛的应用。 自从发 现嘧啶核苷具有良好的抗病毒活性以来,嘧啶核苷的合成便成了研究热点。 例如Besifovir 具有季碳中心的三元环嘧啶核苷作为anti-HBV(乙型肝炎病毒)药物， 氟。

7、尿嘧啶、 Brivudine、 Idoxuridine都是比较典型的手性五元糖环嘧啶核苷类药物。 0003 目前， 手性嘧啶三元碳环核苷的合成方法， 主要集中在嘌呤或嘧啶的碱基引入一 个手性三元碳环。 然而， 手性三元碳环由于构建困难， 合成步骤多， 导致产物总收率较低。 此 外， 对于合成手性非天然嘧啶核苷的途径， 除了天然核苷的衍生化以外， 主要途径是通过手 性糖环与活化的嘧啶碱基之间的糖基化， 但面临着控制非对映选择性的挑战。 0004 因此， 开发一种简单、 高效的不对称合成手性嘧啶核苷非常有必要。 发明内容 0005 为克服上述缺陷， 本发明利用苯基碘叶立德和N1-乙烯基嘧啶为原料在。

8、铜催化剂 和手性配体作用下， 不对称合成了手性嘧啶取代双酯基环丙烷。 该方法为合成手性嘧啶取 代的环丙烷提供了一种高效、 便捷的途径。 此外， 将手性嘧啶取代的双酯基环丙烷分别与苯 甲醛、 乙醛酸乙酯、 炔丙醇的进一步发生3+2环加成反应， 还可合成不同的手性嘧啶核苷 类似物。 0006 本发明所述不对称环丙烷化合成手性嘧啶取代双酯基环丙烷的方法， 其反应方程 式为： 0007 0008 其中， R选自氢、 卤素、 C1-C4烷基、 含杂原子C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、 苯乙炔基； R1 选自C1-C4烷基； Pg选自苯甲酰基、 对卤苯甲酰基、 Boc。 0009 包括以下步骤： 以N。

9、1-乙烯基嘧啶1和苯基碘叶立德2为原料在铜催化剂和手性配 体的作用下反应得到嘧啶取代的双酯基环丙烷3。 0010 进一步地， 在上述技术方案中， 所述催化剂选自Cu(OTf)2、 Cu(SbF6)2、 Cu(MeCN)4 PF6等。 0011 进一步地， 在上述技术方案中， 所述手性配体为L5， 其结构式如下: 说明书 1/9 页 4 CN 111646948 A 4 0012 0013 进一步地， 在上述技术方案中， 所述反应溶剂选自二氯甲烷、 甲苯、 氟苯、 1,3-二氯 苯、 氟苯、 1,3-二氯苯中的一种或多种。 最佳溶剂为氟苯/1,3-二氯苯为1/2(v/v)混合。 0014 进一步。

10、地， 在上述技术方案中， 所述铜催化剂和配体摩尔比为1:1-1.2。 0015 进一步地， 在上述技术方案中， 所述反应温度为0至-20， 优选反应温度为-20 。 0016 进一步地， 在上述技术方案中， 所述反应体系加入分子筛， 优选加入4A分子筛。 0017 进一步地， 在上述技术方案中， 所述手性嘧啶取代双酯基环丙烷3可以继续进行衍 生， 从而得到更多类型的手性嘧啶核苷类似物。 例如与苯甲醛、 乙醛酸乙酯、 炔丙醇进一步 发生3+2环加成反应分别生成化合物4、 化合物5/化合物6和化合物7； 对应结构如下： 0018 0019 进一步地， 在上述技术方案中， 与苯甲醛反应时， 在SnC。

11、l4催化剂存在下进行， 与乙 醛酸乙酯反应时， 在MgI2催化剂存在下进行， 与丙炔醇反应时， 在Sc(OTf)2催化剂存在下进 行。 0020 发明有益效果 0021 本发明提供了一种构建手性嘧啶取代D-A环丙烷的有效方法， 通过对映选择性地 将N1-乙烯基嘧啶与苯碘化叶立德在铜/双噁唑啉配体催化下反生环丙化， 生成手性嘧啶取 代环丙烷， 收率83-97， 71-99ee。 产物进一步衍生， 通过3+2环加成反应可得到不同手 性嘧啶核苷类似物。 具体实施方式 0022 实施例1: 说明书 2/9 页 5 CN 111646948 A 5 0023 说明书 3/9 页 6 CN 1116469。

12、48 A 6 0024 0025 在反应条件的筛选过程中， 考察了配体和温度和反应的影响， 最终确定了L5为最 佳配体， -20为最佳反应温度， 选定了Cu(OTf)2为催化剂， 混合溶剂氟苯/1,3二氯苯1/ 2。 0026 反应条件的考察： 在干燥Schlenk反应管中， 加入N1-乙基胸腺嘧啶(0.05mmol)、 Cu (OTf)2(0.005mmol,0.12eq)和配体L5(0.006mmol,0.12eq)， 塞上橡胶塞并用封口膜进行严 格密封， 用真空泵进行置换氮气三次， 加入0.5mL混合溶剂氟苯/1,3二氯苯1:2(体积比)， 室温下搅拌2h。 待金属和手性配体充分配位后，。

13、 将反应管放进-20低温反应浴中搅拌20分 钟， 接着在氮气氛围下加入醋酸碘苯(0.2mmol)。 TLC跟踪反应结束， 真空浓缩有机相， 柱层 析(PE/EA2:1)， 得到18.7mg白色固体3aa。 m.p.:181.1-183.6.97yield,99ee. D25-20.7(c1.4,CH2Cl2)。 HPLC CHIRALCEL IA,n-hexane/2-propanol70/30,flow rate0.8mL/min, 254nm,retention time:13.750min,15.275min.1H NMR(400MHz, CD3OD) 7.91(d,J7.6Hz,2H)。

14、,7.72(t,J6.8Hz,1H),7.56(t,J7.6Hz,3H),4.01(t,J 7.6HZ,1H),3.74(s,3H),3.62(s,3H),2.32(t,J6.4Hz,1H),2.01(t,J7.6Hz,1H),1.92 (s,3H). 13C NMR(150MHz,CDCl3) 168.4,167.6,166.9,162.8,150.2,139.0,135.2,131.6, 130.7,129.2,111.1,53.4,53.4,42.8,35.0,20.4,12.7.HRMS(ESI):m/z calcd.for: C19H18N2O7Na+M+Na+:409.1006,f。

15、ound 409.1006. 0027 实施例2: 0028 根据实施例1中最佳反应条件， 仅仅将反应底物进行改变， 得到如下反应结果及结 构式： 说明书 4/9 页 7 CN 111646948 A 7 0029 0030 典型化合物表征数据如下： 0031 3ca:Colorless oil； 96yield,18.72mg,98ee. D25-44.2(c1.6., CH2Cl2).HPLC CHIRALCEL IA,n-hexane/2-propanol70/30,flow rate0.8mL/min, 254nm,retention time:14.867min,16.927min.。

16、 1H NMR(600MHz,CDCl3) 7.91(d,J7.8Hz, 2H),7.66(t,J7.2Hz,1H),7.50(t,J7.2Hz,2H),7.35(d,J5.4Hz,1H),3.98(t,J 7.2Hz,1H),3.76(s,3H),3.67(s,3H),2.17(t,J6.6Hz,1H),2.00(t,J7.8Hz,1H)； 13C NMR(150MHz,CDCl3) 167.2,166.8,166.7,156.1(d,JC-F114Hz),148.8,140.7,139.1, 135.7,130.9,130.9,129.3,128.0(d,JC-F138Hz),53.5,5。

17、3.4,43.0,34.9,20.5； 19F NMR (376MHz,CDCl3) 163.85； HRMS(ESI):m/z calcd.for:C18H15N2O7Na+M+Na+:413.0756, found 413.0756. 0032 3da:Colorless oil； 93yield,18.88mg,87ee. D25-32.61(c1.2, CH2Cl2).HPLC CHIRALCEL IA,n-hexane/2-propanol70/30,flow rate0.8mL/min, 说明书 5/9 页 8 CN 111646948 A 8 254nm,retention ti。

18、me:14.640min,18.120min. 1H NMR(600MHz,CDCl3) 7.90(d,J7.8Hz, 2H),7.65(t,J7.8Hz,1H),7.49(t,J7.8Hz,3H),4.00(t,J7.2Hz,1H),3.77(s,3H), 3.67(s,3H),2.21(t,J6.6Hz,1H),2.02(t,J7.2Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3) 167.2,167.0,166.8,158.0,149.3,140.1,135.6,131.0,130.9,129.3,109.2,53.5,53.5, 43.0,34.8,20.4.HRMS(ESI)。

19、:m/z calcd.for:C18H15N2O7Na+M+Na+:429.0460,found 429.0458. 0033 3ea:Colorless oil； 94yield,21.15mg,90ee. D25-43.69(c0.6, CH2Cl2).HPLC CHIRALCEL IA,n-hexane/2-propanol70/30,flow rate0.8mL/min, 254nm,retention time:15.412min,18.795min. 1H NMR(600MHz,CDCl3) 7.90(d,J7.8Hz, 2H),7.65(t,J7.2Hz,1H),7.60(s,1。

20、H),7.49(t,J7.2Hz,2H),3.99(d,J6.6Hz,1H), 3.77(s,3H),3.67(s,3H),2.21(t,J6.6Hz,1H),2.02(t,J7.2Hz,1H).13C NMR(150MHz, CDCl3) 167.2,167.0,166.7,149.5,142.5,135.5,131.0,130.9,129.3,96.8,53.5,53.5, 43.0,34.8,20.5； HRMS(ESI):m/z calcd .for:C18H15BrN2O7Na+M+Na+:472.9955, found472.9953. 0034 3ga:Colorless oil。

21、； 91yield,20.02mg,93ee. D25-26.4(c1.2, CH2Cl2).HPLC CHIRALCEL IA,n-hexane/2-propanol70/30,flow rate0.8mL/min, 254nm,retention time:9.917min,11.863min. 1H NMR(600MHz,CDCl3) 7.89(d,J7.8Hz, 2H),7.74(s,1H),7.66(t,J7.2Hz,1H),7.50(t,J7.8Hz,2H),4.02(t,J7.2Hz,1H), 3.77(s,3H),3.67(s,3H),2.19(t,J6.0Hz,1H),2.0。

22、6(t,J7.4Hz,1H).13C NMR(150MHz, CDCl3) 167.0,166.8,157.4,149.2,144.2(q,JC-F24.0Hz),135.7,130.9,130.8,129.4, 122.4,120.6,105.5(q,JC-F132.0Hz),53.5,43.1,34.6,20.4； 19F NMR(376MHz,CDCl3) 63.28(s)； HRMS(ESI):m/z calcd.for:C19H15F3N2O7Na+M+Na+:463.0724,found 463.0724. 0035 实施例3: 0036 0037 向反应管中， 加入3ba(37.。

23、2mg,0.1mmol)、 TFA/DCM(v/v1/1,1.0mL)混合溶液， 并 在室温下搅拌3小时。 TLC跟踪反应完毕， 加入NaHCO3终止反应， 并将混合物用DCM(310mL) 萃取， 合并有机相Na2SO4干燥， 经柱层析(DCM/MeOH15/1)得到21.71mg白色固体3aa-1 (81,84ee)。 D25-14.26(c1.56,CH2Cl2) .HPLC CHIRALCEL IA,n-hexane/2- propanol70/30,flow rate0.8mL/min, 254nm,retention time:15.363min, 18.775min.m.p.:1。

24、72.1-175.8.1H NMR(600MHz,DMSO-d6) 11.3(s,1H) ,7.58(d,J 8.4Hz,1H),5.52(d,J8.4Hz,1H),3.97(t,J7.2Hz,1H),3.71(s,3H),3.56(s,3H),2.34 (t,J6.6Hz,1H),1.93(t,J7.8Hz,1H). 13CNMR(150MHz,DMSO-d6) 168.0,166.4,163.8, 150.5,144.8,101.3,53.3,53.2,34.8,19.5； HRMS(ESI):m/z calcd.for:C22H24N2O7Na+M+ Na+:291.0588,found。

25、:291.0586. 说明书 6/9 页 9 CN 111646948 A 9 0038 实施例4: 0039 0040 在氮气保护条件下， 向反应管中加入3aa(0.1mmol)、 苯甲醛5a(0.12mmol,1.2eq) 和溶剂DCM(1mL)在-78反应过夜， TCL跟踪反应结束， 加入2mL水， 将混合物用DCM(5mL3) 萃取,合并有机相， 经Na2SO4干燥并在真空下浓缩， 通过柱层析(PE/EA2/1)， 得到所需产物 4aa(68收率， 50ee)。 Colorless oil； 68yield,33.45mg,50ee. D250.72(c- 9.14,CH2Cl2).H。

26、PLC CHIRALCEL IA,n-hexane/2-propanol70/30,flow rate0.8mL/ min, 254nm,retention time:12.173min,19.650min.1H NMR(600MHz,CDCl3) 8.07(s, 1H),7.95(d,J7.8Hz,2H),7.64(t,J7.2Hz,1H),7.48(dd,J18.0,7.2Hz,4H),7.38- 7.33(m,3H),6.36(t,J7.2Hz,1H),5.61(s,1H),3.80(s,3H),3.15(s,3H),2.99(dd,J 8.4,7.2Hz,1H) ,2.80(dd,J1。

27、4.4,7.8Hz,1H) ,2.10(s,3H) .13C NMR(150MHz,CDCl3) 170.0,169.9,168.9,136.0,135.2,131.7,130.7,129.3,129.0,128.3,126.7,112.2,82.6, 81.7,63.9,53.3,52.9,39.3,13.1.HRMS(ESI):m/z calcd.for:C26H24N2O8Na+M+Na+: 515.1425,found:515.1423. 0041 实施例5: 0042 0043 在氮气保护条件下， 向反应管中加入3aa(38.6mg,0.1mmol)、 乙二酸乙酯(甲苯中 约50的溶。

28、剂， 0.12mmol,23.8 L)和溶剂DCM(1mL)在0反应2小时。 TCL跟踪反应结束， 加 入水(2mL)， 并将混合物用DCM(5mL3)萃取。 合并有机相， 经Na2SO4干燥并在真空下浓缩,通 过柱层析(PE/EA1/1)， 得到产物5aa和6aa。 5aa,Colorless oil； 35yield,17.09mg, 86ee. D25-6.49(c0.81,CH2Cl2).HPLC CHIRALCEL IA,n-hexane/2-propanol70/ 30,flow rate0.8mL/min, 254nm,retention time:12.955min,14.54。

29、2min.1H NMR (400MHz,CDCl3) 8.13(d,J1.2Hz,1H),7.967.87(m,2H),7.64(t,J7.6Hz,1H),7.49 (t,J8.4Hz,2H),6.26(dd,J8.0,5.6Hz,1H),5.18(s,1H),4.324.20(m,2H),3.84(s, 3H),3.76(s,3H),2.97(dd,J13.6,5.6Hz,1H),2.86(dd,J13.6,8.4Hz,1H),2.01(d,J 1.3Hz,3H),1.33(t,J7.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3) 169.8,168.9,168.4,167.1,。

30、 162.8,149.6,135.8,135.8,135.2,131.7,130.6,129.3,111.6,85.4,80.4,63.2,62.4, 54.2,53.7,38.3,14.2,12.9； HRMS(ESI):m/z calcd.for:C23H24N2O10Na+M+Na+:511.1323, 说明书 7/9 页 10 CN 111646948 A 10 found:511.1322.6aa,Colorless oil； 37yield,18.06mg,93ee. D25-8.62(c 1.18,CH2Cl2).HPLC CHIRALCEL IA,n-hexane/2-prop。

31、anol70/30,flow rate0.8mL/ min, 254nm,retention time:16.382min,19.677min. 1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.92-7.90 (m,2H),7.65(t,J7.5Hz,1H),7.49(t,J8.0Hz,2H),7.29(d,J1.2Hz,1H),6.35(dd,J 6.8,4.4Hz,1H),5.44(s,1H),4.27(m,2H),3.82(s,3H),3.76(s,3H),3.32(dd,J14.4, 7.2Hz,1H),2.78(dd,J14.4,4.4Hz,1H),1.97(d,J1.2Hz,3H),。

32、1.29(t,J7.2Hz,3H) . 13C NMR(100MHz,CDCl3) 169.3,168.8,168.3,167.2,162.8,149.2,135.3,135.2,131.6, 130.6,129.3,111.0,87.7,82.1,62.9,62.3,54.1,53.7,39.3,29.8,14.2,12.8.HRMS (ESI):m/z calcd.for:C23H24N2O10Na+M+Na+:511.1323,found:511.1322. 0044 实施例6: 0045 0046 在氮气保护条件下， 向反应管中加入3ba(37.2mg， 0.1mmol)、 乙二酸乙酯。

33、(甲苯中 约50溶剂， 0.12mmol,23.8 L)和溶剂THF(0.5mL)。 将另外将MgI2(2.8mg,0.01mmol)溶解 在0.5mL THF中， 并在氮气气氛下于0通过注射器将其加入上述反应体系中， 继续搅拌2小 时， TLC跟踪反应结束， 加入2mL水， 并将混合物用DCM(5mL3)萃取。 合并有机相， 经Na2SO4干 燥并在真空下浓缩， 通过柱层析(PE/EA1/1)， 得到所需产物5ba(47,80ee)和6ba (24,88ee)。 5ba Colorless oil； 47yield,22.28mg,80ee. D25-8.47(c 0.68,CH2Cl2).。

34、HPLC CHIRALCEL IA,n-hexane/2-propanol70/30,flow rate0.8mL/ min, 254nm,retention time:16.090min,21.082min. 1H NMR(600MHz,CDCl3) 8.31(d,J 7.8Hz,1H),7.93(d,J7.8Hz,2H),7.65(t,J7.2Hz,1H),7.49(t,J7.8Hz,2H),6.21 (t,J6.6Hz,1H),5.90(d,J8.4Hz,1H),5.18(s,1H),4.35-4.17(m,2H),3.83(s,3H), 3.76(s,3H) ,3.00(dd,J13.。

35、8,5.4Hz,1H) ,2.88(dd,J13.8,7.8Hz,1H) ,1.32(t,J 7.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3) 169.7,168.6,168.3,167.1,162.0,149.5,140.1, 135.3,131.5,130.6,129.3,102.8,85.9,80.7,63.1,62.5,54.2,53.8,38.7,14.1； HRMS (ESI):m/z calcd.for:C22H22N2O10Na+M+Na+:497.1167,found:497.1167； 6ba,Colorless oil； 21yield,9.96mg,88e。

36、e. D25-7.69(c0.65,CH2Cl2).HPLC CHIRALCEL IA,n- hexane/2-propanol70/30,flow rate0.8mL/min, 254nm,retention time: 18.915min,28.347min. 1H NMR(600MHz,CDCl3) 7.92(d,J7.2Hz,2H),7.66(t,J7.2Hz, 1H),7.50(t,J8.4Hz,3H),6.32(s,1H),5.83(d,J8.4Hz,1H),5.44(s,1H),4.25-4.17 (m,2H),3.82(s,3H),3.76(s,3H),3.34(dd,J14.。

37、4,7.2Hz,1H),2.81(s,1H),1.29(t,J 7.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3) 169.2,168.5,168.3,167.0,149.1,139.4,135.4, 131.5,130.6,129.4,102.2,88.1,82.2,62.7,62.4,54.2,53.8,39.4,29.8,14.1； HRMS (ESI):m/z calcd.for:C22H22N2O10Na+M+Na+:497.1167,found:497.1167. 说明书 8/9 页 11 CN 111646948 A 11 0047 实施例7: 0048 0049 在。

38、氮气保护条件下， 向反应管中加入3aa(38.6mg ,0.1mmol)、 炔丙醇(12L , 0.12mmol,1.2eq)、 Sc(OTf)3(2.5mg,5mol)和DCM(1mL)在-10反应12小时,通过TLC跟踪 反应结束， 加入2mL水， 混合物用DCM(5mL3)萃取。 合并有机相， Na2SO4干燥并在真空下浓 缩， 柱层析(PE/EA1/1)得到27.85mg白色固体7aa(63,89ee)。 m.p.:95.8-96.9. D25-13.51(c0.93,CH2Cl2).HPLC CHIRALCEL IA,n-hexane/2-propanol70/30, flow ra。

39、te0.8mL/min, 254nm,retention time:12.290min,15.593min.1H NMR (600MHz,CDCl3) 7.93(d,J6.6Hz,2H),7.65(t,J7.8Hz,1H),7.50(t,J7.8Hz,2H), 7.24(s,1H),5.95(dd,J8.4,4.8Hz,1H),4.20(d,J2.4Hz,2H),3.74(s,6H),3.56(t,J 7.2Hz,1H),2.55-2.50(m,2H),2.39-2.35(m,1H),1.99(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3) 168.9,168.8,168.6,162.。

40、7,149.9,135.2,134.4,131.7,130.6,129.3,112.1,82.8,76.2, 57.5,53.2,53.1,47.9,33.9,12.8； HRMS(ESI):m/z calcd.for:C22H22N2O8Na+M+Na+: 465.1268,found:465.1267. 0050 以上实施例描述了本发明的基本原理、 主要特征及优点。 本行业的技术人员应该 了解， 本发明不受上述实施例的限制， 上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原 理， 在不脱离本发明原理的范围下， 本发明还会有各种变化和改进， 这些变化和改进均落入 本发明保护的范围内。 说明书 9/9 页 12 CN 111646948 A 12 。