西洛多辛的制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010585911.0 (22)申请日 2020.06.24 (71)申请人 滁州市庆云医药有限公司 地址 233200 安徽省滁州市定远县盐化工 业园盐化大道北侧 (72)发明人 黄欢黄庆国李凯沈梦兰 黄庆云 (74)专利代理机构 合肥市长远专利代理事务所 (普通合伙) 34119 代理人 刘勇 (51)Int.Cl. C07D 209/08(2006.01) (54)发明名称 一种西洛多辛的制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种西洛多辛的制备方法， 包 括如下步骤： 。

2、S1、 物质1与硝基乙烷在铜盐和手性 催化剂2作用下进行不对称Henry缩合反应得到 物质3； S2、 物质3与氢气在催化剂4作用下进行还 原反应得到物质5； S3、 物质5与2(2三氟乙氧基 苯氧基)乙醇甲磺酸酯、 碱进行反应得到物质6； 物质6水解得到西洛多辛。 本发明路线新颖， 合成 线路短， 反应条件温和， 操作方便可控， 手性中心 不经手性拆分由手性催化剂直接合成， 制备的西 洛多辛手性纯度好， 收率高， 成本优势明显， 适合 工业化生产。 权利要求书2页 说明书9页 附图2页 CN 111763168 A 2020.10.13 CN 111763168 A 1.一种西洛多辛的制备方。

3、法， 其特征在于， 包括如下步骤： S1、 物质1与硝基乙烷在铜盐和手性催化剂2作用下进行不对称Henry缩合反应得到物 质3； S2、 物质3与氢气在催化剂4作用下进行还原反应得到物质5； S3、 物质5与2-(2-三氟乙氧基苯氧基)乙醇甲磺酸酯、 碱进行反应得到物质6； 物质6水 解得到西洛多辛； 其中， 物质1、 手性催化剂2、 物质3、 物质5、 物质6的结构式如下所示： 其中， R均为碳原子数为1-4的链状烷基或芳基； 优选地， R均为苯基； 优选地， R 为-OH、 - H、 -CH3或-CF3； 优选地， R 为-CF3。 2.根据权利要求1所述西洛多辛的制备方法， 其特征在于，。

4、 在S1中， 铜盐包括： 醋酸铜、 硝酸铜、 硫酸铜、 溴化铜、 氯化铜、 碘化铜中的至少一种； 优选地， 在S1中， 铜盐为溴化铜。 3.根据权利要求1或2所述西洛多辛的制备方法， 其特征在于， 在S1中， 手性催化剂2用 量为物质1重量的0.5-10； 优选地， 在S1中， 手性催化剂2用量为物质1重量的1； 优选地， 在S1中， 铜盐用量为物质1重量的1-10。 4.根据权利要求1-3任一项所述西洛多辛的制备方法， 其特征在于， 在S2中， 催化剂4为 钯炭或雷尼镍； 优选地， 在S2中， 催化剂4为钯炭。 5.根据权利要求1-4任一项所述西洛多辛的制备方法， 其特征在于， 在S2中， 。

5、反应溶剂 为甲醇、 乙醇、 异丙醇、 乙酸乙酯、 乙酸甲酯中的至少一种； 优选地， 在S2中， 反应溶剂为甲 醇。 6.根据权利要求1-5任一项所述西洛多辛的制备方法， 其特征在于， 在S1中， 在惰性气 体氛围中进行反应； 优选地， 在S1中， 反应温度为-10至10， 反应时间为8-24h。 7.根据权利要求1-6任一项所述西洛多辛的制备方法， 其特征在于， 在S2中， 反应温度 为30-100， 反应时间为4-10h， 反应时的压力为0.5MPa。 8.根据权利要求1-7任一项所述西洛多辛的制备方法， 其特征在于， 在S2中， 催化剂4的 用量为物质3重量的1-10。 9.根据权利要求1。

6、-8任一项所述西洛多辛的制备方法， 其特征在于， S1的具体步骤包 权利要求书 1/2 页 2 CN 111763168 A 2 括： 在惰性气体氛围中， 将手性催化剂2、 铜盐与四氢呋喃混匀， 室温搅拌至有白色固体析 出， 降温至-10至0， 加入物质1的四氢呋喃溶液混匀， 滴加硝基乙烷进行反应， 然后除去四 氢呋喃， 用二氯甲烷萃取， 浓缩得到物质3。 10.根据权利要求1-8任一项所述西洛多辛的制备方法， 其特征在于， 在S3中， 碱为碳酸 钠、 碳酸钾、 碳酸铯、 碳酸锂中的至少一种； 优选地， 在S3中， 物质5与碱的重量比为1:0.1- 0.5； 优选地， 在S3中， 反应温度为5。

7、0-90， 反应时间为24-48h； 优选地， 在S3中， 在惰性气体 氛围中进行反应。 权利要求书 2/2 页 3 CN 111763168 A 3 一种西洛多辛的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物合成技术领域， 尤其涉及一种西洛多辛的制备方法。 背景技术 0002 良性前列腺增生(BPH)是老年男性常见病之一， 以前列腺的非恶性增大为特征。 在 60岁或以上的老年人中有50以上患有此症， 而在85岁及以上的老年人中有90以上者发 病。 其发病原因尚未阐明， 一般认为与性激素和胆固醇等的分泌、 代谢失调有关。 在人类前 列腺中存在 1肾上腺素受体， 该受体的激活会加重尿道梗阻和排尿。

8、困难症状。 因此， 通过阻 断1肾上腺素受体的结合， 可使梗阻的前列腺平滑肌松弛， 从而改善症状。 西洛多辛 (Silodosin)为选择性 1肾上腺能阻滞剂， 临床前研究表明， 其对尿道的选择性效应分别较 哌唑嗪(Prazosin)和坦索罗辛(Tamsulosin)高12和7.5倍。 西洛多辛的化学名为2,3-二氢- 1-(3-羟丙基)-5-(2R)-2-2-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基乙胺基丙基-1H-吲哚-7- 甲酰胺， 是日本Kissei制药公司研发的一种 1肾上腺素受体拮抗剂， 主要用于治疗前列腺 增生或肥大的药物， 该药于2006年5月在日本上市， 商品名为Urief。 西。

9、洛多辛2018年销售额 为1.15亿美元， 美国专利保护截止日期为2018年12月1日。 西洛多辛或其关键中间体酒石酸 盐的合成主要有以下几条路线： 0003 中国医药工业杂志， 2017， 48(8)报道的一条浙江天宇的合成路线， 主要是合成关 键中间体酒石酸盐， 该路线以7-氰基吲哚啉为起始原料， 先对吲哚啉氨基进行保护， 再与2- 氯丙酰氯发生傅克酰基化反应， 三乙基硅烷还原苄位羰基， 叠氮化钠取代氯， 最后经钯炭还 原和酒石酸成盐得到西洛多辛酒石酸盐， 该路线避免了传统工艺使用三氯氧磷的污染， 但 是使用了爆炸性危险较高的叠氮化物， 工业化生产安全性存在隐患， 另一方面， 最后的手性 。

10、中间体的获得采用手性拆分， 大大增加了成本， 因此上述路线在工业化生产中存在弊端， 难 以实现大规模工业化安全生产， 其合成路线如路线1所示： 0004 0005 路线1 0006 Tetrahedron Lett.2013,54,14491451.报道的一条浙江九州药业路线。 该路线 说明书 1/9 页 4 CN 111763168 A 4 以吲哚啉为起始原料， 先经吲哚啉氮保护， 再经Vilsmeier反应引入5位醛基， 然后溴素对吲 哚啉7位溴化， 经维悌希反应和手性催化加氢， 酰胺化反应， 氰化亚铜取代溴， 最后经对接和 水解得到西洛多辛。 该路线避免了手性拆分， 但是使用了剧毒物氰化。

11、亚铜和溴素， 工业化生 产安全性不能保证， 另一方面， 该路线总路线较长， 总收率25.6， 成本较高。 其合成路线如 路线2所示： 0007 路线2 0008 美国专利US201265548A1报道的一条山德士(Sandoz)的合成路线， 以N-取代7-氰 基吲哚啉为起始原料， 与手性丙基酸衍生物发生傅克酰基化反应、 再经三乙基硅烷还原苄 位羰基、 水解和对接得到西洛多辛， 该路线相比较前述路线， 路线大幅度缩短， 但是该路线 的多个起始原料不易获得或成本较高， 如三乙基硅烷和三氟乙酸成本较高且毒性大， 产生 的三废难处理， 三氟乙酸容易使得底物发生消旋化， 另一方面， 发生傅克酰基化反应容。

12、易导 致发生消旋化， 对于该反应后处理需要处理三氟乙酸硅烷， 使得该路线的收率不高， 因此难 以实现工业化生产。 2013年连云港贵科药业也申请了一篇类似的路线 ， 专利号 CN103554003B， 将丙氨酸的衍生物的结构酰胺羰基替换为苄胺基， 也存在着同样的问题使 得该工艺路线难以实现工业化生产， 其合成路线如路线3所示： 0009 路线3 0010 中国专利CN 106380438 B报道的一条江苏宇田制药的合成路线， 该路线以吲哚啉 为起始原料， 依次经过吲哚啉的氨基保护、 第一次Vilsmeier反应引入5位醛基， 奎尼丁催化 的不对称Henry反应， 乙酸酐保护羟基， 再经过一次V。

13、ilsmeier反应引入7位醛基， 羟胺缩合 脱水得7位氰基， 最后经钯炭催化氢化得手性西洛多辛中间体。 该路线避免了手性拆分， 但 说明书 2/9 页 5 CN 111763168 A 5 是在引入手性胺后有多步反应， 涉及到强酸强碱或高温脱水反应条件， 容易导致手性胺消 旋化， 所得产物的光学纯度难以保证。 且经试验发现， 经过Vilsmeier反应引入7位醛基时， 反应难以进行， 副产物很多， 分离困难， 实际收率低于20。 其合成路线如路线4所示： 0011 路线4 0012 WO2011124704 A1报道的是一条德国通益制药(Ratio pharm)的合成路线， 该路线 是目前工。

14、业化生产的主流路线， 该路线以吲哚啉为起始原料， 经吲哚啉的氨基保护， 第一次 Vilsmeier反应引入5位醛基， 硝基乙烷缩合、 硼氢化钠还原、 第二次Vilsmeier反应引入7位 醛基， 盐酸羟胺引入氰基、 钯炭还原硝基得消旋化氨基、 再经酒石酸盐拆分、 精制， 最后与侧 链甲磺酸酯对接、 水解得到西洛多辛。 该路线反应步骤长， 经过两次Vilsmeier反应醛基引 入， 手性拆分， 总收率低， 生产成本较高， 其合成路线如路线5所示： 0013 0014 路线5 0015 综上所述， 目前关于西洛多辛的合成路线虽然较多， 但是这些路线或因为使用了 污染性大的原料或毒性试剂、 或因为使。

15、用了易产物爆炸物的原料试剂， 或因为使用了手性 拆分、 或因为原料难以获得或者成本较高、 或因为反应条件使得底物容易发生消旋化， 这些 原因限制了这些路线的工业化生产。 因此， 发展原料廉价易得或容易制备、 反应路线短、 不 经过手性拆分的合成西洛多辛的方法具有迫切的需求和广阔的前景。 说明书 3/9 页 6 CN 111763168 A 6 发明内容 0016 基于背景技术存在的技术问题， 本发明提出了一种西洛多辛的制备方法， 本发明 路线新颖， 合成线路短， 反应条件温和， 操作方便可控， 手性中心不经手性拆分由手性催化 剂直接合成， 制备的西洛多辛手性纯度好， 收率高， 成本优势明显， 。

16、适合工业化生产。 0017 本发明提出的一种西洛多辛的制备方法， 包括如下步骤： 0018 S1、 物质1与硝基乙烷在铜盐和手性催化剂2作用下进行不对称Henry缩合反应得 到物质3； 0019 S2、 物质3与氢气在催化剂4作用下进行还原反应得到物质5； 0020 S3、 物质5与2-(2-三氟乙氧基苯氧基)乙醇甲磺酸酯、 碱进行反应得到物质6； 物质 6水解得到西洛多辛； 0021 其中， 物质1、 手性催化剂2、 物质3、 物质5、 物质6的结构式如下所示： 0022 0023 其中， R均为碳原子数为1-4的链状烷基或芳基。 0024 优选地， R均为苯基。 0025 优选地， R 为。

17、-OH、 -H、 -CH3或-CF3。 0026 优选地， R 为-CF3。 0027 上述物质1可以按照本领域常规方法制得， 例如， 可以由7-氰基吲哚啉进行氨基保 护得到N-取代7-氰基吲哚啉， 再进行Vilsmeier反应引入5位醛基制得。 0028 优选地， 在S1中， 铜盐包括： 醋酸铜、 硝酸铜、 硫酸铜、 溴化铜、 氯化铜、 碘化铜中的 至少一种。 0029 优选地， 在S1中， 铜盐为溴化铜。 0030 优选地， 在S1中， 手性催化剂2用量为物质1重量的0.5-10。 0031 优选地， 在S1中， 手性催化剂2用量为物质1重量的1。 0032 优选地， 在S1中， 铜盐用量。

18、为物质1重量的1-10。 0033 优选地， 在S2中， 催化剂4为钯炭或雷尼镍。 0034 优选地， 在S2中， 催化剂4为钯炭。 0035 优选地， 在S2中， 反应溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇、 乙酸乙酯、 乙酸甲酯中的至少一 种。 说明书 4/9 页 7 CN 111763168 A 7 0036 优选地， 在S2中， 反应溶剂为甲醇。 0037 优选地， 在S1中， 在惰性气体氛围中进行反应。 0038 优选地， 在S1中， 反应温度为-10至10， 反应时间为8-24h。 0039 优选地， 在S2中， 反应温度为30-100， 反应时间为4-10h， 反应时的压力为 0.5MPa。

19、。 0040 优选地， 在S2中， 催化剂4的用量为物质3重量的1-10。 0041 优选地， S1的具体步骤包括： 在惰性气体氛围中， 将手性催化剂2、 铜盐与四氢呋喃 混匀， 室温搅拌至有白色固体析出， 降温至-10至0， 加入物质1的四氢呋喃溶液混匀， 滴加 硝基乙烷进行反应， 然后除去四氢呋喃， 用二氯甲烷萃取， 浓缩得到物质3。 0042 优选地， 在S3中， 碱为碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸铯、 碳酸锂中的至少一种。 0043 优选地， 在S3中， 物质5与碱的重量比为1:0.1-0.5。 0044 优选地， 在S3中， 反应温度为50-90， 反应时间为24-48h。 0045 优选。

20、地， 在S3中， 在惰性气体氛围中进行反应。 0046 上述S3中， 水解在碱性环境中进行， 所用的碱为包括氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化 锂、 碳酸铯中的至少一种。 0047 有益效果： 0048 本发明以N-取代5-醛基-7-氰基吲哚啉(即物质1)为原料， 通过手性催化剂2的催 化发生不对称Henry缩合反应引入手性硝基得到物质3， 物质3再经催化还原发生烷基化和 硝基还原， 一锅法得到物质5， 然后与2-(2-三氟乙氧基苯氧基)乙醇甲磺酸酯直接反应对接 得到物质6， 最后经酯水解和氰基水解得到西洛多辛； 本发明路线新颖， 合成线路短， 反应条 件温和， 操作方便可控， 手性中心不经手性拆。

21、分由手性催化剂直接合成， 制备的西洛多辛手 性纯度好， 收率高， 成本优势明显， 适合工业化生产。 附图说明 0049 图1为本发明的合成路线。 0050 图2为实施例1制得的物质1的核磁图谱。 0051 图3为实施例1制得的物质5的核磁图谱。 具体实施方式 0052 下面， 通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。 0053 实施例1(R为苯基， R 为-CF3) 0054 一种西洛多辛的制备方法， 包括如下步骤： 0055 S1、 在氮气保护下， 在装有机械搅拌的反应器中， 将7-氰基吲哚啉(220g， 1.5mol)、 苯甲酸-3-氯-1-丙酯(320g， 1.6mol)、 碘化钾。

22、(490g， 2.9mol)、 碳酸钾(330g， 2.4mol)、 四丁 基溴化铵(TBAB， 22g， 68mmol)和二甲基乙酰胺(DMA， 1.6L)加至反应器中， 缓慢加热至140 搅拌反应24h， 减压蒸除溶剂， 将所得黄色粘稠液体滴加至二氯甲烷(DCM， 1.2L)和5wt的 盐酸水溶液(1.8L)的混合物中， 搅拌15min后静置分层， 有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液 (1.2L*2)和饱和氯化钠溶液(1.5L*2)洗涤， 经无水硫酸钠干燥、 过滤， 滤液浓缩干得白色固 体即为1-(3-苯甲酰氧基)丙基-7-氰基吲哚啉(390g， 收率： 84)； 说明书 5/9 页 8 CN 。

23、111763168 A 8 0056 在氮气保护下， 在装有机械搅拌的反应器中， 冰盐浴条件下， 缓慢将(390g， 2.54mol)三氯氧磷滴加至780g的DMF溶液中， 控制反应的温度不超过0， 滴加完毕后继续 保温30min， 分批次加入(390g， 1.27mol)1-(3-苯甲酰氧基)丙基-7-氰基吲哚啉， 升温至 25反应3h， 经HPLC检测1-(3-苯甲酰氧基)丙基-7-氰基吲哚啉小于0.5， 将上述反应 液加入5L的冰水中淬灭， 搅拌过夜后有大量固体析出， 处理液降温至10继续搅拌析晶1h， 过滤， 滤饼经1L的冷甲醇淋洗， 最后经50鼓风干燥得白色固体即为物质1(410g，。

24、 收率： 96.3， HPLC纯度： 96.3)； 0057 在氮气保护下， 向装有机械搅拌的反应器中依次加入(5.07g， 12.26mmol)手性催 化剂2、 (2.24g， 12.26mmol)溴化铜、 2L四氢呋喃， 室温条件下搅拌反应3h至有白色固体析 出， 缓慢降低温度至-10， 加入(410g， 1.23mol)物质1的3L四氢呋喃溶液， 加完后搅拌 15min， 缓慢滴加(184g， 2.46mol)硝基乙烷， 控制反应体系的温度不超过0， 于0搅拌反 应12h， 反应液经HPLC检测物质1小于0.5终止反应， 反应液经减压浓缩除去四氢呋喃， 经 二氯甲烷萃取3次， 每次用量均。

25、为3L， 合并有机相， 经饱和氯化钠水溶液(2L)洗涤一次， 最后 经无水硫酸钠干燥， 浓缩得油状物即为物质3(448g， 收率： 89.3， HPLC纯度： 98.4)； 0058 S2、 在高压加氢反应釜中依次加入(448g， 1.09mol)物质3， (22.4g)10的钯炭， 2L 甲醇， 升温至50， 在0.5MPa压力下搅拌反应6h， 过滤除去钯炭， 减压浓缩滤液得到棕色油 状物即为物质5(386g， 收率： 97.3， ee： 98.8)； 0059 S3、 在氮气保护下， 在装有机械搅拌的反应器中， 依次加入(54g， 0.51mol)碳酸钠、 (160g， 0.51mol)2。

26、-(2-三氟乙氧基苯氧基)乙醇甲磺酸酯、 (160g， 0.44mol)物质5、 1.4L叔丁 醇、 0.2L乙醇， 缓慢升温至90搅拌反应10h， 然后降温至50继续搅拌反应24h， 经HPLC检 测物质5小于1， 减压浓缩除去叔丁醇和乙醇， 经二氯甲烷萃取三次， 每次用量均为1L， 合 并有机相， 然后用饱和氯化钠(1L)洗涤， 最后经无水硫酸钠干燥， 浓缩得浅黄色油状物即为 物质6(229g， 收率： 87.1)； 0060 在氮气保护下， 在装有机械搅拌的反应器中加入(200g， 0.344mol)物质6， 2L甲醇， 搅拌15min溶清， 缓慢降温至0， 滴加1mol/L的氢氧化钠0。

27、.5L， 30min内滴加完毕， 滴加完毕 后反应液变浑浊， 升温至25继续反应2h， 经TLC检测物质6转化完全， 浓缩除去甲醇， 加入 1L水， 经乙酸乙酯萃取三次， 每次用量均为2L， 合并有机相， 减压除去乙酸乙酯得到油状物 180g； 将1L的DMSO加入到上述油状物中， 再加入5mol/L的氢氧化钠70mL， 然后缓慢滴加 30wt的双氧水420mL， 冰盐浴控制滴加过程反应的温度不超过25， 滴加完后搅拌30min 后维持25继续反应2h， TLC检测原料转化完全， 反应液经硫代硫酸钠淬灭(淀粉碘化钾试 纸判断终点)、 乙酸乙酯萃取三次， 每次用量均为1 .5L， 合并有机相， 。

28、再经盐酸水溶液 (5wt， 1L)洗涤一次， 最后经无水硫酸钠干燥、 浓缩得类白色固体西洛多辛(122g， 收率: 73.3， HPLC纯度： 98.9， ee： 98.3)。 0061 对上述物质1、 物质5进行检测， 其结果如图2-3； 图2为实施例1制得的物质1的核磁 图谱， 图3为实施例1制得的物质5的核磁图谱。 0062 由图2-3可以看出， 本发明通过物质1经手性催化剂2催化， 一锅法还原成功制得了 物质5。 0063 实施例2(R为甲基， R 为-H) 0064 一种西洛多辛的制备方法， 包括如下步骤： 说明书 6/9 页 9 CN 111763168 A 9 0065 S1、 。

29、在氮气保护下， 向装有机械搅拌的反应器中依次加入(21.11g， 61.3mmol)手性 催化剂2、 (16.5g， 122.6mmol)氯化铜、 2L四氢呋喃， 室温条件下搅拌反应3h至有白色固体析 出， 缓慢降低温度至0， 加入(334g， 1.23mol)物质1的3L四氢呋喃溶液， 加完后搅拌15min， 缓慢滴加(184g， 2.46mol)硝基乙烷， 控制反应体系的温度不超过0， 于0搅拌反应16h， 反应液经HPLC检测物质1小于0.5终止反应， 反应液经减压浓缩除去四氢呋喃， 经二氯甲 烷萃取3次， 每次用量均为3L， 合并有机相， 经饱和氯化钠水溶液(2L)洗涤一次， 最后经无。

30、水 硫酸钠干燥， 浓缩得油状物即为物质3(388g， 收率： 90.7， HPLC纯度： 98.9)； 0066 S2、 在高压加氢反应釜中依次加入(378g， 1.09mol)物质3， (33.6g)雷尼镍， 2L异丙 醇， 升温至50， 在0.5MPa压力下搅拌反应6h， 过滤除去钯炭， 减压浓缩滤液得到棕色油状 物即为物质5(315g， 收率： 96.1， ee： 98.8)； 0067 S3、 在氮气保护下， 在装有机械搅拌的反应器中， 依次加入(70g， 0.51mol)碳酸钾、 (160g， 0.51mol)2-(2-三氟乙氧基苯氧基)乙醇甲磺酸酯、 (132.5g， 0.44mo。

31、l)物质5、 1.4L叔 丁醇、 0.2L乙醇， 缓慢升温至80搅拌反应8h， 然后降温至50继续搅拌反应24h， 经HPLC检 测物质5小于1， 减压浓缩除去叔丁醇和乙醇， 经二氯甲烷萃取三次， 每次用量均为1L， 合 并有机相， 然后用饱和氯化钠(1L)洗涤， 最后经无水硫酸钠干燥， 浓缩得浅黄色油状物即为 物质6(206g， 收率： 90.1)； 0068 在氮气保护下， 在装有机械搅拌的反应器中加入(200g， 0.38mol)物质6， 2L甲醇， 搅拌15min溶清， 缓慢降温至0， 滴加1mol/L的氢氧化钠0.5L， 30min内滴加完毕， 滴加完毕 后反应液变浑浊， 升温至25。

32、继续反应2h， 经TLC检测物质6转化完全， 浓缩除去甲醇， 加入 1L水， 经乙酸乙酯萃取三次， 每次用量均为2L， 合并有机相， 减压除去乙酸乙酯得到油状物 187g； 将1L的DMSO加入到上述油状物中， 再加入5mol/L的氢氧化钠70mL， 然后缓慢滴加 30wt的双氧水420mL， 冰盐浴控制滴加过程反应的温度不超过25， 滴加完后搅拌30min 后维持25继续反应2h， TLC检测原料转化完全， 反应液经硫代硫酸钠淬灭(淀粉碘化钾试 纸判断终点)、 乙酸乙酯萃取三次， 每次用量均为1 .5L， 合并有机相， 再经盐酸水溶液 (5wt， 1L)洗涤一次， 最后经无水硫酸钠干燥、 浓。

33、缩得类白色固体西洛多辛(146g， 收率: 78.9， HPLC纯度： 98.5， ee： 98.4)。 0069 实施例2中的物质1制备方法同实施例1中物质1的制备方法， 将苯甲酸-3-氯-1-丙 酯替换成乙酸-3-氯-1-丙酯即可。 0070 实施例3(R为乙基， R 为-CF3) 0071 一种西洛多辛的制备方法， 包括如下步骤： 0072 S1、 在氮气保护下， 向装有机械搅拌的反应器中依次加入(5.07g， 12.26mmol)手性 催化剂2、 (1.96g， 12.26mmol)硫酸铜、 2L四氢呋喃， 室温条件下搅拌反应2h至有白色固体析 出， 缓慢降低温度至-10， 加入(35。

34、3g， 1.23mol)物质1的3L四氢呋喃溶液， 加完后搅拌 15min， 缓慢滴加(184g， 2.46mol)硝基乙烷， 控制反应体系的温度不超过0， 于0搅拌反 应16h， 反应液经HPLC检测物质1小于0.5终止反应， 反应液经减压浓缩除去四氢呋喃， 经 二氯甲烷萃取3次， 每次用量均为3L， 合并有机相， 经饱和氯化钠水溶液(2L)洗涤一次， 最后 经无水硫酸钠干燥， 浓缩得油状物即为物质3(417g， 收率： 93.6， HPLC纯度： 98.8)； 0073 S2、 在高压加氢反应釜中依次加入(334g， 1.19mol)物质3， (22.4g)10的钯炭， 2L 乙酸乙酯， 。

35、升温至50， 在0.5MPa压力下搅拌反应6h， 过滤除去钯炭， 减压浓缩滤液得到棕 说明书 7/9 页 10 CN 111763168 A 10 色油状物即为物质5(412g， 收率： 97.7， ee： 98.8)； 0074 S3、 在氮气保护下， 在装有机械搅拌的反应器中， 依次加入(37g， 0.51mol)碳酸锂、 (160g， 0.51mol)2-(2-三氟乙氧基苯氧基)乙醇甲磺酸酯、 (139g， 0.44mol)物质5、 1.4L叔丁 醇、 0.2L乙醇， 缓慢升温至90搅拌反应10h， 然后降温至50继续搅拌反应30h， 经HPLC检 测物质5小于1， 减压浓缩除去叔丁醇和。

36、乙醇， 经二氯甲烷萃取三次， 每次用量均为1L， 合 并有机相， 然后用饱和氯化钠(1L)洗涤， 最后经无水硫酸钠干燥， 浓缩得浅黄色油状物即为 物质6(218g， 收率： 92.7)； 0075 在氮气保护下， 在装有机械搅拌的反应器中加入(200g， 0.366mol)物质6， 2L甲醇， 搅拌15min溶清， 缓慢降温至0， 滴加1mol/L的氢氧化钠0.5L， 30min内滴加完毕， 滴加完毕 后反应液变浑浊， 升温至25继续反应2h， 经TLC检测物质6转化完全， 浓缩除去甲醇， 加入 1L水， 经乙酸乙酯萃取三次， 每次用量均为2L， 合并有机相， 减压除去乙酸乙酯得到油状物 18。

37、9g； 将1L的DMSO加入到上述油状物中， 再加入5mol/L的氢氧化钠70mL， 然后缓慢滴加 30wt的双氧水420mL， 冰盐浴控制滴加过程反应的温度不超过25， 滴加完后搅拌30min 后维持25继续反应2h， TLC检测原料转化完全， 反应液经硫代硫酸钠淬灭(淀粉碘化钾试 纸判断终点)、 乙酸乙酯萃取三次， 每次用量均为1 .5L， 合并有机相， 再经盐酸水溶液 (5wt， 1L)洗涤一次， 最后经无水硫酸钠干燥、 浓缩得类白色固体西洛多辛(142g， 收率: 76.3， HPLC纯度： 98.4， ee： 98.7)。 0076 实施例3中的物质1制备方法同实施例1中物质1的制备。

38、方法， 将苯甲酸-3-氯-1-丙 酯替换成丙酸-3-氯-1-丙酯即可。 0077 实施例4(R为苯基， R 为-OH) 0078 一种西洛多辛的制备方法， 包括如下步骤： 0079 S1、 在氮气保护下， 向装有机械搅拌的反应器中依次加入(8.8g， 24.52mmol)手性 催化剂2、 (4.90g， 24.52mmol)醋酸铜、 2L四氢呋喃， 室温条件下搅拌反应3h至有白色固体析 出， 缓慢降低温度至-10， 加入(410g， 1.23mol)物质1的3L四氢呋喃溶液， 加完后搅拌 15min， 缓慢滴加(184g， 2.46mol)硝基乙烷， 控制反应体系的温度不超过0， 于0搅拌反 。

39、应24h， 反应液经HPLC检测物质1小于0.5终止反应， 反应液经减压浓缩除去四氢呋喃， 经 二氯甲烷萃取3次， 每次用量均为3L， 合并有机相， 经饱和氯化钠水溶液(2L)洗涤一次， 最后 经无水硫酸钠干燥， 浓缩得油状物即为物质3(440g， 收率： 87.7， HPLC纯度： 98.1)； 0080 S2、 在高压加氢反应釜中依次加入(440g， 1.07mol)物质3， (44.4g)10的钯炭， 2L 甲醇， 升温至50， 在0.5MPa压力下搅拌反应6h， 过滤除去钯炭， 减压浓缩滤液得到棕色油 状物即为物质5(381g， 收率： 97.5， ee： 97.8)； 0081 S3。

40、、 在氮气保护下， 在装有机械搅拌的反应器中， 依次加入(54g， 0.51mol)碳酸钠、 (160g， 0.51mol)2-(2-三氟乙氧基苯氧基)乙醇甲磺酸酯、 (160g， 0.44mol)物质5、 1.4L叔丁 醇、 0.2L乙醇， 缓慢升温至90搅拌反应15h， 然后降温至50继续搅拌反应32h， 经HPLC检 测物质5小于1， 减压浓缩除去叔丁醇和乙醇， 经二氯甲烷萃取三次， 每次用量均为1L， 合 并有机相， 然后用饱和氯化钠(1L)洗涤， 最后经无水硫酸钠干燥， 浓缩得浅黄色油状物即为 物质6(219g， 收率： 85.5)； 0082 在氮气保护下， 在装有机械搅拌的反应器。

41、中加入(200g， 0.344mol)物质6， 2L甲醇， 搅拌15min溶清， 缓慢降温至0， 滴加1mol/L的氢氧化钠0.5L， 30min内滴加完毕， 滴加完毕 说明书 8/9 页 11 CN 111763168 A 11 后反应液变浑浊， 升温至25继续反应2h， 经TLC检测物质6转化完全， 浓缩除去甲醇， 加入 1L水， 经乙酸乙酯萃取三次， 每次用量均为2L， 合并有机相， 减压除去乙酸乙酯得到油状物 186g； 将1L的DMSO加入到上述油状物中， 再加入5mol/L的氢氧化钠70mL， 然后缓慢滴加 30wt的双氧水420mL， 冰盐浴控制滴加过程反应的温度不超过25， 滴。

42、加完后搅拌30min 后维持25继续反应2h， TLC检测原料转化完全， 反应液经硫代硫酸钠淬灭(淀粉碘化钾试 纸判断终点)、 乙酸乙酯萃取三次， 每次用量均为1 .5L， 合并有机相， 再经盐酸水溶液 (5wt， 1L)洗涤一次， 最后经无水硫酸钠干燥、 浓缩得类白色固体西洛多辛(132g， 收率: 79.3， HPLC纯度： 98.2， ee： 98.1)。 0083 实施例4中的物质1制备方法同实施例1中物质1的制备方法。 0084 以上所述， 仅为本发明较佳的具体实施方式， 但本发明的保护范围并不局限于此， 任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内， 根据本发明的技术方案及其 发明构思加以等同替换或改变， 都应涵盖在本发明的保护范围之内。 说明书 9/9 页 12 CN 111763168 A 12 图1 图2 说明书附图 1/2 页 13 CN 111763168 A 13 图3 说明书附图 2/2 页 14 CN 111763168 A 14 。