蛇床子素酯类化合物及其应用.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010738242.6 (22)申请日 2020.07.28 (71)申请人 遵义医科大学 地址 563000 贵州省遵义市汇川区大连路 201号 (72)发明人 杨家强安家丽吴学姣郑洁 (74)专利代理机构 重庆强大凯创专利代理事务 所(普通合伙) 50217 代理人 左康艳 (51)Int.Cl. C07D 311/16(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (54)发明名称 一种蛇床子素酯类化合物及其应用 (57)摘要 本方案公开了有机化学技术领域。

2、中的具有 通式所示的蛇床子素酯类化合物： 其中， R为15个C原子 的饱和烷烃基； 或R为25个C原子的烯烃基； 或R 为五元环的芳香烃基； 或R为六元环的芳香烃基； 或R为(CH2)nR1， 其中， n13， R1为芳香烃基； 或 R为CHCHR1， 其中R1为芳香烃基。 本申请通式 的化合物在可用于制备治疗和/或预防细菌感 染的药物中。 权利要求书1页 说明书9页 CN 111732565 A 2020.10.02 CN 111732565 A 1.一种蛇床子素酯类化合物， 其特征在于， 其化学结构通式所示： 其中， R为15个C原子的饱和烷烃基； 或R为2-5个C原子的烯烃 基； 或R为。

3、五元环的芳香烃基； 或R为六元环的芳香烃基； 或R为(CH2)n-R1， 其中， n1-3， R1为 芳香烃基； 或R为CHCH-R1， 其中R1为芳香烃基。 2.根据权利要求1所述蛇床子素酯化合物在制备抗菌药物中的应用或与抗菌活性成分 组合使用。 3.根据权利要求1所述蛇床子素酯化合物在制备抗金黄色葡萄球菌的药物或药物组合 物中的应用。 4.根据权利要求1所述蛇床子素酯化合物在制备耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物或 药物组合物中的应用。 权利要求书 1/1 页 2 CN 111732565 A 2 一种蛇床子素酯类化合物及其应用 技术领域 0001 本发明属于有机化学领域， 具体为一种蛇床子素。

4、酯类化合物及其应用。 背景技术 0002 蛇床子素的化学名称为7-甲氧基-8-异戊烯基香豆素， 它又被人们称之为甲氧基 欧芹酚、 欧芹酚甲醚， 其结构式如式1。 0003自从1909年， 蛇床子素这种天然化合物被Herzog和Krohn两人 从欧前胡的根中提取分离出来以后， 蛇床子素被广泛应用于医药领域和农药领域。 在农业 方面， 蛇床子素具有杀虫、 调节植物生长、 增强植物抗病性等多种生物活性； 在医学方面， 蛇 床子素生理活性广泛， 具有抗肿瘤、 抗肝炎、 抗骨质疏松、 抗心律失常、 抗衰老及改善学习记 忆、 镇静等作用。 0004 为此， 国内外的学者开始对天然产物蛇床子素进行结构修饰与。

5、改造， 目的是为得 到生物活性好、 有研究价值的蛇床子素衍生物。 通过分析已有研究文献， 发现蛇床子素在抗 菌方面的应用研究报道较少， 仅有研究报道蛇床子及提取物有抗菌活性(1李宁,杨小红. 蛇床子有效成分对金黄色葡萄球菌凝固酶活性的影响J.广东医学,2007,28(6):876- 877； 2李晶红,谷继伟,王曦.蛇床子提取物的抗菌作用研究J.黑龙江医药科学,2013, 36(4):87-87, 89.)。 因此， 为了寻找结构新颖的抗菌候选化合物， 本发明以中药蛇床子中 提取分离的单体化合物蛇床子素为先导化合物， 运用药物化学、 有机合成等理论知识， 对蛇 床子素8位异戊烯基进行结构改造和。

6、修饰， 设计合成一种蛇床子素酯类化合物， 进行抗菌活 性研究。 发明内容 0005 本发明以蛇床子素为先导化合物， 运用现代药物设计理念与有机合成技术等知 识， 对蛇床子素8位异戊烯基进行结构改造和修饰， 设计合成了一类蛇床子素酯类化合物， 进行抗菌活性研究。 0006 本发明的主要目的在于提供蛇床子素酯类化合物， 如通式所示： 0007其中， R为15个C原子的饱和烷烃基； 或R为2-5个C原子的烯 说明书 1/9 页 3 CN 111732565 A 3 烃基； 或R为五元环的芳香烃基； 或R为六元环的芳香烃基； 或R为(CH2)n-R1， 其中， n1-3， R1为芳香烃基； 或R为CH。

7、CH-R1， 其中R1为芳香烃基。 0008 本发明通式所述活性蛇床子素酯类化合物可与临床抗菌药物或与抗菌活性成 分组合使用。 0009 本发明通式所述蛇床子素酯类化合物可 用于制备抗金黄色葡萄球菌 (S.aureus)的药物或药物组合物。 0010 本发明通式所述蛇床子素酯类化合物可用于制备耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)的药物或药物组合物。 0011 下面的合成路线描述了本发明通式化合物的制备方法， 为有机化学领域的常规 和熟知方法。 0012 0013 其中， SeO2为二氧化硒， NaBH4为硼氢化钠， DCC为二环己基碳二亚胺， DMAP为4- 二 甲氨基吡啶。 0014 部分。

8、通式中蛇床子素酯类化合物的化学结构表示如下： 0015化合物-1： R为苯甲基， 其化学结构式为： 0016化合物-2： R为对氯苯甲基， 其化学结构式为： 0017 化合物-3： R为对硝基苯甲基， 其化学结构式为： 说明书 2/9 页 4 CN 111732565 A 4 0018 化 合 物 - 4 ：R 为 3 , 4 - 二 甲 氧 基 苯 甲 基 ，其 化 学 结 构 式 为 ： 0019化合物-5： R为苯基， 其化学结构式为： 0020化合物-6： R为对氯苯基， 其化学结构式为： 0021化合物-7： R为对硝基苯基， 其化学结构式为： 0022化合物-8： R为对羟基苯基，。

9、 其化学结构式为： 0023化合物-9： R为苯乙烯基， 其化学结构式为： 说明书 3/9 页 5 CN 111732565 A 5 0024化合物-10： R为甲基， 其化学结构式为： 0025化合物-11： R为乙基， 其化学结构式为： 0026化合物-12： R为正丙基， 其化学结构式为： 0027 对本发明所提供的蛇床子素酯类化合物进行抗菌活性研究， 结果表明： 部分目标 化合物的具有显著的抗菌活性， 尤其是对金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的 抗菌活性远远优于蛇床子素及对照药磺胺嘧啶。 该发明表明对蛇床子素8位进行结构改造 和修饰， 能有效改善其抗菌活性。 具体实施方式 00。

10、28 下面结合实施例进一步介绍本发明， 但本发明不仅限于下述实施例， 可以预见本 领域技术人员在结合现有技术的情况下， 实施情况可能产生种种变化。 0029 本发明通式化合物的制备： 0030 说明书 4/9 页 6 CN 111732565 A 6 0031 其中， SeO2为二氧化硒， NaBH4为硼氢化钠， DCC为二环己基碳二亚胺， DMAP为4- 二 甲氨基吡啶。 0032 实施例1： 化合物-1的制备 0033 首先， 称取3.0mmol(0.330g)二氧化硒于干燥三口瓶中， 加入10mL二甲亚砜， 搅拌 使其溶解， 再称取蛇床子素1.0mmol(0.244g)， 溶解于10mL。

11、二甲亚砜， 缓慢滴入三口瓶中， 薄 层色谱点样跟踪反应体系， 100搅拌回流， 反应10min， 停止反应， 抽滤， 用30mL 乙酸乙酯 萃取3次， 上层用饱和食盐水和蒸馏水洗涤至pH5-6， 洗涤液用无水硫酸钠干燥 4h之后， 过滤， 于旋转蒸发仪中浓缩， 得粗产品， 柱层析纯化， 得黄色固体， 即中间体I。 0034 然后， 另取50mL圆底烧瓶， 加1.0mmol(0.258g)中间体I， 再加入15mL无水乙醇使其 溶解， 称取2.0mmol(0.076g)硼氢化钠， 用30mL无水乙醇溶解， 滴入圆底烧瓶中， 薄层色谱点 样跟踪反应体系， 常温下搅拌反应3h， 停止反应， 抽滤， 。

12、用30mL乙酸乙酯萃取3次， 上层用饱 和食盐水和蒸馏水洗涤至弱酸性， 洗涤液用无水硫酸钠干燥4h之后， 过滤， 用旋转蒸发仪浓 缩， 得粗产品， 柱层析纯化， 得白色固体， 即中间体。 0035 最后， 再取一干燥三口瓶， 加入1.0mmol(0.260g)中间体和15mL无水二氯甲烷， 在2-5冰浴条件下搅拌使其溶解， 再称取2.0mmol(0.272g)苯乙酸、 2.0mmol(0.412g) DCC (二环己基碳二亚胺)、 0.5mmol(0.061g)DMAP(4-二甲氨基吡啶)于滴液漏斗中， 加入15mL二 氯甲烷溶解后， 缓慢滴入三口瓶中。 薄层色谱点样跟踪反应体系， 反应50m。

13、in， 停止反应， 抽 滤， 用10NaOH溶液与饱和食盐水洗涤滤液至pH7， 洗涤液用无水硫酸镁干燥4h之后， 过 滤， 旋转蒸发仪浓缩， 得粗产品， 柱层析分离纯化， 得白色固体， 即化合物-1。 0036 实施例2： 化合物-8的制备 0037 首先， 称取3.0mmol(0.330g)二氧化硒于干燥三口瓶中， 加入10mL二甲亚砜， 搅拌 使其溶解， 再称取蛇床子素1.0mmol(0.244g)， 溶解于10mL二甲亚砜， 缓慢滴入三口瓶中， 薄 层色谱点样跟踪反应体系， 100搅拌回流， 反应10min， 停止反应， 抽滤， 用30mL乙酸乙酯萃 取3次， 上层用饱和食盐水和蒸馏水洗。

14、涤至pH5-6， 洗涤液用无水硫酸钠干燥4h之后， 过 滤， 于旋转蒸发仪中浓缩， 得粗产品， 柱层析纯化， 得黄色固体， 即中间体I。 0038 然后， 另取50mL圆底烧瓶， 加1.0mmol(0.258g)中间体I， 再加入15mL无水乙醇使其 溶解， 称取2.0mmol(0.076g)硼氢化钠， 用30mL无水乙醇溶解， 滴入圆底烧瓶中， 薄层色谱点 样跟踪反应体系， 常温下搅拌反应3h， 停止反应， 抽滤， 用30mL乙酸乙酯萃取3次， 上层用饱 和食盐水和蒸馏水洗涤至弱酸性， 洗涤液用无水硫酸钠干燥4h之后， 过滤， 用旋转蒸发仪浓 缩， 得粗产品， 柱层析纯化， 得白色固体， 即。

15、中间体。 0039 最后， 再取一干燥三口瓶， 加入1.0mmol(0.260g)中间体和15mL无水二氯甲烷， 在2-5冰浴条件下搅拌使其溶解， 再称取2.0mmol(0.276g)对羟基苯甲酸、 2.0mmol (0.412g)DCC(二环己基碳二亚胺)、 0.5mmol(0.061g)DMAP(4-二甲氨基吡啶)于滴液漏斗 中， 加入15mL二氯甲烷溶解后， 缓慢滴入三口瓶中。 薄层色谱点样跟踪反应体系， 反应 50min， 停止反应， 抽滤， 用10NaOH溶液与饱和食盐水洗涤滤液至pH7， 洗涤液用无水硫 酸镁干燥4h之后， 过滤， 旋转蒸发仪浓缩， 得粗产品， 柱层析分离纯化， 得。

16、白色固体， 即化合 物-8。 0040 实施例3： 化合物-9的制备 0041 首先， 称取3.0mmol(0.330g)二氧化硒于干燥三口瓶中， 加入10mL二甲亚砜， 搅拌 说明书 5/9 页 7 CN 111732565 A 7 使其溶解， 再称取蛇床子素1.0mmol(0.244g)， 溶解于10mL二甲亚砜， 缓慢滴入三口瓶中， 薄 层色谱点样跟踪反应体系， 100搅拌回流， 反应10min， 停止反应， 抽滤， 用 30mL乙酸乙酯 萃取3次， 上层用饱和食盐水和蒸馏水洗涤至pH5-6， 洗涤液用无水硫酸钠干燥4h之后， 过 滤， 于旋转蒸发仪中浓缩， 得粗产品， 柱层析纯化， 得。

17、黄色固体， 即中间体I。 0042 然后， 另取50mL圆底烧瓶， 加1.0mmol(0.258g)中间体I， 再加入15mL无水乙醇使其 溶解， 称取2.0mmol(0.076g)硼氢化钠， 用30mL无水乙醇溶解， 滴入圆底烧瓶中， 薄层色谱点 样跟踪反应体系， 常温下搅拌反应3h， 停止反应， 抽滤， 用30mL乙酸乙酯萃取3次， 上层用饱 和食盐水和蒸馏水洗涤至弱酸性， 洗涤液用无水硫酸钠干燥4h之后， 过滤， 用旋转蒸发仪浓 缩， 得粗产品， 柱层析纯化， 得白色固体， 即中间体。 0043 最后， 再取一干燥三口瓶， 加入1.0mmol(0.260g)中间体和15mL无水二氯甲烷，。

18、 在2-5冰浴条件下搅拌使其溶解， 再称取2.0mmol(0.296g)肉桂酸、 2.0mmol(0.412g) DCC (二环己基碳二亚胺)、 0.5mmol(0.061g)DMAP(4-二甲氨基吡啶)于滴液漏斗中， 加入15mL二 氯甲烷溶解后， 缓慢滴入三口瓶中。 薄层色谱点样跟踪反应体系， 反应50min， 停止反应， 抽 滤， 用10NaOH溶液与饱和食盐水洗涤滤液至pH7， 洗涤液用无水硫酸镁干燥4h之后， 过 滤， 旋转蒸发仪浓缩， 得粗产品， 柱层析分离纯化， 得白色固体， 即化合物-9。 0044 实施例4： 化合物-11的制备 0045 首先， 称取3.0mmol(0.33。

19、0g)二氧化硒于干燥三口瓶中， 加入10mL二甲亚砜， 搅拌 使其溶解， 再称取蛇床子素1.0mmol(0.244g)， 溶解于10mL二甲亚砜， 缓慢滴入三口瓶中， 薄 层色谱点样跟踪反应体系， 100搅拌回流， 反应10min， 停止反应， 抽滤， 用 30mL乙酸乙酯 萃取3次， 上层用饱和食盐水和蒸馏水洗涤至pH5-6， 洗涤液用无水硫酸钠干燥4h之后， 过 滤， 于旋转蒸发仪中浓缩， 得粗产品， 柱层析纯化， 得黄色固体， 即中间体I。 0046 然后， 另取50mL圆底烧瓶， 加1.0mmol(0.258g)中间体I， 再加入15mL无水乙醇使其 溶解， 称取2.0mmol(0.0。

20、76g)硼氢化钠， 用30mL无水乙醇溶解， 滴入圆底烧瓶中， 薄层色谱点 样跟踪反应体系， 常温下搅拌反应3h， 停止反应， 抽滤， 用30mL乙酸乙酯萃取3次， 上层用饱 和食盐水和蒸馏水洗涤至弱酸性， 洗涤液用无水硫酸钠干燥4h之后， 过滤， 用旋转蒸发仪浓 缩， 得粗产品， 柱层析纯化， 得白色固体， 即中间体。 0047 最后， 再取一干燥三口瓶， 加入1.0mmol(0.260g)中间体和15mL无水二氯甲烷， 在2-5冰浴条件下搅拌使其溶解， 再称取2.0mmol(0.148g)丙酸、 2.0mmol(0.412g) DCC (二环己基碳二亚胺)、 0.5mmol(0.061g)。

21、DMAP(4-二甲氨基吡啶)于滴液漏斗中， 加入15mL二 氯甲烷溶解后， 缓慢滴入三口瓶中。 薄层色谱点样跟踪反应体系， 反应50min， 停止反应， 抽 滤， 用10NaoH溶液与饱和食盐水洗涤滤液至pH7， 洗涤液用无水硫酸镁干燥4h之后， 过 滤， 旋转蒸发仪浓缩， 得粗产品， 柱层析分离纯化， 得白色固体， 即化合物-11。 0048 目标化合物的相关数据如表1所示： 0049 表1 说明书 6/9 页 8 CN 111732565 A 8 0050 说明书 7/9 页 9 CN 111732565 A 9 0051 0052 本发明的抗菌活性测试： 以蛇床子素、 磺胺嘧啶为对照药物。

22、， 采用微量稀释法测定 通式蛇床子素酯类化合物对金黄色葡萄球菌(S.aureus)、 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 及大肠杆菌(E.coli)的最小抑菌浓度(MIC)， 部分化合物抗菌活性数据如表2所示。 0053 表2 0054 0055 说明书 8/9 页 10 CN 111732565 A 10 0056 从上述实验结果可以清楚的看出， 本发明所要保护的通式的化合物具有潜在抗 菌活性。 大多数化合物对金黄色葡萄球菌(S.aureus)、 大肠杆菌(E.coli)和耐甲氧西林金 黄色葡萄球菌(MRSA)的抗菌活性优于对照品蛇床子素和对照药磺胺嘧啶， 尤其对金黄色葡 萄球菌(S.a。

23、ureus)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的抗菌活性更显著。 其中， 化合物 -2、 -3、 -4、 -7、 -8、 -9对金黄色葡萄球菌(S.aureus)的MIC值远远小于对照品 蛇床子素和对照药磺胺嘧啶； 化合物-2、 -3、 -4、 -6、 -7、 -9对耐甲氧西林金黄 色葡萄球菌(MRSA)的MIC值远远也小于对照品蛇床子素和对照药磺胺嘧啶， 均表现出显著 的抗菌活性； 另外化合物-2对大肠杆菌(E.coli)的抗菌活性也优于对照品蛇床子素和对 照药磺胺嘧啶。 其潜在的抗菌活性可用于抗金黄色葡萄球菌(S.aureus)和抗耐甲氧西林金 黄色葡萄球菌(MRSA)的应用。 同时， 也可与其他抗菌活性物质组合使用。 0057 以上所述， 仅为本发明较佳的具体实施方式， 但本发明的保护范围并不局限于此， 任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内， 根据本发明的技术方案及其 发明构思加以等同替换或改变， 都应涵盖在本发明的保护范围之内。 说明书 9/9 页 11 CN 111732565 A 11 。