靶向于丙酮酸脱氢酶激酶和人乳酸脱氢酶A的双靶点抑制剂.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010550432.5 (22)申请日 2020.06.16 (71)申请人 重庆大学 地址 400044 重庆市沙坪坝区沙正街174号 (72)发明人 贺耘向四川张少林 (51)Int.Cl. C07D 309/40(2006.01) C07D 405/12(2006.01) C07D 407/12(2006.01) A61K 31/496(2006.01) A61K 31/506(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种靶向于丙酮。

2、酸脱氢酶激酶和人乳酸脱 氢酶A的双靶点抑制剂 (57)摘要 本发明涉及具有式(5)(11)的化合物或其药 学上可接受的盐， 可以同时抑制丙酮酸脱氢酶激 酶和乳酸脱氢酶， 可用于但不局限于治疗癌症疾 病。其 中， R1独立选自苯基， 嘧啶基、 吡啶基、 杂环基、 烯 基、 卤素取代的烷基、 二苯甲基， 其中苯基任选的 被一个或多个独立选自以下的取代基取代： 氟、 氯、 溴、 烷基、 烷氧基、 硝基、 三氟甲基。 R2独立选 自苯基， 吡啶基、 二氯乙酰基、 呋喃基， 其中苯基 任选的被一个或多个独立选自以下的取代基取 代： 氟、 氯、 溴、 烷基、 烷氧基、 硝基、 三氟甲基。 权利要求书3页 。

3、说明书10页 附图2页 CN 111675681 A 2020.09.18 CN 111675681 A 1.本发明涉及具有式(5)(11)的化合物或其药学上可接受的盐。 其中， R1独立选自苯基， 嘧啶基、 吡啶基、 杂环基、 烯基、 卤素取代的烷基、 二苯甲基， 其中苯基 任选的被一个或多个独立选自以下的取代基取代： 氟、 氯、 溴、 烷基、 烷氧基、 硝基、 三氟甲 基。 R2独立选自苯基， 吡啶基、 二氯乙酰基、 呋喃基， 其中苯基任选的被一个或多个独立选自 以下的取代基取代： 氟、 氯、 溴、 烷基、 烷氧基、 硝基、 三氟甲基。 2.本发明优选的化合物或者其药学上可接收的盐， 其选。

4、自： 权利要求书 1/3 页 2 CN 111675681 A 2 3.本发明的式(5)和(11)的化合物， 可以同时抑制丙酮酸脱氢酶激酶和乳酸脱氢酶， 可 用于但不局限于治疗癌症疾病。 4.本发明提供了一种丙酮酸脱氢酶激酶和乳酸脱氢酶双靶点抑制剂的合成方法， 具体 的合成路线如下： 合成路线1： 反应条件： a:溴乙酸乙酯， 碳酸钾， N,N-二甲基甲酰胺， 50； b:氢氧化锂， 甲醇:水3:1,25； c: 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU) ,N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA)， 25。 1).化合物2的合成： 将化合物1(1.1g,8.72m。

5、moL)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中， 加入 碳酸钾(2.4g,17.45mmoL),搅拌， 然后缓慢滴加溴乙酸乙酯(2.9g,17.45mmoL),将上述混合 液置于油浴， 温度设定50搅拌反应过夜。 TLC检测反应完成后， 利用旋转蒸发仪除去溶剂， 干法拌样利用硅胶柱层析纯化得到化合物2， 白色固体。 2).化合物3的合成： 将化合物2(1g)置于10mL圆底烧瓶中， 加入甲醇3mL,水1mL， 室温搅 权利要求书 2/3 页 3 CN 111675681 A 3 拌反应2小时， TLC检测反应完成后， 利用旋转蒸发仪除去溶剂， 干燥后得到化合物3。 3).化合物5的合成： 将化合物。

6、3(0.55mmoL,1.0eq.),HATU(0.61mmoL,1.1eq.),DIPEA (1.1mmoL， 2.0eq.)置于5mL二氯甲烷中， 在室温下搅拌30分钟， 然后将化合物4(0.55mmoL, 1.0eq.)加入上述混合液中， 继续搅拌2小时。 TLC检测反应完成后， 用旋转蒸发仪除去溶剂， 得到的粗产品经过柱层析硅胶分离纯化后得到化合物5。 合成路线2： 反应条件： a:二碳酸二叔丁酯， 二氯甲烷， 25； b:四溴化碳， 三苯基膦， 四氢呋喃； c:碳酸钾， N,N- 二甲基甲酰胺； d:三氟乙酸， 二氯甲烷， 0； e:2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基。

7、 脲六氟磷酸盐(HATU),三乙胺， 二氯甲烷。 1).化合物7的合成： 二碳酸二叔丁酯(10.9mL,46.09mmoL)溶解于35mL二氯甲烷中， 0 搅拌。 将化合物6(5g， 38.40mmoL)溶于50mL二氯甲烷中， 然后慢慢滴加到上述溶液中， 滴加 完毕后将反应体系移至室温搅拌反应过夜， 经硅胶柱色谱分离得到化合物7。 2).化合物8的合成： 化合物7(9.9g,42.9mmoL)溶解于50mL干燥四氢呋喃中， 然后加入 四溴化碳(15.6g,47.2mmoL),0下搅拌。 将三苯基膦(12.4g,47,2mmoL)溶于50mL干燥四氢 呋喃中， 然后慢慢滴加到上述混合溶液中， 。

8、滴加时间大于2小时， 滴加完毕后将反应体系移 至室温继续搅拌18小时， 经硅胶柱色谱分离后得到化合物8。 3).化合物9的合成： 将化合物8(233mg,0.79mmoL)， 化合物1(100mg,0.79mmoL)， 碳酸钾 (219mg,1.59mmoL)加入50mL圆底烧瓶中， 加入N,N-二甲基甲酰胺20mL， 室温下搅拌反应过 夜， TLC检测反应完成后， 用旋转蒸发仪除去溶剂， 经硅胶柱层析分离得到化合物9。 4).化合物10的合成： 将化合物9(100mg)溶于1mL二氯甲烷中， 0下搅拌， 加入0.5mL三 氟乙酸， 继续搅拌反应至反应完成， 然后利用旋转蒸发仪除去溶剂后得到化。

9、合物10。 5).化合物11的合成： 将化合物10(0.55mmoL,1.0eq.),HATU(0.61mmoL,1.1eq.),三乙 胺(1.1mmoL， 2.0eq.)置于5mL二氯甲烷中， 在室温下搅拌30分钟， 然后将酸(0.55mmoL, 1.0eq.)加入上述混合液中， 继续搅拌2小时。 TLC检测反应完成后， 用旋转蒸发仪除去溶剂， 得到的粗产品经过柱层析硅胶分离纯化后得到化合物11。 权利要求书 3/3 页 4 CN 111675681 A 4 一种靶向于丙酮酸脱氢酶激酶和人乳酸脱氢酶A的双靶点抑 制剂 技术领域 0001 本发明属于有机合成与药物化学技术领域， 涉及一类靶向于。

10、丙酮酸脱氢酶激酶和 乳酸脱氢酶A的双靶点抑制剂， 及其合成和生物评价。 背景技术 0002 与依赖线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)产生ATP促进细胞增殖的健康细胞相比， 大多 数癌细胞已经适应了葡萄糖利用率的提高。 在正常氧气条件下， 健康细胞大多会将葡萄糖 转化为丙酮酸后进入线粒体进行氧化磷酸化。 但是肿瘤细胞的有氧糖酵解率远大于正常细 胞， 即使在正常的氧气条件下， 肿瘤细胞也更喜欢通过有氧糖酵解途径产生ATP， 这就是所 谓的 “Warburg效应” 。 抑制这种改变的代谢表型可能优先阻碍肿瘤的生长和增殖。 0003 因此参与糖酵解的酶和转运体， 被认为是癌症治疗的潜在靶点。 丙酮酸脱氢。

11、酶激 酶(PDKs)是糖酵解过程中一个关键酶， 能够负调控丙酮酸脱氢酶复合物(PDC)一种重 要的门控酶， 催化丙酮酸转化为乙酰辅酶A， 并与三羧酸循环相连。 许多证据表明， PDKs与癌 症代谢密切相关， 这种酶在多种肿瘤细胞中过度表达， 如肺癌， 胃癌和头颈部鳞状细胞癌。 因此研究人员认为 PDKs可能是癌症治疗的潜在靶点。 糖酵解过程中的另外一个关键酶是 乳酸脱氢酶A(LDHA)， 它负责在糖酵解的最后一步将丙酮酸转化为乳酸。 在多种高糖酵解的 癌症中， LDHA被发现是高表达的以为癌细胞的生长提供充足的能量。 有研究表明， 抑制LDHA 能够降低癌细胞的增殖和侵袭能力。 0004 到目。

12、前为止， 已经有很多关于分别抑制PDKs和LDHA的抑制剂被报道。 例如， 化合物 AZD754517是一种具有三氟甲基丙酰胺结构的PDKs抑制剂， 它能与PDKs的脂酰胺结合位 点结合。 相反， 化合物Radicicol18、 PS1019 和Ver-24660820是ATP竞争性抑制剂， 与 PDKs的ATP口袋结合。 其中， 化合物Ver-246608对于PDKs的EC50值为35nM， 但是对于癌细胞的 增殖抑制活性较低。 相应地， 化合物121和222是LDHA抑制剂， EC50值分别为0.5和 0.6 M。 已证明化合物3在hLDHA上具有较好的酶抑制活性， 但该化合物的细胞活性较。

13、低。 2016年， Genntech报道化合物Gen14023能强烈抑制LDHA活性， EC50值为3nm。 LDHA与Gen140的共晶 体配合物表明， G140与 Asn137、 Arg169和His192形成了直接的氢键相互作用， 在LDHA催化 功能过程中起着至关重要的作用。 0005 考虑到PDKs和LDHA在糖酵解过程中重要的生物学功能， 我们认为如果同时抑制这 两种酶将能更有效地逆转葡萄糖代谢从细胞质糖酵解到氧化磷酸化， 从而导致癌细胞死 亡。 发明内容 0006 1.本发明涉及具有式(5)(11)的化合物或其药学上可接受的盐。 说明书 1/10 页 5 CN 111675681。

14、 A 5 0007 0008 其中， 0009 R1独立选自苯基， 嘧啶基、 吡啶基、 杂环基、 烯基、 卤素取代的烷基、 二苯甲基， 其中 苯基任选的被一个或多个独立选自以下的取代基取代： 氟、 氯、 溴、 烷基、 烷氧基、 硝基、 三氟 甲基。 0010 R2独立选自苯基， 吡啶基、 二氯乙酰基、 呋喃基， 其中苯基任选的被一个或多个独 立选自以下的取代基取代： 氟、 氯、 溴、 烷基、 烷氧基、 硝基、 三氟甲基。 0011 2.本发明优选的化合物或者其药学上可接收的盐， 其选自： 0012 说明书 2/10 页 6 CN 111675681 A 6 0013 0014 3.本发明的式(。

15、5)和(11)的化合物， 可以同时抑制丙酮酸脱氢酶激酶和乳酸脱氢 酶， 可用于但不局限于治疗癌症疾病。 0015 4.本发明提供了一种丙酮酸脱氢酶激酶和乳酸脱氢酶双靶点抑制剂的合成方法， 具体的合成路线如下： 0016 合成路线1： 0017 0018 反应条件： 0019 a:溴乙酸乙酯， 碳酸钾， N,N-二甲基甲酰胺， 50； b:氢氧化锂， 甲醇: 水3:1,25 ； c:2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐 (HATU),N,N-二异丙基乙 胺(DIPEA)， 25。 0020 1).化合物2的合成： 将化合物1(1.1g,8.72mmoL)溶于5mL N,。

16、N-二甲基甲酰胺中， 加入碳酸钾(2.4g,17.45mmoL),搅拌， 然后缓慢滴加溴乙酸乙酯 (2.9g,17.45mmoL),将上 述混合液置于油浴， 温度设定50搅拌反应过夜。 TLC检测反应完成后， 利用旋转蒸发仪除 去溶剂， 干法拌样利用硅胶柱层析纯化得到化合物2， 白色固体。 0021 2).化合物3的合成： 将化合物2(1g)置于10mL圆底烧瓶中， 加入甲醇3 mL,水1mL， 说明书 3/10 页 7 CN 111675681 A 7 室温搅拌反应2小时， TLC检测反应完成后， 利用旋转蒸发仪除去溶剂， 干燥后得到化合物3。 0022 3).化合物5的合成： 将化合物3(。

17、0.55mmoL,1.0eq.),HATU(0.61mmoL,1.1 eq.), DIPEA(1.1mmoL， 2.0eq .)置于5mL二氯甲烷中， 在室温下搅拌30分钟， 然后将化合物4 (0.55mmoL,1.0eq.)加入上述混合液中， 继续搅拌2小时。 TLC检测反应完成后， 用旋转蒸发 仪除去溶剂， 得到的粗产品经过柱层析硅胶分离纯化后得到化合物5。 0023 合成路线2： 0024 0025 反应条件： 0026 a:二碳酸二叔丁酯， 二氯甲烷， 25； b:四溴化碳， 三苯基膦， 四氢呋喃； c:碳酸钾， N,N-二甲基甲酰胺； d:三氟乙酸， 二氯甲烷， 0； e:2-(7-。

18、氮杂苯并三氮唑)-N,N,N,N-四 甲基脲六氟磷酸盐(HATU),三乙胺， 二氯甲烷。 0027 1).化合物7的合成： 二碳酸二叔丁酯(10.9mL,46.09mmoL)溶解于35mL 二氯甲烷 中， 0搅拌。 将化合物6(5g， 38.40mmoL)溶于50mL二氯甲烷中， 然后慢慢滴加到上述溶液 中， 滴加完毕后将反应体系移至室温搅拌反应过夜， 经硅胶柱色谱分离得到化合物7。 0028 2).化合物8的合成： 化合物7(9.9g,42.9mmoL)溶解于50mL干燥四氢呋喃中， 然后 加入四溴化碳(15.6g,47.2mmoL),0下搅拌。 将三苯基膦(12.4 g,47,2mmoL)。

19、溶于50mL干 燥四氢呋喃中， 然后慢慢滴加到上述混合溶液中， 滴加时间大于2小时， 滴加完毕后将反应 体系移至室温继续搅拌18小时， 经硅胶柱色谱分离后得到化合物8。 0029 3).化合物9的合成： 将化合物8(233mg,0.79mmoL)， 化合物1(100mg, 0.79mmoL)， 碳酸钾(219mg,1.59mmoL)加入50mL圆底烧瓶中， 加入 N,N-二甲基甲酰胺20mL， 室温下搅拌 反应过夜， TLC检测反应完成后， 用旋转蒸发仪除去溶剂， 经硅胶柱层析分离得到化合物9。 0030 4) .化合物10的合成： 将化合物9(100mg)溶于1mL二氯甲烷中， 0下搅拌， 。

20、加入 0.5mL三氟乙酸， 继续搅拌反应至反应完成， 然后利用旋转蒸发仪除去溶剂后得到化合物 10。 0031 5).化合物11的合成： 将化合物10(0.55mmoL,1.0eq.),HATU(0.61mmoL, 1.1eq.), 三乙胺(1 .1mmoL， 2 .0eq .)置于5mL二氯甲烷中， 在室温下搅拌 30分钟， 然后将酸 (0.55mmoL,1.0eq.)加入上述混合液中， 继续搅拌2小时。 TLC检测反应完成后， 用旋转蒸发 仪除去溶剂， 得到的粗产品经过柱层析硅胶分离纯化后得到化合物11。 0032 具体的实施方式： 0033 实施例1： 0034 化合物5a的合成： 具体。

21、合成方法参考合成路线1。 1H NMR(400MHz,CD3OD) 7.96 (d,J5.6Hz,1H),7.21(q,J15.3,8.2Hz,1H),6.76(dd,J8.3,2.0Hz, 1H),6.69(dt,J 12.4,2.2Hz,1H),6.54(td,J8.3,2.1Hz,1H),6.39(d,J5.6Hz, 1H). 13C NMR(101MHz, 说明书 4/10 页 8 CN 111675681 A 8 CD3OD) 175.34,167.45,164.98,162.57,160.94, 155.18,152.85,152.75,143.64, 130.02,129.92,。

22、116.10,111.48,111.46,105.83, 105.62,102.77,102.52,68.51,48.65, 44.31,41.32,13.78. 0035 实施例2： 0036 化合物5b的合成： 具体合成方法参考合成路线1。 1H NMR(400MHz,CD3OD) 7.95 (d,J5.5Hz,1H),6.97(d,J6.4Hz,4H),6.38(d,J5.5Hz,1H),4.90(s, 2H),3.803.58 (m,4H) ,3.10(s,4H) ,2.42(s,3H) .13C NMR(101MHz,CD3OD) 175.35,167.42,160.95, 158.。

23、75,156.38,155.18,147.84,143.64,118.51,118.44, 116.09,115.09,114.87,68.50, 50.32,49.93,44.60,41.56,13.76. 0037 实施例3： 0038 化合物5c的合成： 具体合成方法参考合成路线1。 1H NMR(400MHz,CD3OD) 7.95(d, J5.6Hz,1H),7.136.94(m,4H),6.39(d,J5.6Hz,1H),4.89(s,2H), 3.793.70(m,2H), 3.713.65(m,2H) ,3.113.00(m,4H) ,2.42(s,3H) .13C NMR (。

24、101MHz,CD3OD) 175.34, 167.45,164.98,162.57,160.94,155.18,152.85, 152.75,143.64,130.02,129.92, 116.10,111.48,111.46,105.83,105.62,102.77, 102.52,68.51,48.65,44.31,41.32, 13.78. 0039 实施例4： 0040 化合物5d的合成： 具体合成方法参考合成路线1。 1H NMR(400MHz,CD3OD) 7.94(d, J5.6Hz,1H),7.23(t,J7.9Hz,2H),6.96(d,J8.1Hz,2H),6.85(t,。

25、J 7.3Hz,1H), 6.38(d,J5.6Hz,1H),4.90(s,2H),3.773.64(m,4H),3.213.10 (m,4H),2.42(s,3H). 13C NMR(101MHz,CD3OD) 128.71,120.16,116.53, 116.10,68.51,49.52,49.12,48.22,44.56, 41.53,13.77. 0041 实施例5： 0042 化合物5e的合成： 具体合成方法参考合成路线1。 1H NMR(400MHz,CD3OD) 7.95(d, J5.6Hz,1H),6.95(d,J9.0Hz,2H),6.83(d,J9.0Hz,2H),6.3。

26、9(d, J5.6Hz,1H), 4.90(s,2H) ,3.73(s,3H) ,3.723.62(m,4H) ,3.122.97(m,4H) , 2.42(s,3H) .13C NMR (101MHz,CD3OD) 175.37,167.41,160.98,155.20,154.63, 145.19,143.65,118.80, 116.08,114.01,68.49,54.48,51.00,50.61,44.68,41.64, 13.75. 0043 实施例6： 0044 化合物5f的合成： 具体合成方法参考合成路线1。 1H NMR(400MHz,CD3OD) 7.93(d, J5.6H。

27、z,1H),7.12(t,J8.2Hz,1H),6.53(dd,J8.2,1.9Hz,1H), 6.47(t,J2.0Hz, 1H),6.42(dd,J8.1,2.0Hz,1H),6.37(d,J5.6Hz,1H),4.87 (s,3H),3.73(s,3H),3.71 3.66(m,2H),3.653.58(m,2H),3.163.09(m,4H),2.40 (s,3H). 13C NMR(101MHz,CD3OD) 175.37,167.40,161.02,160.65,155.24, 152.37,143.67,129.47,116.10,109.00, 105.12,102.65,68。

28、.54,54.23,49.26,48.90, 46.53,44.42,41.47,13.83,7.83. 0045 实施例7： 0046 化合物5g的合成： 具体合成方法参考合成路线1。 1H NMR(400MHz,DMSO- d6) 8.06 (d,J2.3Hz,1H),8.058.01(m,2H),7.00(d,J9.4Hz,2H),6.33(d,J 5.6Hz,1H),4.88 (s,2H) ,3.623.54(m,4H),3.543.46(m,4H),2.35(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6) 说明书 5/10 页 9 CN 111675681 A 9 174。

29、.03,167.07,159.67,155.43,154.76,143.78, 137.41,126.16,116.88,113.00,68.62, 46.42,46.16,43.62,40.91,15.30. 0047 实施例8： 0048 化合物5h的合成： 具体合成方法参考合成路线1。 1H NMR(400MHz,CD3OD) 7.95(d, J5.6Hz,1H),7.807.73(m,1H),7.587.52(m,1H),7.31(d,J8.2Hz, 1H),7.16(t,J 7.7Hz,1H),6.38(d,J5.6Hz,1H),4.88(s,2H),3.763.62(m, 4H),。

30、3.083.01(m,4H), 2.42(s,3H).13C NMR(101MHz,CD3OD) 175.38, 167.57,161.06,155.26,145.26,144.58, 143.67,133.32,124.97,123.03,121.91, 116.10,68.60,51.76,51.37,44.72,41.73, 13.80. 0049 实施例9： 0050 化合物5i的合成： 具体合成方法参考合成路线1。 1H NMR(400MHz,CD3OD) 7.94(d, J5.6Hz,1H),7.187.09(m,2H),7.046.94(m,2H),6.38(d,J5.6Hz, 。

31、1H),4.91(s,2H), 3.753.64(m,4H),2.922.84(m,4H),2.42(s,3H),2.31(s,3H). 13C NMR(101MHz,CD3OD) 175.35,167.52,160.93,155.16,150.62,143.68, 132.42,130.71,126.36,123.62, 118.93,116.12,68.52,51.82,51.46,45.12,42.07, 16.56,13.81. 0051 实施例10： 0052 化合物5j的合成： 具体合成方法参考合成路线1。 1H NMR(400MHz,CD3OD) 8.09 (dd,J4.9,1.。

32、2Hz,1H),7.94(d,J5.6Hz,1H),7.617.51(m,1H),6.82(d, J8.6Hz, 1H),6.69(dd,J6.8,5.2Hz,1H),6.38(d,J5.6Hz,1H),4.90(s,2H), 3.723.61(m,4H), 3.593.48(m,4H),2.41(s,3H). 13C NMR(101MHz,CD3OD) 175.34,167.61,160.95,159.13, 155.20,147.04,143.67,137.92,116.11,113.63, 107.86,68.59,45.11,44.76,44.14, 41.21,13.80. 0053。

33、 实施例11： 0054 化合物5k的合成： 具体合成方法参考合成路线1。 1H NMR(400MHz,CD3OD) 8.33(d, J4.8Hz,2H),7.95(d,J5.6Hz,1H),6.62(t,J4.8Hz,1H),6.39(d,J 5.6Hz,1H), 4.90(s,2H),3.893.81(m,4H),3.703.60(m,4H),2.42(s,3H).13C NMR(101MHz,CD3OD) 175.37,167.74,161.37,160.96,157.68,155.19,143.67, 116.09,110.27,68.62,44.25, 43.44,43.06,41.。

34、30,13.74. 0055 实施例12： 0056 化合物5l的合成： 具体合成方法参考合成路线1。 1H NMR(400MHz,CD3OD) 7.91(d, J5.6Hz,1H),7.42(d,J7.5Hz,4H),7.26(t,J7.5Hz,4H),7.16(t,J 7.3Hz,2H), 6.35(d,J5.6Hz,1H),4.80(s,2H),4.25(s,1H),3.613.44(m,4H), 2.522.26(m,7H). 13C NMR(101MHz,CD3OD) 175.35,167.52,160.93,155.16, 150.62,143.68,132.42,130.71, 。

35、126.36,123.62,118.93,116.12,68.52,51.82,51.46, 45.12,42.07,16.56,13.81. 0057 实施例13： 0058 化合物5m的合成： 具体合成方法参考合成路线1。 1H NMR(400MHz,CD3OD) 7.94(d, J5.6Hz,1H),6.59(s,2H),6.52(s,1H),6.38(d,J5.6Hz,1H),4.89(s, 2H),3.733.63 (m,4H),3.143.08(m,4H),2.42(s,3H),2.23(s,6H).13C NMR(101 MHz,CD3OD) 175.35, 167.41,160。

36、.94,155.17,151.13,143.65,138.25,122.03, 116.09,114.51,68.49,49.72, 说明书 6/10 页 10 CN 111675681 A 10 49.31,48.22,44.57,41.55,20.26,13.76. 0059 实施例14： 0060 化合物5n的合成： 具体合成方法参考合成路线1。 1H NMR(400MHz,DMSO- d6) 8.05 (d,J5.6Hz,1H),6.33(d,J5.6Hz,1H),6.06(s,2H),5.97(s,1H),4.87 (s,2H),3.67(s, 6H) ,3.583.47(m,4H)。

37、 ,3.163.02(m,4H) ,2.34(s,3H) .13C NMR (101MHz,DMSO-d6) 175.35,167.41,160.94,155.17,151.13,143.65,138.25, 122.03,116.09,114.51,68.49, 49.72,49.31,48.22,44.57,41.55,20.26,13.76. 0061 实施例15： 0062 化合物5o的合成： 具体合成方法参考合成路线1。 1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.71 7.52(m,1H),7.17(t,J8.1Hz,1H),6.886.80(m,2H),6.796.72(m,1。

38、H), 6.33(d,J 5.6Hz,1H) ,4.93(s,2H) ,3.793.69(m,4H) ,3.283.09(m,4H) ,2.44(s, 3H) .13C NMR (101MHz,CDCl3) 174.68,166.79,160.09,153.60,151.87,143.86, 135.02,130.14, 120.14,117.15,116.37,114.43,68.97,49.17,48.83,44.68,41.52, 15.14. 0063 实施例16： 0064 化合物11a的合成： 具体合成方法参考合成路线2。 1H NMR(400MHz, CD3OD) 7.94 (d。

39、,J5.6Hz,1H),7.527.42(m,3H),7.427.34(m,2H),6.38(d,J 5.6Hz,1H),4.15(t,J 5.4Hz,2H),3.77(s,2H),3.45(s,2H),2.76(t,J5.4Hz, 2H),2.66(s,2H),2.55(s,2H), 2.39(s,3H).13C NMR(101MHz,CD3OD) 175.89, 171.00,160.93,155.20,144.23,135.32, 129.70,128.31,126.58,116.01,68.47,57.28, 52.99,52.53,41.72,13.54. 0065 实施例17： 0。

40、066 化合物11b的合成： 具体合成方法参考合成路线2。 1H NMR(400MHz, CD3OD) 7.96 (d,J5.6Hz,1H),7.367.26(m,2H),7.22(s,1H),7.18(d,J7.2 Hz,1H),6.39(d,J 5.6Hz,1H),4.15(t,J5.2Hz,2H),3.79(s,2H),3.48(s,2H), 2.82(t,J5.2Hz,2H),2.73 (s,2H),2.62(s,2H),2.39(s,3H),2.37(s,3H).13C NMR(101MHz,CD3OD) 175.92,171.13, 161.10,155.35,144.16,138。

41、.47,135.16, 130.40,128.23,127.06,123.62,116.01,68.26, 57.26,52.91,52.48,41.49,19.96, 13.57. 0067 实施例18： 0068 化合物11c的合成： 具体合成方法参考合成路线2。 1H NMR(400MHz, CD3OD) 7.94 (d,J5.6Hz,1H),7.36(t,J8.0Hz,1H),7.046.99(m,1H),6.99 6.90(m,2H),6.38(d,J 5.6Hz,1H),4.15(t,J5.4Hz,2H),3.81(s,3H),3.76(s, 2H),3.45(s,2H),2.77。

42、(t,J 5.4Hz,2H) ,2.66(s,2H) ,2.55(s,2H) ,2.39(s,3H) .13C NMR(101MHz,CD3OD) 175.87, 170.71,160.92,159.86,155.21,144.22,136.57, 129.51,118.50,116.01,115.23, 112.04,68.44,57.27,54.47,52.97,52.49,41.65, 13.55. 0069 实施例19： 0070 化合物11d的合成： 具体合成方法参考合成路线2。 1H NMR(400MHz, CD3OD) 7.96 (d,J5.6Hz,1H),7.547.45(m,。

43、1H),7.427.36(m,1H),7.28(t,J 7.4Hz,1H),7.20(t,J 9.1Hz,1H),6.39(d,J5.6Hz,1H),4.16(t,J5.3Hz, 2H),3.873.79(m,2H),3.45 3.37(m,2H),2.85(t,J5.3Hz,2H),2.802.73(m, 2H),2.702.62(m,2H),2.39(s,3H). 13C NMR(101MHz,CD3OD) 175.93, 165.77,161.12,159.31,156.86,155.36,144.15,131.71, 说明书 7/10 页 11 CN 111675681 A 11 13。

44、1.63,128.57,128.54, 124.67,124.64,123.43,123.25,116.00,115.59,115.37,68.25, 57.23,52.85,52.40, 46.44,41.21,13.56. 0071 实施例20： 0072 化合物11e的合成： 具体合成方法参考合成路线2。 1H NMR(400MHz, CD3OD) 8.23 (d,J8.2Hz,1H),7.95(d,J5.6Hz,1H),7.867.78(m,1H), 7.737.64(m,1H),7.49(d,J 6.9Hz,1H),6.38(d,J5.6Hz,1H),4.15(t,J5.3 Hz,2。

45、H),3.80(s,2H),3.363.29(m, 2H),2.79(t,J5.3Hz,2H),2.73(t,J5.1Hz, 2H),2.57(t,J4.8Hz,2H),2.39(s,3H) .13C NMR(101MHz,CD3OD) 175.92, 167.33,161.00,155.25,145.40,144.22,134.53, 131.88,130.22,127.90,124.50, 116.01,68.46,57.30,52.36,52.05,46.57,41.37, 13.57. 0073 实施例21： 0074 化合物11f的合成： 具体合成方法参考合成路线2。 1H NMR(。

46、400MHz,CD3OD) 7.95 (d,J5.6Hz,1H),7.47(d,J8.4Hz,2H),7.41(d,J8.4Hz,2H),6.38(d, J5.6Hz,1H), 4.15(t,J5.3Hz,2H),3.76(s,2H),3.46(s,2H),2.78(t,J5.3 Hz,2H),2.67(s,2H), 2.60(s,2H) ,2.39(s,3H) .13C NMR(101MHz,CD3OD) 175.88,169.80,160.94,155.23, 144.21,135.65,133.87,130.68,128.51,128.46, 127.74,116.02,68.42,57。

47、.26,52.87, 52.52,41.75,13.56. 0075 实施例22： 0076 化合物11g的合成： 具体合成方法参考合成路线2。 1H NMR(400MHz, CD3OD) 8.22 (d,J8.3Hz,1H),7.95(d,J5.6Hz,1H),7.867.79(m,1H), 7.727.65(m,1H),7.49(dd, J7.5,1.0Hz,1H),6.38(d,J5.6Hz,1H),4.14(t,J 5.3Hz,2H),3.853.73(m,2H), 3.313.27(m,2H),2.77(t,J5.3Hz,2H),2.71(t, J5.0Hz,2H),2.54(t,J。

48、4.9Hz,2H), 2.39(s,3H).13C NMR(101MHz,CD3OD) 175.93,167.32,160.99,155.25,145.39,144.24, 134.55,131.90,130.22,127.91, 124.49,118.27,116.02,115.36,68.54,57.31,52.37, 52.06,46.63,41.43,13.58. 0077 实施例23： 0078 化合物11h的合成： 具体合成方法参考合成路线2。 1H NMR(400MHz, CD3OD) 7.95 (d,J5.5Hz,1H),7.77(d,J7.9Hz,2H),7.61(d,J7.。

49、8Hz,2H), 6.39(d,J5.5Hz,1H), 4.16(t,J5.0Hz,2H),3.82(s,2H),3.45(s,2H),2.84(t,J 5.0Hz,2H),2.76(s,2H), 2.64(s,2H) ,2.39(s,3H) .13C NMR(101MHz,CD3OD) 175.92,169.35,161.06,155.31, 144.17,139.17,129.51,127.38,125.37,125.33, 116.00,68.29,57.23,52.78,52.39, 41.48,13.54. 0079 实施例24： 0080 化合物11j的合成： 具体合成方法参考合成。

50、路线2。 1H NMR(400MHz,CD3OD) 8.58 (d,J4.3Hz,1H),7.997.88(m,2H),7.59(d,J7.8Hz,1H),7.49(dd,J 6.9,5.2Hz, 1H),6.38(d,J5.6Hz,1H),4.16(t,J5.3Hz,2H),3.853.73(m,2H), 3.543.42(m,2H), 2.79(t,J5.3Hz,2H) ,2.762.66(m,2H) ,2.662.55(m,2H) , 2.40(s,3H) .13C NMR (101MHz,CD3OD) 175.91,167.86,160.97,155.24,153.39, 148.32。