肝素功能化的载药超分子水凝胶及其制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010489209.4 (22)申请日 2020.06.02 (71)申请人 上海应用技术大学 地址 201418 上海市奉贤区海泉路100号 (72)发明人 李亮黄浩亮李寒雪郭家豪 (74)专利代理机构 上海科盛知识产权代理有限 公司 31225 代理人 蒋亮珠 (51)Int.Cl. A61K 9/06(2006.01) A61K 47/40(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61K 31/704(200。

2、6.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种肝素功能化的载药超分子水凝胶及其 制备方法 (57)摘要 本发明涉及一种肝素功能化的载药超分子 水凝胶及其制备方法， 该水凝胶的原料包括Hep 2NCD(肝素修饰环糊精衍生物)、 F127、 CD (环糊精)和DOX(阿霉素分子)； 制备方法为： 称取F127和Hep2NCD于反应器中， 加入去离 子水， 搅拌反应； 然后加入CD， 继续搅拌反应， 这时可以认为肝素功能化的超分子水凝胶已经 初步形成， 然后将一定量的药物分子DOX， 再搅拌 反应， 结束后， 冷却、 静置、 冷冻干燥， 使包裹DOX 于肝素功能化的超分子。

3、水凝胶中， 构筑得到肝素 功能化的载药超分子水凝胶。 与现有技术相比， 本发明具有原料易得、 操作步骤简单、 载药体系 稳定等优点。 权利要求书2页 说明书6页 附图5页 CN 111728939 A 2020.10.02 CN 111728939 A 1.一种肝素功能化的载药超分子水凝胶， 其特征在于， 该水凝胶的原料包括Hep-2N- - CD、 F127、 -CD和DOX。 2.根据权利要求1所述的一种肝素功能化的载药超分子水凝胶， 其特征在于， 所述的 Hep-2N- -CD经过以下步骤制得： (1)将肝素与2N- -CD溶于蒸馏水中， 待其溶解； (2)加入二环己基碳二亚胺和N-羟基。

4、琥珀酰亚胺， 进行反应； (3)将反应物滴入丙酮中析出沉淀， 过滤收集后并在丙酮中多次洗涤， 即可得到Hep- 2N- -CD。 3.根据权利要求2所述的一种肝素功能化的载药超分子水凝胶， 其特征在于， 所述的 2N- -CD、 肝素、 二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为(1-1.1):(1-1.1): (0.28-0.32):(0.18-0.22)， 所述反应的时间为24-30h。 4.根据权利要求3所述的一种肝素功能化的载药超分子水凝胶， 其特征在于， 所述的 2N- -CD、 肝素、 二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为1:1:0.3:0.2， 所述反应 的时间为2。

5、4h。 5.根据权利要求2所述的一种肝素功能化的载药超分子水凝胶， 其特征在于， 所述的 2N- -CD经过以下步骤制得： (1)将干燥的 -环糊精、 对甲苯磺酰氯和氢氧化钠在去离子水中进行反应， 停止反应后 进行过滤， 将得到的滤液调节pH后， 在低温下放置一昼夜以析出白色沉淀， 过滤并重结晶后 可得到中间化合物单(6-氧-对甲苯磺酰基)- -环糊精； (2)取单(6-氧-对甲苯磺酰基)- -环糊精与1,3-丙二胺在N-甲基吡咯烷酮中反应， 反 应停止后将其滴入丙酮中析出沉淀， 过滤收集沉淀即得产物2N- -CD。 6.根据权利要求5所述的一种肝素功能化的载药超分子水凝胶， 其特征在于， 所。

6、述的 - 环糊精与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:(0.8-0.9)； 所述的1,3-丙二胺、 单(6-氧-对甲苯磺酰 基)- -环糊精与N-甲基吡咯烷酮的摩尔比为1:(0.2-6):(5-30)； 所述的阿霉素与单-6-丙 二胺- -环糊精的摩尔比为(1.3-1.8):1。 7.根据权利要求5所述的一种肝素功能化的载药超分子水凝胶， 其特征在于， 步骤(1) 中所述的去离子水与 -环糊精的体积质量比为(5-10)mL:1g， 所述的反应温度为10-20， 时间为2-2.5h， 所述的pH控制在7-8， 所述的低温为2-5； 步骤(2)中所述的反应在氮气氛 围下进行， 温度为70-80， 为10-1。

7、2h。 8.一种如权利要求1所述的肝素功能化的载药超分子水凝胶的制备方法， 其特征在于， 该方法为： 称取F127和Hep-2N- -CD于反应器中， 加入去离子水， 搅拌反应； 然后加入 -CD， 继续搅拌反应， 然后将一定量的DOX， 再搅拌反应， 结束后， 冷却、 静置、 冷冻干燥， 得到肝素 功能化的载药超分子水凝胶。 9.根据权利要求8所述的一种肝素功能化的载药超分子水凝胶的制备方法， 其特征在 于， 所述的Hep-2N- -CD、 F127、 -CD和DOX与去离子水的质量体积比分别为5g/100ml、 5g/ 100ml、 (10-25)g/100ml和(2-8)g/100mL，。

8、 所述搅拌反应的温度为60-70， 时间为4-5h； 所 述继续搅拌反应的温度为60-70， 时间为4-5h； 所述的再搅拌反应的时间为2-3h， 所述静 置的时间为12-18h， 所述冷冻干燥的时间为12-18h。 10.根据权利要求8所述的一种肝素功能化的载药超分子水凝胶的制备方法， 其特征在 权利要求书 1/2 页 2 CN 111728939 A 2 于， 所述的Hep-2N- -CD、 F127、 -CD和DOX与去离子水的质量体积比分别为5g/100ml、 5g/ 100ml、 15g/100ml和8g/100mL， 所述搅拌反应的温度为60， 时间为4h， 所述继续搅拌反应 的温。

9、度为60， 时间为4h； 所述的再搅拌反应的时间为2h， 所述静置的时间为12h， 所述冷冻 干燥的时间为12h。 权利要求书 2/2 页 3 CN 111728939 A 3 一种肝素功能化的载药超分子水凝胶及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及超分子水凝胶载药领域， 尤其是涉及一种肝素功能化的载药超分子水 凝胶及其制备方法。 背景技术 0002 阿霉素(Adriamycin,DOX)， 是来自放线菌的蒽环类抗肿瘤抗生素， 它能嵌合进DNA 碱基对之间， 从而与细胞内的DNA紧密结合， 由于这种嵌合作用所导致的空间结构障碍， 使 得阿霉素药物可抑制细胞中DNA的合成过程， 从而实现抑制。

10、细胞增殖的功能。 该药物对多种 肿瘤均有作用， 被广泛用于治疗各种癌症， 是卵巢癌的一线用药之一。 0003 但该药物有较大的毒副作用， 其最常见的毒副作用是诱导心肌细胞凋亡而引发严 重的心脏毒性， 限制了它在临床上的应用。 发明内容 0004 本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种原料易得、 操作 步骤简单、 载药体系稳定的肝素功能化的载药超分子水凝胶及其制备方法。 0005 本发明的目的可以通过以下技术方案来实现： 0006 为了降低化疗药物阿霉素的毒副作用及预防耐药情况的发生， 发明人做了大量的 努力， 如改变阿霉素的剂型， 延缓其在肿瘤组织的持续时间。 发明人发现， 。

11、肝素(Heparin, Hep)是一种被高度硫酸化的蛋白多糖， 平均分子量为15KD， 天然存在于哺乳动物的肥大细 胞和中性粒细胞中。 肝素是需要迅速达到抗凝作用的首选药物， 可用于外科预防血栓形成 以及妊娠者的抗凝治疗， 另一重要临床应用是在心脏、 手术和肾脏透析时维持血液体外循 环畅通； 还发现其与调节生长因子这类重要的蛋白质有着特殊的亲和力。 基于以上特性， 被 用作抗凝血药物以及生长因子控释载体而广泛研究。 0007 将肝素修饰到基于环糊精的超分子水凝胶中， 既可以增加超分子水凝胶的生物相 容性， 也能提高水凝胶的粘附性， 在凝胶的应用领域存在广阔的拓展空间， 本发明首先对 - 环糊精。

12、进行化学修饰， 制备出含有氨基环糊精衍生物 2N- -CD； 然后将肝素分子与2N- -CD 进行缩合反应， 合成出Hep-2N- -CD； 最后以 -CD、 F127、 Hep-2N- -CD为构筑基元构建超分 子水凝胶材料， 然后再将药物分子DOX加入， 构筑得到肝素功能化的载药超分子水凝胶。 具 体方案如下， 0008 一种肝素功能化的载药超分子水凝胶， 该水凝胶的原料包括Hep-2N- -CD (肝素 修饰环糊精衍生物)、 F127、 -CD( -环糊精)和DOX(阿霉素分子)。 0009 进一步地， 所述的Hep-2N- -CD经过以下步骤制得： 0010 (1)将肝素与环糊精衍生物。

13、2N- -CD溶于蒸馏水中， 待其溶解； 0011 (2)加入二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺， 进行反应； 0012 (3)将反应物滴入丙酮中析出沉淀， 过滤收集后并在丙酮中多次洗涤， 即可得到 Hep-2N- -CD。 说明书 1/6 页 4 CN 111728939 A 4 0013 进一步地， 所述的2N- -CD、 肝素、 二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的质量 比为(1-1.1):(1-1.1):(0.28-0.32):(0.18-0.22)， 所述反应的时间为 24-30h。 0014 优选地， 所述的2N- -CD、 肝素、 二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的质量比。

14、 为1:1:0.3:0.2， 所述反应的时间为24h。 0015 肝素功能化的水凝胶的合成路线如下图所示， 首先通过F127与 Hep-2N- -CD之间 的主客体相互作用进行穿链， 然后将抗癌药物阿霉素通过溶解的方式包裹于纳米颗粒内 部， 最后通过 -CD与F127的相互作用而制备出肝素功能化的超分子水凝胶。 然后加入DOX， 构筑得到肝素功能化的载药超分子水凝胶。 合成路线图如图6所示。 0016 进一步地， 所述的2N- -CD经过以下步骤制得： 0017 (1)将干燥的 -环糊精、 对甲苯磺酰氯和氢氧化钠在去离子水中进行反应， 停止反 应后进行过滤， 将得到的滤液调节pH后， 在低温下。

15、放置一昼夜以析出白色沉淀， 过滤并重结 晶后可得到中间化合物单(6-氧-对甲苯磺酰基)- - 环糊精； 0018 (2)取单(6-氧-对甲苯磺酰基)- -环糊精与1,3-丙二胺在N-甲基吡咯烷酮中反 应， 反应停止后将其滴入丙酮中析出沉淀， 过滤收集沉淀即得产物 2N- -CD(单-6-丙二胺- -环糊精)。 0019 进一步地， 所述的 -环糊精与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:(0.8-0.9)； 所述的1,3- 丙二胺、 单(6-氧-对甲苯磺酰基)- -环糊精与N-甲基吡咯烷酮的摩尔比为1:(0.2-6):(5- 30)； 所述的阿霉素与单-6-丙二胺- -环糊精的摩尔比为(1.3-1.8):。

16、 1。 0020 进一步地， 步骤(1)中所述的去离子水与 -环糊精的体积质量比为(5-10) mL:1g， 所述的反应温度为10-20， 时间为2-2.5h， 所述的pH控制在7-8， 所述的低温为2-5； 步骤 (2)中所述的反应在氮气氛围下进行， 温度为 70-80， 为10-12h。 0021 一种如上所述的肝素功能化的载药超分子水凝胶的制备方法， 该方法为： 称取 F127和Hep-2N- -CD于反应器中， 加入去离子水， 搅拌反应； 然后加入 -CD， 继续搅拌反应， 这时可以认为肝素功能化的超分子水凝胶已经初步形成， 然后将一定量的药物分子DOX， 再 搅拌反应， 结束后， 冷。

17、却、 静置、 冷冻干燥， 使包裹DOX于肝素功能化的超分子水凝胶中， 构筑 得到肝素功能化的载药超分子水凝胶。 0022 进一步地， 所述的Hep-2N- -CD、 F127、 -CD和DOX与去离子水的质量体积比分别为 5g/100ml、 5g/100ml、 (10-25)g/100ml和(2-8)g/100mL， 所述搅拌反应的温度为60-70， 时 间为4-5h； 所述继续搅拌反应的温度为 60-70， 时间为4-5h； 所述的再搅拌反应的时间为 2-3h， 所述静置的时间为 12-18h， 所述冷冻干燥的时间为12-18h。 0023 优选地， 所述的Hep-2N- -CD、 F127。

18、、 -CD和DOX与去离子水的质量体积比分别为 5g/100ml、 5g/100ml、 15g/100ml和8g/100mL， 所述搅拌反应的温度为60， 时间为4h， 所述 继续搅拌反应的温度为60， 时间为4h； 所述的再搅拌反应的时间为2h， 所述静置的时间为 12h， 所述冷冻干燥的时间为12h。 0024 与现有技术相比， 本发明具有以下优点： 0025 (1)本发明水凝胶载药体系的原料方便获得， 制作过程不复杂， 性质易于调控， 通 过将肝素共价修饰环糊精后的多糖结构， 与F127以及 -环糊精， 所构筑水凝胶具有更加致 密的三维网络， 其将阿霉素分子包裹于水凝胶网络中， 不仅可以。

19、提高阿霉素的负载量和降 低阿霉素分子毒副作用， 还可以有效的延长药物分子的释放时间； 说明书 2/6 页 5 CN 111728939 A 5 0026 (2)本发明中， 阿霉素是通过非共价作用包裹于已构筑好的水凝胶中， 在不改变阿 霉素分子结构的基础上， 利用肝素分子的链状结构， 将其与F127 以及 -环糊精相互作用可 以构筑出更致密的三维网络结构， 可以更好的将阿霉素分子包裹于水凝胶中， 可以进一步 提高阿霉素的负载量和药效， 这为后续研究阿霉素分子的释放性能提供理论基础。 附图说明 0027 图1为中间体Hep-2N- -CD的核磁氢谱图； 0028 图2为实施例2制得的载药水凝胶体系。

20、扫描电镜图； 0029 图3为实施例1-4中超分子水凝胶的模量随频率变化曲线图； 0030 图4为实施例1-4制得的载药水凝胶的X射线衍射图； 0031 图5为实施例5-7所制得的载药水凝胶DOX的释放图； 0032 图6为本发明肝素功能化的载药超分子水凝胶合成路线图。 具体实施方式 0033 下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。 此外应理解， 在阅读了本发明讲授的内容之后， 本领域技术人 员可以对本发明作各种改动或修改， 这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定 的范围。 0034 2N- -CD的合成： 0035 。

21、通过1,3-丙二胺对 -环糊精进行化学修饰， 制备出新型环糊精衍生物2N- -CD， 具 体步骤为： 0036 (1)将0.19mol干燥的 -环糊精、 0.16mol对甲苯磺酰氯、 6.16mol氢氧化钠在 1500mL去离子水中进行反应， 反应温度为15， 反应时间为2h， 停止反应后进行过滤， 得到 的滤液调节pH为7后， 在2温度下放置一昼夜以析出大量白色沉淀， 过滤并重结晶后可得 到中间化合物单(6-氧-对甲苯磺酰基)- -环糊精(6-OTs- -CD)； 0037 (2)取1.6mmol单(6-氧-对甲苯磺酰基)- -环糊精(6-OTs- -CD)与8mmol 1,3-丙 二胺在4。

22、1.5mmol N-甲基吡咯烷酮中在氮气氛围下进行反应， 反应温度为80， 反应时间为 10h， 反应停止后将其滴入丙酮中析出沉淀。 过滤收集沉淀即得产物单-6-丙二胺- -环糊精 (2N- -CD)。 0038 Hep-2N- -CD的合成： 0039 通过肝素与胺基修饰的环糊精衍生物进行缩合反应， 进一步合成中间体 Hep-2N- -CD， 具体步骤为： 0040 将0.5g肝素与0.5g环糊精衍生物2N- -CD溶于15mL蒸馏水中， 待其溶解后， 加入 0.16g环己基碳二亚胺(DCC)和0.09g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)， 将其置于室温条件下反应 24小时。 停止反应后将其滴入。

23、丙酮中析出沉淀， 过滤收集后并在丙酮中多次洗涤， 即可得到 白色粉末Hep-2N- -CD， 其化学结构采用1H NMR进行表征， D2O做溶剂。 并且采用傅里叶变换 红外(FTIR)进行表征， KBr粉末进行压片。 通过核磁技术进行表征， 如图1所示。 0041 实施例1 0042 一种肝素功能化的载药超分子水凝胶， 由 -CD、 F127、 Hep-2N- -CD和 DOX反应得 说明书 3/6 页 6 CN 111728939 A 6 到， 阿霉素是通过非共价作用包裹于已构筑好的水凝胶中。 所述的肝素功能化的载药超分 子水凝胶的制备方法为： 0043 取0.15g F127、 0.15g。

24、 Hep-2N- -CD于反应器中， 加入3ml的去离子水， 在60的温 度下搅拌反应4h。 然后将0.3g -CD加入到反应体系中， 在60的条件下继续搅拌反应4h， 整 个反应在避光条件下进行， 然后加入0.09g的 DOX到水凝胶中， 继续搅拌2小时。 反应结束 后， 使反应体系缓慢冷却到室温， 静置12h后， 冷冻干燥12h， 即得干燥的肝素功能化的载药 超分子水凝胶。 0044 可以近似的认为： F127、 Hep-2N- -CD、 -CD和DOX在水中的含量分别为5、 5、 10和3。 0045 实施例2 0046 一种肝素功能化的载药超分子水凝胶， 由 -CD、 F127、 He。

25、p-2N- -CD和 DOX反应得 到， 阿霉素是通过非共价作用包裹于已构筑好的水凝胶中。 所述的肝素功能化的载药超分 子水凝胶的制备方法为： 0047 取0.15g F127、 0.15g Hep-2N- -CD于反应器中， 加入3ml的去离子水， 在60的温 度下搅拌反应4h。 然后将0.45g -CD加入到反应体系中， 在60的条件下继续搅拌反应4h， 整个反应在避光条件下进行， 然后加入0.09g的 DOX到水凝胶中， 继续搅拌2小时。 反应结束 后， 使反应体系缓慢冷却到室温， 静置12h后， 冷冻干燥12h， 即得干燥的肝素功能化的载药 超分子水凝胶。 0048 可以近似的认为： 。

26、F127、 Hep-2N- -CD、 -CD和DOX在水中的含量分别为5、 5、 15和3。 0049 实施例3 0050 一种肝素功能化的载药超分子水凝胶， 由 -CD、 F127、 Hep-2N- -CD和 DOX反应得 到， 阿霉素是通过非共价作用包裹于已构筑好的水凝胶中。 所述的肝素功能化的载药超分 子水凝胶的制备方法为： 0051 取0.15g F127、 0.15g Hep-2N- -CD于反应器中， 加入3ml的去离子水， 在60的温 度下搅拌反应4h。 然后将0.6g -CD加入到反应体系中， 在60的条件下继续搅拌反应4h， 整 个反应在避光条件下进行， 然后加入0.09g的。

27、 DOX到水凝胶中， 继续搅拌2小时。 反应结束 后， 使反应体系缓慢冷却到室温， 静置12h后， 冷冻干燥12h， 即得干燥的肝素功能化的载药 超分子水凝胶。 0052 可以近似的认为： F127、 Hep-2N- -CD、 -CD与DOX在水中的含量分别为5、 5、 20和3、 。 0053 实施例4 0054 一种肝素功能化的载药超分子水凝胶， 由 -CD、 F127、 DOX和 Hep-2N- -CD反应得 到， 阿霉素是通过非共价作用包裹于已构筑好的水凝胶中。 所述的肝素功能化的载药超分 子水凝胶的制备方法为： 0055 首先称取0.15g F127、 与0.15g Hep-2N- 。

28、-CD于反应器中， 加入3ml的去离子水， 在 60的条件下搅拌反应4h。 然后将0.75g -CD加入到反应体系中， 在60的条件下继续搅拌 反应4h， 整个反应在避光条件下进行， 然后加入0.09g的DOX到水凝胶中， 继续搅拌2小时。 反 应结束后， 使反应体系缓慢冷却到室温， 静置12h后， 冷冻干燥12h， 即得干燥的超分子水凝 说明书 4/6 页 7 CN 111728939 A 7 胶材料。 0056 可以近似的认为： F127、 Hep-2N- -CD、 -CD和DOX在水中的含量分别为5、 5、 25、 3。 0057 为了进一步验证药物分子的释放性能， 本发明在未改变 -C。

29、D、 F127、 Hep-2N- -CD 的前提下， 按照前面实施例的步骤， 仅改变了DOX的浓度， 按照如下的比例进行实施。 0058 实施例5 0059 一种肝素功能化的载药超分子水凝胶， 由 -CD、 F127、 Hep-2N- -CD和 DOX反应得 到， 阿霉素是通过非共价作用包裹于已构筑好的水凝胶中。 所述的肝素功能化的载药超分 子水凝胶的制备方法为： 0060 取0.15g F127、 0.15g Hep-2N- -CD于反应器中， 加入3ml的去离子水， 在60的温 度下搅拌反应4h。 然后将0.45g -CD加入到反应体系中， 在60的条件下继续搅拌反应4h， 整个反应在避光。

30、条件下进行， 然后加入0.06g的 DOX到水凝胶中， 继续搅拌2小时。 反应结束 后， 使反应体系缓慢冷却到室温， 静置12h后， 冷冻干燥12h， 即得干燥的肝素功能化的载药 超分子水凝胶。 0061 可以近似的认为： F127、 Hep-2N- -CD、 -CD和DOX在水中的含量分别为5、 5、 15和2。 0062 实施例6 0063 一种肝素功能化的载药超分子水凝胶， 由 -CD、 F127、 Hep-2N- -CD和DOX反应得 到， 阿霉素是通过非共价作用包裹于已构筑好的水凝胶中。 所述的肝素功能化的载药超分 子水凝胶的制备方法为： 0064 取0.15g F127、 0.15。

31、g Hep-2N- -CD于反应器中， 加入3ml的去离子水， 在60的温 度下搅拌反应4h。 然后将0.45g -CD加入到反应体系中， 在60的条件下继续搅拌反应4h， 整个反应在避光条件下进行， 然后加入0.12g的 DOX到水凝胶中， 继续搅拌2小时。 反应结束 后， 使反应体系缓慢冷却到室温， 静置12h后， 冷冻干燥12h， 即得干燥的肝素功能化的载药 超分子水凝胶。 0065 可以近似的认为： F127、 Hep-2N- -CD、 -CD和DOX在水中的含量分别为5、 5、 15和4。 0066 实施例7 0067 一种肝素功能化的载药超分子水凝胶， 由 -CD、 F127、 H。

32、ep-2N- -CD和 DOX反应得 到， 阿霉素是通过非共价作用包裹于已构筑好的水凝胶中。 所述的肝素功能化的载药超分 子水凝胶的制备方法为： 0068 取0.15g F127、 0.15g Hep-2N- -CD于反应器中， 加入3ml的去离子水， 在60的温 度下搅拌反应4h。 然后将0.45g -CD加入到反应体系中， 在60的条件下继续搅拌反应4h， 整个反应在避光条件下进行， 然后加入0.24g的 DOX到水凝胶中， 继续搅拌2小时。 反应结束 后， 使反应体系缓慢冷却到室温， 静置12h后， 冷冻干燥12h， 即得干燥的肝素功能化的载药 超分子水凝胶。 0069 可以近似的认为：。

33、 F127、 Hep-2N- -CD、 -CD和DOX在水中的含量分别为5、 5、 15和8。 0070 如图2所示， 为实施例2制得的载药水凝胶体系扫描电镜图。 通过场发射扫描电子 说明书 5/6 页 8 CN 111728939 A 8 显微镜(SEM)的表征， 我们可以观测到肝素功能化的超分子水凝胶的形貌图， 通过图我们可 以看出肝素功能化的超分子水凝胶为杂乱的絮状形貌， 从物质的形态上说明了超分子水凝 胶的成功制备。 0071 如图3所示， 为实施例1-4制得的四种超分子水凝胶的模量随频率变化曲线图。 通 过对水凝胶的动态扫描曲线进行分析， 我们可以总结归纳出构筑基元浓度对凝胶强度的影。

34、 响规律。 随着频率的不断改变， 超分子水凝胶的弹性模量基本保持不变， 体现出 “类固体” 的 独有性质。 通过对比各组水凝胶的G和G 可以看出， 随着 -CD浓度的增加， 弹性模量(G) 和粘性模量(G)的数量级由最初104Pa逐渐提升到106Pa， 因此可以通过调节 -CD的浓度来 调节超分子水凝胶的强度。 0072 如图4所示， 为实施例1-4制得的载药水凝胶的X射线衍射图， 由于四种载药水凝胶 均为多聚准轮烷结构， 所以在图中统一称为hydrogel。 如图4所示， 用去离子水将Hep-2N- - CD与F127均匀混合后， 在65条件下加入 -CD 和DOX， 搅拌使其混合均匀， 将。

35、反应体系静置 冷却到室温， 一段时间后可形成具有生物活性的肝素功能化的超分子水凝胶。 这是由于 F127中的聚乙二醇 (PEO)链段通过与环糊精的主客体相互作用， 以及环糊精分子之间的氢 键作用， 致使体系形成了多聚准轮烷的结构。 环糊精穿到PEO链段上， 按照管道式结晶排列， 构成了凝胶结构中的物理交联点。 图4所示的XRD图谱证实了这种多聚准轮烷结构的形成， 凝胶样品在2 19.5 、 22.7 处出现了不同于 F127和 -CD的特征衍射峰， 分别对应于六方 晶胞的210面和300面， 说明了环糊精按照管道式结晶排列一种肝素功能化的载药超分子水 凝胶。 0073 如图5所示， 为实施例5。

36、-7中含有不同载药量的超分子水凝胶对药物阿霉素的体外 释放曲线图， 通过曲线图可以看出， 三种不同载药量的超分子水凝胶对抗癌药物阿霉素均 有良好的控释效果， 均没有出现暴释现象， 并且释放时间可持续60小时以上。 通过对比三种 不同载药量的超分子水凝胶释放比例， 随着水凝胶的药物负载量增加， 释放比例反而变小。 这是因为水凝胶中存在的 -CD、 -CD利用空腔仍然可以通过主客体作用键合DOX分子， 从而 减缓了水凝胶中药物的释放率， 这种作用能力与水凝胶中的DOX的浓度有关， DOX 的浓度越 大， DOX与CD的键合能力越强， 导致高负载量的水凝胶中药物分子释放比率反而更慢。 因此， 与含有。

37、较高比例的DOX的水凝胶相比， 具有较低DOX含量的水凝胶表现出更好的释放比率。 因此我们可以通过调节超分子水凝胶体系中的阿霉素的含量， 来控制药物的释放速率， 以 达到合理控制药物释放的目的。 说明书 6/6 页 9 CN 111728939 A 9 图1 图2 说明书附图 1/5 页 10 CN 111728939 A 10 图3 说明书附图 2/5 页 11 CN 111728939 A 11 图4 说明书附图 3/5 页 12 CN 111728939 A 12 图5 说明书附图 4/5 页 13 CN 111728939 A 13 图6 说明书附图 5/5 页 14 CN 111728939 A 14 。