邻氨基苯甲酸衍生物在制备治疗癌症药物中的用途.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010703809.6 (22)申请日 2020.07.21 (71)申请人 天津贝猫科技有限公司 地址 301700 天津市武清区下朱庄街道龙 湾城龙吉园28号楼1单元301室 (72)发明人 张士方刘静 (74)专利代理机构 天津市北洋有限责任专利代 理事务所 12201 代理人 陆艺 (51)Int.Cl. A61K 31/196(2006.01) A61K 31/27(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/44(2006.01) 。

2、(54)发明名称 邻氨基苯甲酸衍生物在制备治疗癌症药物 中的用途 (57)摘要 本发明公开了邻氨基苯甲酸衍生物在制备 治疗癌症药物中的用途， 实验证明邻氨基苯甲酸 衍生物对多种人癌细胞的增殖有明显的抑制作 用， 对人正常细胞基本无毒性作用， 且单独使用 或与索拉非尼联合使用可以显著抑制人肝癌细 胞HepG2移植瘤的生长。 权利要求书2页 说明书5页 附图2页 CN 111714480 A 2020.09.29 CN 111714480 A 1.邻氨基苯甲酸衍生物在制备治疗癌症药物中的用途， 其特征是所述邻氨基苯甲酸衍 生物用式(I)所示； 所述R1为氢或氯； 所述R2为： 2.根据权利要求1所。

3、述的用途， 其特征是所述邻氨基苯甲酸衍生物为N-(4-戊基肉桂酰 胺)邻氨基苯甲酸， 其结构式为： N-(4-戊基肉桂酰胺)邻氨基-对氯苯甲酸， 其结构式为： N-芴甲氧羰基-邻氨基苯甲酸， 其结构式为： 权利要求书 1/2 页 2 CN 111714480 A 2 3.根据权利要求1所述的用途， 其特征在于所述癌症为肝癌、 前列腺癌、 胰腺癌、 子宫内 膜癌或结直肠癌。 4.根据权利要求1所述的用途， 其特征在于所述药物中还包括一种或多种可药用辅料。 5.根据权利要求1所述的用途， 其特征在于其中所述药物与用于治疗肝癌的至少一种 另外的药物联用。 6.根据权利要求5所述的用途， 其特征在于其。

4、中所述另外的药物为索拉非尼。 7.根据权利要求1-6任一项所述的用途， 其特征在于其中所述药物的剂型为片剂、 胶囊 剂、 注射剂、 气雾剂或栓剂。 权利要求书 2/2 页 3 CN 111714480 A 3 邻氨基苯甲酸衍生物在制备治疗癌症药物中的用途 技术领域 0001 本发明属于癌症治疗领域， 尤其涉及邻氨基苯甲酸衍生物在制备治疗癌症药物的 用途。 0002 背景内容 0003 目前， 全世界的癌症发生率、 死亡率均呈逐年上升态势， 每年患癌人数超过1500 万， 而因癌症死亡人数超过1000万。 临床上常用的治疗癌症的药物以细胞毒类药物为主， 但 这类抗癌药往往选择性较差、 毒副作用较。

5、强且易产生耐药性。 近年来， 随着科学技术的发 展， 靶向治疗成为癌症治疗的方向。 通过靶向特定的基因或蛋白， 从而导致癌症细胞特异性 死亡， 并且减少对正常细胞的副作用。 虽然多种靶向药物投入市场， 但目前癌症的治疗仍然 是一大难题， 因此发现新的癌症治疗药物具有重大的意义。 0004 邻氨基苯甲酸衍生物是很多药物的药效基团， 但关于邻氨基苯甲酸衍生物应用于 癌症治疗领域， 尚未报导。 发明内容 0005 本发明的目的是克服现有技术的不足， 提供邻氨基苯甲酸衍生物在制备治疗癌症 药物中的用途。 0006 本发明的技术方案概述如下： 0007 邻氨基苯甲酸衍生物在制备治疗癌症药物中的用途， 所。

6、述邻氨基苯甲酸衍生物用 式(I)所示； 0008 0009 所述R1为氢或氯； 0010 所述R2为： 0011 0012 所述邻氨基苯甲酸衍生物为N-(4-戊基肉桂酰胺)邻氨基苯甲酸， 其结构式为： 说明书 1/5 页 4 CN 111714480 A 4 0013 0014 N-(4-戊基肉桂酰胺)邻氨基-对氯苯甲酸， 其结构式为： 0015 0016 N-芴甲氧羰基-邻氨基苯甲酸， 其结构式为： 0017 0018 所述癌症为肝癌、 前列腺癌、 胰腺癌、 子宫内膜癌或结直肠癌。 0019 所述药物中还包括一种或多种可药用辅料。 0020 所述药物与用于治疗肝癌的至少一种另外的药物联用。 。

7、0021 所述另外的药物为索拉非尼。 0022 所述药物的剂型为片剂、 胶囊剂、 注射剂、 气雾剂或栓剂。 0023 实验证明邻氨基苯甲酸衍生物对多种人癌细胞的增殖有明显的抑制作用， 对人正 常细胞基本无毒性作用， 且单独使用或与索拉非尼联合使用可以显著抑制人肝癌细胞 HepG2移植瘤的生长。 附图说明 0024 图1是I-a在人不同肝细胞系中的细胞毒性评价。 0025 图2是I-a单独或与索拉非尼(sorafenib)联合处理人肝癌细胞HepG2后的细胞存 活率。 0026 图3a是I-a单独或与索拉非尼(sorafenib)联合给药影响人肝癌细胞HepG2移植瘤 说明书 2/5 页 5 C。

8、N 111714480 A 5 生长的直观表现图； 0027 图3b是I-a单独或与索拉非尼(sorafenib)联合给药后人肝癌细胞HepG2移植瘤的 肿瘤体积随时间的变化曲线图。 具体实施方式 0028 为了使本发明的目的、 技术方案及优点更加清楚明白， 下面结合附图和具体实施 例， 对本发明进行进一步详细说明。 应理解这些实施例仅仅用以解释本发明， 而并不用于限 定本发明的范围。 在阅读了本发明之后， 本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改 均落于本申请所附权利要求所限定的范围。 0029 在本发明的实施例中， 使用如下原料： 0030 本发明的实施例中所涉及的人细胞系均购自中国科学。

9、院上海生命科学院细胞库； 0031 阿尔玛蓝， 购自索莱宝公司， 该试剂的货号规格为A7631-5ml(500T)； 0032 I-a， 购自Sigma-Aldrich公司， 该试剂的货号规格为A8486-5MG； 0033 I-b， 购自Sigma-Aldrich公司， 该试剂的货号规格为O0766-5MG； 0034 I-c， 购自Sigma-Aldrich公司， 该试剂的货号规格为446033-5G； 0035 索拉非尼(sorafenib)， 购自Sigma-Aldrich公司， 该试剂的货号规格为Y0002098； 0036 6周龄BALB/C-nu裸鼠， 购自北京维通利华公司。 0。

10、037 所述邻氨基苯甲酸衍生物优选N-(4-戊基肉桂酰胺)邻氨基苯甲酸， 其结构式为： 0038 0039 N-(4-戊基肉桂酰胺)邻氨基-对氯苯甲酸， 其结构式为： 0040 0041 N-芴甲氧羰基-邻氨基苯甲酸， 其结构式为： 说明书 3/5 页 6 CN 111714480 A 6 0042 0043 实施例1 0044 邻氨基苯甲酸衍生物对各种癌细胞的抑制活性 0045 分别取处于对数生长期的人各种癌细胞种于96孔板中(细胞浓度为5000个/孔， 100 L/孔)， 放入37细胞培养箱中培养24小时使细胞贴壁， 去除上清， 再分别加入100 L含 有不同浓度的邻氨基苯甲酸衍生物(10。

11、0 M、 50 M、 25 M、 12.5 M、 6.25 M、 3.125 M、 1.5625 M)的新鲜培养基(邻氨基苯甲酸衍生物事先溶解于DMSO中， 当测试时用完全培养基稀释成 所需浓度， 注意DMSO浓度不能超过0.1。 每个浓度设置3个重复孔， 并设置空白对照孔和阴 性对照孔)， 继续培养48小时后， 每孔加入10 L阿尔玛蓝， 放入37细胞培养箱中培养4小 时， 用酶标仪测定各孔荧光值， 激发光和发射光波长分别设置为540nm和590nm， 计算出邻氨 基苯甲酸衍生物对测试癌细胞的抑制作用。 0046 表1邻氨基苯甲酸衍生物对各种癌细胞的抑制活性(IC50， 单位 M) 0047。

12、 细胞I-aI-bI-c HepG225.010.4428.430.9234.621.22 PC321.531.4329.320.0542.130.27 SNU41029.270.3224.450.3151.170.08 MFE-28020.962.9023.190.9237.020.93 HCT11622.920.8824.391.0440.141.27 0048 其中HepG2、 PC3、 SNU410、 MFE-280、 HCT116分别表示人肝癌细胞、 人前列腺癌细胞、 人胰腺癌细胞、 人子宫内膜癌细胞、 人结直肠癌细胞。 0049 表1结果表明， 邻氨基苯甲酸衍生物对各种受试癌细胞显。

13、示出较强的抑制活性。 0050 实施例2 0051 I-a在人不同肝细胞系中的细胞毒性评价 0052 分别取处于对数生长期的人正常肝细胞LO2、 人肝癌细胞HepG2、 人肝癌细胞Huh7 种于96孔板中(细胞浓度为5000个/孔， 100 L/孔)， 放入37细胞培养箱中培养24小时使细 胞贴壁， 去除上清， 再加入100 L含有不同浓度的I-a(100 M、 50 M、 25 M、 12.5 M、 6.25 M、 3.125 M、 1.5625 M)的新鲜培养基(I-a事先溶解于DMSO中， 当测试时用完全培养基稀释成 所需浓度， 注意DMSO浓度不能超过0.1。 每个浓度设置3个重复孔，。

14、 并设置空白对照孔和阴 性对照孔)， 继续培养48小时后， 每孔加入10 L阿尔玛蓝， 放入37细胞培养箱中培养4小 时， 用酶标仪测定各孔荧光值， 激发光和发射光波长分别设置为540nm和590nm。 0053 结果如图1所示， 随着浓度不断增加， I-a对人正常肝细胞基本无毒性影响， 而对两 种人肝癌细胞HepG2和Huh7的细胞毒性随着I-a的浓度升高而增强， 说明I-a可以选择性杀 说明书 4/5 页 7 CN 111714480 A 7 死肝癌细胞， 而对正常肝细胞伤害较低。 0054 实施例3 0055 I-a单独或与索拉非尼(sorafenib)联合处理人肝癌细胞HepG2后的细。

15、胞存活率。 0056 取处于对数生长期的人肝癌细胞HepG2种于96孔板中(细胞浓度为5000个/孔， 100 L/孔)， 放入37细胞培养箱中培养24小时使细胞贴壁， 去除上清， 再加入100 L仅含有30 M I-a、 仅含有1 M sorafenib、 仅含有2 M sorafenib、 含有30 M I-a与1 M sorafenib、 含 有30 M I-a与2 M sorafenib的新鲜培养基(I-a， sorafenib事先溶解于DMSO中， 当测试时 用完全培养基稀释成所需浓度， 注意DMSO浓度不能超过0.1)。 0057 每个给药条件设置3个重复孔， 并设置空白对照孔和阴。

16、性对照孔， 继续培养48小时 后， 每孔加入10 L阿尔玛蓝， 放入37细胞培养箱中培养4小时， 用酶标仪测定各孔荧光值， 激发光和发射光波长分别设置为540nm和590nm。 0058 结果如图2所示， 单独给药I-a可明显抑制人肝癌细胞HepG2细胞增殖， 联合给药 时， I-a和sorafenib对HepG2细胞增殖有协同抑制作用。 0059 实施例4 0060 I-a单独或与索拉非尼(sorafenib)联合给药对人肝癌细胞HepG2移植瘤生长的影 响 0061 取处于对数生长期的人肝癌细胞HepG2， 经皮下注射移植于BALB/C-nu裸鼠右侧腋 窝处， 待肿瘤长至约50mm3时， 。

17、随机分组， 每组6只， 分别腹腔注射30mg/kg I-a(I-a-30)、 60mg/kg I-a(I-a-60)、 10mg/kg sorafenib(Sor-10)、 或联合30mg/kg I-a和10mg/kg sorafenib(I-a-30+Sor-10)给药， 检测肿瘤随着时间的生长曲线， 给药一个月后， 取出肿瘤 并准确称重。 0062 结果如图3所示， 单独注射I-a对移植瘤的抑制存在着剂量依赖关系， 而I-a和 sorafenib对人肝癌细胞HepG2移植瘤的抑制有明显的协同作用， 这些结果说明， 单独给药 I-a或联合I-a与索拉非尼(sorafenib)给药均可以显著抑制人肝癌细胞HepG2移植瘤的生 长。 0063 邻氨基苯甲酸衍生物还包括一种或多种可药用辅料。 0064 药物的剂型优选片剂、 胶囊剂、 注射剂、 气雾剂或栓剂。 说明书 5/5 页 8 CN 111714480 A 8 图1 图2 说明书附图 1/2 页 9 CN 111714480 A 9 图3 说明书附图 2/2 页 10 CN 111714480 A 10 。