DMXAA的制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010567653.3 (22)申请日 2020.06.19 (71)申请人 河北中科金辉药业有限公司 地址 053099 河北省衡水市永兴西路1829 号永兴大厦907室 (72)发明人 张一曼吕海军杨尚金 (74)专利代理机构 宜昌市慧宜专利商标代理事 务所(特殊普通合伙) 42226 代理人 彭娅 (51)Int.Cl. C07D 311/86(2006.01) (54)发明名称 一种DMXAA的制备方法 (57)摘要 本发明涉及一种DMXAA的制备方法。 包括两 步。

2、化学反应， 首先将3,4二甲基苯甲醛用发烟硝 酸或浓硫酸/硝酸钾硝化得到3,4二甲基2硝 基苯甲醛， 然后与邻羟基苯乙酸直接反应得到5, 6二甲基咕吨酮4乙酸(DMXAA)。 本发明所提供 的制备方法将现有合成路线大大缩短， 反应条件 温和， 收率高， 总收率达到50%以上。 权利要求书1页 说明书5页 附图1页 CN 111763191 A 2020.10.13 CN 111763191 A 1.一种DMXAA的制备方法， 其特征在于： 所述方法包括以下步骤： 1） 将3， 4-二甲基苯甲醛在反应溶剂和硝酸试剂的混合物中硝化反应得到3， 4-二硝基- 2-硝基苯甲醛粗品； 2） 将3， 4-。

3、二硝基-2-硝基苯甲醛粗品与邻羟基苯乙酸反应， 生成5,6-二甲基呫吨酮-4- 乙酸粗品。 2.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于： 所述步骤1） 反应溶剂为二氯甲烷或浓硫酸 或发烟硝酸或其组合。 3.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于： 所述步骤1） 硝化反应温度为-550。 4.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于： 所述步骤1） 硝酸试剂为硝酸钾或发烟硝 酸， 3， 4-二甲基苯甲醛与硝酸试剂的反应摩尔比为1：（110） 。 5.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于： 所述步骤2） 反应温度为0150。 6.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于： 所述步骤2） 3， 4-二。

4、硝基-2-硝基苯甲醛与 邻羟基苯乙酸的反应摩尔比为1：（110） 。 7.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于： 所述步骤2） 还加入三苯基膦、 无水氯化铜、 磷酸钾， 无水氯化铜为与3， 4-二硝基-2-硝基苯甲醛粗品的摩尔比为 （0.015） ： 1， 三苯基膦 与3， 4-二硝基-2-硝基苯甲醛粗品的摩尔比为 （0.011） ： 1， 磷酸钾与3， 4-二硝基-2-硝基苯 甲醛粗品的摩尔比为 （15） ： 1。 8.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于： 无水氯化铜还可以是单质铜， 单质铜与3， 4-二硝基-2-硝基苯甲醛粗品的摩尔比为 （0.011） ： 1。 9.根据权利要求1所。

5、述的方法， 其特征在于： 所述步骤2） 的反应溶剂为甲苯或二甲苯。 10.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于： 所述方法还包括5,6-二甲基呫吨酮-4-乙 酸粗品在有机溶剂中重结晶或/和通过酸碱中和得到纯5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸； 重结晶工艺为： 将乙酸乙酯或二氯甲烷或特丁基甲醚或乙醚加入到5,6-二甲基呫吨 酮-4-乙酸粗品中溶解， 然后加入石油醚， 冷却过夜得到固体， 过滤得到5,6-二甲基呫吨酮- 4-乙酸； 酸碱中和工艺为： 将5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸粗品混悬在甲醇和水中， 去除不容物后 酸化， 过滤水洗后得到5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸纯品。 权利要求书 1/1 页。

6、 2 CN 111763191 A 2 一种DMXAA的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物制备技术领域， 具体涉及一种DMXAA的制备方法。 背景技术 0002 5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)是由新西兰奥克兰大学肿瘤研究中心研制开 发的一个抗肿瘤化合物(Rehman， F.； Rustin， G.Exp.Opin.Inv.Drugs 2008,17,1547- 1551)， 由于其诱导内皮细胞凋亡的能力而被分类为血管增生抑制剂， 除了快速导致肿瘤血 管凋亡， 它也是一种有效的细胞因子诱导剂， 尽管在III期临床试验中并未显示出疗效， 但 仍然是抗癌药物研究的重点化合物J。

7、ournal of Biological Chemistry,287(47),39776 39788， 并被作为重要中间体合成其他抗癌化合物(CN105906602A)。 0003 5 ,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)的合成有多种方法可供选择European Journal of Medicinal Chemistry 37(2002)825-828， 以3,4-二甲基苯甲酸为原料引入 硝基是其中一个容易放大的方法： 0004 0005 而以3,4-二甲基苯甲酸为原料， 通过二溴化， 然后与邻羟基苯乙酸缩合， 环合， 催 化氢化制备(Tetrahedron Letters 2009，。

8、 39453947)则将合成路线缩短为四步反应: 说明书 1/5 页 3 CN 111763191 A 3 0006 0007 该方法也被用于DMXAA-Pyranoxanthone杂合体化合物的合成(CN107445970A)。 0008 面临的问题需要用到危险的催化氢化反应和重氮化反应， 路线长， 操作繁琐。 发明内容 0009 本发明提供一种抗癌药DMXAA的制备方法， 以市售化学原料开始， 经过两步反应就 得到产物， 反应条件温和， 收率高。 0010 本发明技术方案如下： 0011 一种DMXAA(5,6-二甲基咕吨酮-4-乙酸)的制备方法， 反应路径如下： 0012 0013 具体。

9、包括以下步骤： 0014 1)将3， 4-二甲基苯甲醛在反应溶剂和硝酸试剂的混合物中硝化反应得到3， 4-二 硝基-2-硝基苯甲醛粗品， 里面含有少量4， 5-二甲基-2-硝基苯甲醛和3,4-二甲基-5-硝基 苯甲醛； 说明书 2/5 页 4 CN 111763191 A 4 0015 2)将3， 4-二硝基-2-硝基苯甲醛粗品与邻羟基苯乙酸反应， 生成5,6-二甲基呫吨 酮-4-乙酸粗品。 0016 优选地， 所述步骤1)反应溶剂为二氯甲烷或浓硫酸或发烟硝酸或其组合。 0017 优选地， 所述步骤1)硝化反应温度为-550。 0018 更进一步优选地， 所述步骤1)硝化反应温度为-510。 。

10、0019 优选地， 所述步骤1)硝酸试剂为硝酸钾或发烟硝酸， 3， 4-二甲基苯甲醛与硝酸试 剂的反应摩尔比为1： (110)。 0020 进一步优选地， 所述步骤1)3， 4-二甲基苯甲醛与硝酸试剂的反应摩尔比为1： 1.2。 0021 优选地， 所述步骤2)反应温度为0150。 0022 进一步优选地， 所述步骤2)反应温度为110。 0023 优选地， 所述步骤2)3， 4-二硝基-2-硝基苯甲醛与邻羟基苯乙酸的反应摩尔比为 1： (110)。 0024 进一步优选地， 所述步骤2)3， 4-二硝基-2-硝基苯甲醛与邻羟基苯乙酸的反应摩 尔比为1： 1.2。 0025 优选地， 所述步骤。

11、2)还加入三苯基膦、 无水氯化铜、 磷酸钾， 无水氯化铜为与3， 4- 二硝基-2-硝基苯甲醛粗品的摩尔比为(0.015)： 1， 三苯基膦与3， 4-二硝基-2-硝基苯甲 醛粗品的摩尔比为(0.011)： 1， 磷酸钾与3， 4-二硝基-2-硝基苯甲醛粗品的摩尔比为(1 5)： 1。 0026 进一步优选地， 所述步骤2)的无水氯化铜加入量与反应物的摩尔比为0.05： 1三苯 基膦与反应物的摩尔比为0.07： 1， 磷酸钾与反应物的摩尔比为2.2： 1。 0027 进一步优选地， 无水氯化铜还可以是单质铜， 单质铜与3， 4-二硝基-2-硝基苯甲醛 粗品的摩尔比为(0.011)： 1。 00。

12、28 优选地， 所述步骤2)的反应溶剂为甲苯或二甲苯。 0029 优选地， 所述方法还包括5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸粗品在有机溶剂中重结晶或/ 和通过酸碱中和得到纯5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸； 0030 重结晶工艺为： 将乙酸乙酯或二氯甲烷或特丁基甲醚或乙醚加入到5,6-二甲基呫 吨酮-4-乙酸粗品中溶解， 然后加入石油醚， 冷却过夜得到固体， 过滤得到5,6-二甲基呫吨 酮-4-乙酸； 0031 酸碱中和工艺为： 将5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸粗品混悬在甲醇和水中， 去除不容 物后酸化， 过滤水洗后得到5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸纯品。 0032 本发明有益效果如下： 0033 。

13、1、 以3， 4-二甲基苯甲醛为原料， 先用发烟硝酸或浓硫酸/硝酸钾硝化， 得到以3， 4- 二硝基-2-硝基苯甲醛为主的化合物， 虽然含有少量4， 5-二甲基-2-硝基苯甲醛和3,4-二甲 基-5-硝基苯甲醛， 但可以通过重结晶纯化， 然后直接与邻羟基苯乙酸反应， 得到5,6-二甲 基呫吨酮-4-乙酸， 粗品用氨水处理后醋酸酸化， 过滤后水洗和甲醇洗涤得到含量大于99 的产物， 总收率达到50以上。 0034 2、 制备只有两步反应， 收率提高， 只要经过简单结晶就得到99.5以上纯度的产 品。 0035 3、 反应所用试剂易得， 反应条件温和。 说明书 3/5 页 5 CN 1117631。

14、91 A 5 附图说明： 0036 图1、 实施例4制得5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)的液相色谱图 具体实施方式 0037 下面结合实施例对本发明作进一步说明， 但本发明要求保护的范围不局限于实施 例表述的范围。 0038 实施例1 0039 3， 4-二甲基-2-硝基苯甲醛的制备： 0040 将3,4-二甲基苯甲醛(5.0g， 37mmol)于-5下加入到40毫升浓硫酸中， 当全部溶 解后， 继续用冰盐浴将反应液温度维持在-5以下， 然后缓慢加入捣碎的硝酸钾(4.5g， 45mmol)。 添加结束将反应液在0左右搅拌1.5小时， 然后倒入冰水(250mL)中， 取出下面所 析出。

15、油状固体， 用二氯甲烷(150mL)溶解， 硫酸镁干燥， 过滤后滤液浓缩， 得到含少量3,4-二 甲基-6-硝基苯甲醛和3,4-二甲基-5-硝基苯甲醛的3,4-二甲基-2-硝基苯甲醛， 用乙酸乙 酯和石油醚混合溶剂重结晶得到纯3,4-二甲基-2-硝基苯甲醛(4.6g,60):m.p.69-71 . 1H-NMR(CD3)2SO: 10.34(s,1H),7.93(d， J8.2Hz,1H),7.75(d， J8.2Hz,1H),2.41(s, 3H),2.25(s,3H)。 0041 实施例2 0042 3， 4-二甲基-2-硝基苯甲醛的制备： 0043 将3,4-二甲基苯甲醛(134mg,1。

16、.0mmol)溶于二氯甲烷(10mL)， 然后加入发烟硝酸 (1.5mL)， 在室温下搅拌30分钟后加入冰块与冰水(100mL)， 并用二氯甲烷(350mL)提取。 合并有机层， 用无水硫酸镁干燥并减压浓缩， 所得固体用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂重结 晶得到纯3,4-二甲基-2-硝基苯甲醛(103mg,58)。 0044 实施例3 0045 3， 4-二甲基-2-硝基苯甲醛的制备： 0046 将发烟硝酸(d1.52， 17mL)冷却至低于-5， 一边搅拌一边将3,4-二甲基苯甲醛 (4.4g， 33mmol)分批缓慢加入， 添加结束后在0继续搅拌10分钟， 然后倒入冰水(250mL) 中， 沉淀。

17、的固体过滤并用冰水洗涤， 干燥后用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂重结晶得到纯3, 4-二甲基-2-硝基苯甲醛(3.25g,55)。 0047 实施例4 0048 5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)的制备： 0049 将邻羟基苯乙酸(2.0g,13mmol)， 3,4-二甲基-2-硝基苯甲醛(1.80g,10.0mmol)， K3PO4(4.7g,22mmol)， CuCl2(70mg,0.5mmol)和PPh3(200mg,0.75mmol)添加到30mL甲苯中， 然后将反应液在110反应24小时。 冷却后加入二氯甲烷， 用水， 饱和盐水洗涤， 硫酸镁干 燥， 浓缩后粗品在避光条件下悬浮在。

18、50mL甲醇和30mL水中， 加入1mL氨水， 得到澄清溶液后 快速倒入30mL醋酸， 所得白色固体过滤， 先用水洗， 最后有少量冷甲醇洗涤， 真空下在100 烘干得到产物5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(2.34g,83):m.p.259-261.H-NMR(CD3)2SO: 12.53(brs,1H,CO2H),8.10(dd,J7.9,1.6Hz,1H,H-1),7.91(d,J8.1Hz,1H,H-8),7.79 (dd,J7.2,1.5Hz,1H,H-3),7.41(dd,J7.6,7.6Hz,1H,H-2),7.26(d,J8.1Hz,1H,H- 7),3.98(s,2H,CH2),。

19、2.41(s,3H,CH3),2.36(s,3H,CH3)。 说明书 4/5 页 6 CN 111763191 A 6 0050 实施例5 0051 单质铜催化剂的制备： 0052 在氮气保护下于室温搅拌金属锂(21mg， 3.0mmol)和4,4 -二叔丁基联苯(DTBB， 26mg， 0.1mmol)在THF(3mL)中的混合物。 当反应混合物变为深绿色(15-30分钟)后加入无水 CuCl2(134mg， 1.0mmol)， 搅拌所得悬浮液直至其变黑(5-10分钟)， 表明形成了单质铜纳米 颗粒。 然后将其用THF(10mL)稀释并加入硅基磁性微球(MagSilica， 500mg)。 。

20、将得到的悬浮 液搅拌1小时， 然后加入蒸馏水(2mL)以消除过量的锂， 然后将固体过滤， 依次用水(10mL)和 丙酮(10mL)洗涤， 最后真空下干燥2小时。 0053 实施例6 0054 5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)的制备： 0055 在氮气保护下将邻羟基苯乙酸(167mg,1.1mmol)， 3,4-二甲基-2-硝基苯甲醛 (180mg ,1.0mmol)， K3PO4(470mg ,2.2mmol)， 实施例5所制备的单质铜催化剂(4.5mg , 0.9mol)和甲苯(3mL)添加反应瓶中在110下搅拌24小时， 在反应物完全转化之后借助 外部磁体将催化剂留在瓶底而将混。

21、合物倒出， 用乙酸乙酯洗涤催化剂两次， 洗脱液与反应 混合物合并， 分别用水和饱和食盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥， 粗产物通过硅胶柱纯化并在乙 酸乙酯与石油醚混合溶剂中重结晶得5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(225mg,80)。 0056 上述的实施例仅为本发明的优选技术方案， 而不应视为对于本发明的限制， 本申 请中的实施例及实施例中的特征在不冲突的情况下， 可以相互任意组合。 本发明的保护范 围应以权利要求记载的技术方案， 包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方 案为保护范围。 即在此范围内的等同替换改进， 也在本发明的保护范围之内。 说明书 5/5 页 7 CN 111763191 A 7 图1 说明书附图 1/1 页 8 CN 111763191 A 8 。