拉罗替尼盐酸盐、制备方法与应用.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010778538.0 (22)申请日 2020.08.05 (71)申请人 安庆多辉生物科技有限公司 地址 246000 安徽省安庆市高新区皇冠路8 号 (72)发明人 赵跃陈晨陈力万新锋 王杰明周深程壮壮 (74)专利代理机构 合肥市浩智运专利代理事务 所(普通合伙) 34124 代理人 叶濛濛 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 拉罗替尼盐。

2、酸盐、 制备方法与应用 (57)摘要 本发明公开一种拉罗替尼盐酸盐， 涉及药物 化学技术领域， 其结构式如下： 本发明还公开拉 罗替尼盐酸盐的制备方法， 包括以下步骤： 将 (3S)N5(2R)2(2,5二氟苯基)1吡咯烷 基吡唑并1,5A嘧啶3基3羟基1吡咯 烷甲酰胺溶解于醇类溶剂中， 加入盐酸， 降温并 搅拌析出固体， 过滤后， 即制得拉罗替尼盐酸盐。 本发明的有益效果在于： 本发明制备方法简单， 在现有拉罗替尼的基础上制备出拉罗替尼盐酸 盐， 稳定性良好， 适合作为原料药形式用于制剂 的研发和生产。 权利要求书1页 说明书6页 附图2页 CN 111763211 A 2020.10.13。

3、 CN 111763211 A 1.一种拉罗替尼盐酸盐， 其特征在于： 其结构式如下： 2.根据权利要求1所述的拉罗替尼盐酸盐， 其特征在于： 所述拉罗替尼盐酸盐的晶型包 含选自以下的2 值处的两个或多个峰的粉末X射线衍射图： 9.42 、 12.06 、 13.68 、 15.06 、 17.82 、 18.98 、 22.04 、 22.72 、 25.54 和26.92 2 0.2 2 。 3.根据权利要求1所述的拉罗替尼盐酸盐， 其特征在于： 所述拉罗替尼盐酸盐的晶型包 含在以下2 值处的峰的X射线衍射图： 9.42 、 15.06 、 17.82 、 18.98 、 22.04 、 。

4、25.54 和 26.92 2 0.2 2 。 4.根据权利要求1所述的拉罗替尼盐酸盐， 其特征在于： 所述拉罗替尼盐酸盐的制备方 法包括以下步骤： 将(3S)-N-5-(2R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-吡咯烷基吡唑并1,5-A嘧 啶-3-基-3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺溶解于醇类溶剂中， 加入盐酸， 降温并搅拌析出固体， 过 滤后， 即制得拉罗替尼盐酸盐。 5.根据权利要求4所述的拉罗替尼盐酸盐， 其特征在于： 所述醇类溶剂为乙醇或异丙 醇。 6.根据权利要求4所述的拉罗替尼盐酸盐， 其特征在于： 所述(3S)-N-5-(2R)-2-(2, 5-二氟苯基)-1-吡咯烷基吡唑并1,5-A嘧。

5、啶-3-基-3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺质量与乙 醇体积之比为1g:(4ml-6ml)。 7.根据权利要求4所述的拉罗替尼盐酸盐， 其特征在于： 所述浓盐酸的质量分数为 36。 8.一种制备如权利要求1-3中任一项所述的拉罗替尼盐酸盐的制备方法， 其特征在于： 包括以下步骤： 将(3S)-N-5-(2R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-吡咯烷基吡唑并1,5-A嘧啶- 3-基-3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺溶解于醇类溶剂中， 加入盐酸， 降温并搅拌析出固体， 过滤 后， 即制得拉罗替尼盐酸盐。 9.根据权利要求8所述的拉罗替尼盐酸盐的制备方法， 其特征在于： 所述醇类溶剂为乙 醇或异丙醇。 10.根据。

6、权利要求8所述的拉罗替尼盐酸盐的制备方法， 其特征在于： 所述(3S)-N-5- (2R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-吡咯烷基吡唑并1,5-A嘧啶-3-基-3-羟基-1-吡咯烷甲酰 胺质量与乙醇体积之比为1g:(4ml-6ml)。 权利要求书 1/1 页 2 CN 111763211 A 2 拉罗替尼盐酸盐、 制备方法与应用 技术领域 0001 本发明涉及药物化学技术领域， 具体涉及一种拉罗替尼盐酸盐、 拉罗替尼盐酸盐 晶型及其制备方法。 背景技术 0002 (3S)-N-5-(2R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-吡咯烷基吡唑并1,5-A嘧啶-3-基- 3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺， 英文。

7、名Larotrectinib， 中文名拉罗替尼， 是美国FDA于2018年11 月批准的上市的抗癌药物， 商品名Vitrakvi， 是一种强效、 口服、 选择性原肌球蛋白受体激 酶(TRKs)抑制剂， 有效针对多达17种癌症。 可用于治疗携带NTRK基因融合的成年和儿童局 部晚期或转移性实体瘤患者， 不需考虑癌症的发生区域， 只要有NTRK基因融合就可以使用 Larotrectinib进行治疗。 0003 该药物由美国Loxo Oncology公司及德国拜耳公司(Bayer)共同研发并上市。 该药 物结构式在专利WO2010048314A1， WO2013088256中公开， 后续专利WO20。

8、16077841A1公布了 Larotrectinib的硫酸盐以及其晶型， 如下所示： 0004公开号为CN201711121329.3的专利公开一种 Larotrectinib的制备方法及其中间体， 以5-氯-3硝基吡唑并1,5-a嘧啶为原料， 经三步 反应得到式5化合物式5化合物和式6化合物发生取代反应得到Larotrectinib。 0005 拉罗替尼的游离碱是一个无定形固体， 在常规溶剂中都不能形成较好的固体粉末 晶体形式， 因而也不适宜于将游离碱的固体形式用作原料药生产制剂。 发明内容 0006 本发明所要解决的技术问题在于现有技术中拉罗替尼的游离碱在常规溶剂中都 不能形成较好的固体。

9、粉末晶体形式， 提供一种拉罗替尼盐酸盐。 0007 本发明通过以下技术手段实现解决上述技术问题的： 0008 一种拉罗替尼盐酸盐， 其结构式如下： 0009 0010 有益效果： 本发明中的拉罗替尼盐酸盐固体形式稳定性良好， 适合作为原料药形 说明书 1/6 页 3 CN 111763211 A 3 式用于制剂的研发和生产， 具有实际的商业价值和药物用途。 0011 优选地， 所述拉罗替尼盐酸盐的制备方法包括以下步骤： 将(3S)-N-5-(2R)-2- (2,5-二氟苯基)-1-吡咯烷基吡唑并1,5-A嘧啶-3-基-3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺溶解于 醇类溶剂中， 加入盐酸， 降温并搅拌析出固。

10、体， 过滤后， 即制得拉罗替尼盐酸盐。 0012 优选地， 所述醇类溶剂为乙醇或异丙醇。 0013 优选地， 所述(3S)-N-5-(2R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-吡咯烷基吡唑并1,5-A 嘧啶-3-基-3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺质量与乙醇体积之比为1g:(4ml-6ml)。 0014 优选地， 所述浓盐酸的质量分数为36。 0015 优选地， 所述乙醇与浓盐酸的体积比为(20-30)： (1.2-2)。 0016 优选地， 所述降温至-5-10。 0017 优选地， 所述拉罗替尼盐酸盐的晶型包含选自以下的2 值处的两个或多个峰的粉 末X射线衍射图： 9.42 、 12.06 、 13。

11、.68 、 15.06 、 17.82 、 18.98 、 22.04 、 22.72 、 25.54 和 26.92 2 0.2 2 。 0018 优选地， 所述拉罗替尼盐酸盐的晶型包含在以下2值处的峰的X射线衍射图： 9.42 、 15.06 、 17.82 、 18.98 、 22.04 、 25.54 和26.92 2 0.2 2 。 0019 优选地， 所述拉罗替尼盐酸盐的晶型包含在以下2值处的峰的X射线衍射图： 9.42 、 22.04 和26.92 2 0.2 2 。 0020 优选地， 所述拉罗替尼盐酸盐的晶型包含在以下2值处的峰的X射线衍射图： 9.42 2 0.2 2 。 。

12、0021 优选地， 所述拉罗替尼盐酸盐的晶型包含在以下2值处的峰的X射线衍射图： 22.04 2 0.2 2 。 0022 本发明所要解决的技术问题在于现有技术中拉罗替尼的游离碱在常规溶剂中都 不能形成较好的固体粉末晶体形式， 提供一种拉罗替尼盐酸盐的制备方法。 0023 本发明通过以下技术手段实现解决上述技术问题的： 0024 一种拉罗替尼盐酸盐的制备方法包括以下步骤： 将(3S)-N-5-(2R)-2-(2,5-二 氟苯基)-1-吡咯烷基吡唑并1,5-A嘧啶-3-基-3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺溶解于醇类溶 剂中， 加入盐酸， 降温并搅拌析出固体， 过滤后， 即制得拉罗替尼盐酸盐。 0025。

13、 有益效果： 本发明制备方法简单， 在现有拉罗替尼的基础上制备出拉罗替尼盐酸 盐， 稳定性良好， 适合作为原料药形式用于制剂的研发和生产。 0026 优选地， 所述醇类溶剂为乙醇或异丙醇。 0027 优选地， 所述(3S)-N-5-(2R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-吡咯烷基吡唑并1,5-A 嘧啶-3-基-3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺质量与乙醇体积之比为1g:(4ml-6ml)。 0028 优选地， 所述浓盐酸的质量分数为36。 0029 优选地， 所述乙醇与浓盐酸的体积比为(20-30)： (1.2-2)。 0030 优选地， 降温至-5-10。 0031 本发明所要解决的技术问题在于现有。

14、技术中拉罗替尼的游离碱在常规溶剂中都 不能形成较好的固体粉末晶体形式， 提供一种包含拉罗替尼盐酸盐的药物组合物。 0032 本发明通过以下技术手段实现解决上述技术问题的： 0033 一种包含拉罗替尼盐酸盐的药物组合物， 所述药物组合物包括拉罗替尼盐酸盐和 说明书 2/6 页 4 CN 111763211 A 4 药学上可接受的载体或赋形剂。 0034 有益效果： 本发明中的拉罗替尼盐酸盐固体形式稳定性良好， 适合作为原料药形 式用于制剂的研发和生产， 可以用于哺乳动物癌症的治疗。 0035 优选地， 所述药物组合物的形式为片剂、 胶囊剂、 丸剂、 粉剂、 缓释制剂、 溶液剂或 混悬剂。 003。

15、6 本发明的优点在于： 本发明制备方法简单， 本发明中的拉罗替尼盐酸盐固体形式 稳定性良好， 适合作为原料药形式用于制剂的研发和生产， 具有实际的商业价值和药物用 途。 附图说明 0037 图1为本发明中Larotrectinib硫酸盐的I-HS晶型XRPD图谱； 0038 图2为本发明实施例3中拉罗替尼盐酸盐的XRPD图谱； 0039 图3为本发明实施例3中拉罗替尼盐酸盐的HPLC图谱； 0040 图4为本发明实施例3中拉罗替尼盐酸盐的HNMR图谱。 具体实施方式 0041 为使本发明实施例的目的、 技术方案和优点更加清楚， 下面将结合本发明实施例， 对本发明实施例中的技术方案进行清楚、 完。

16、整地描述， 显然， 所描述的实施例是本发明一部 分实施例， 而不是全部的实施例。 基于本发明中的实施例， 本领域普通技术人员在没有作出 创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例， 都属于本发明保护的范围。 0042 下述实施例中所用的试验材料和试剂等， 如无特殊说明， 均可从商业途径获得。 0043 实施例中未注明具体技术或条件者， 均可以按照本领域内的文献所描述的技术或 条件或者按照产品说明书进行。 0044 实施例1 0045 将500g的(3S)-N-5-(2R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-吡咯烷基吡唑并1,5-A嘧 啶-3-基-3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺溶解于3000ml乙醇中， 搅。

17、拌下降温至5滴加入浓盐酸 (质量分数为36)120ml， 滴完后保温在15搅拌后析出固体搅拌5h， 抽滤得到(3S)-N-5- (2R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-吡咯烷基吡唑并1,5-A嘧啶-3-基-3-羟基-1-吡咯烷甲酰 胺盐酸盐的I-HC晶型520g黄色固体粉末。 0046 实施例2 0047 将5g的(3S)-N-5-(2R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-吡咯烷基吡唑并1,5-A嘧啶- 3-基-3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺溶解于20ml乙醇中， 搅拌下降温至-5， 加入浓盐酸1.5ml， 在20保温搅拌4h， 抽滤得到(3S)-N-5-(2R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-吡咯。

18、烷基吡唑并 1,5-A嘧啶-3-基-3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺盐酸盐的I-HC晶型5.1g黄色固体粉末。 0048 实施例3 0049 将50g的(3S)-N-5-(2R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-吡咯烷基吡唑并1,5-A嘧啶- 3-基-3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺溶解于250ml异丙醇中， 搅拌下降温至0， 加入浓盐酸 20ml， 在18保温搅拌2h， 抽滤得到(3S)-N-5-(2R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-吡咯烷基吡 唑并1,5-A嘧啶-3-基-3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺盐酸盐的I-HC晶型45g黄色固体粉末。 说明书 3/6 页 5 CN 111763211 A 5 005。

19、0 (一)表征： 0051 图2为(3S)-N-5-(2R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-吡咯烷基吡唑并1,5-A嘧啶-3- 基-3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺盐酸盐(拉罗替尼盐酸盐)的XRPD图谱(I-HC晶型)。 Peak Search Report(37Peaks,Max P/N16.4)H371.rawa PEAK:19-pts/Parabolic Filter, Threshold9.0,Cutoff2.0,BG7/1.0,Peak-TopSummit. 0052 表1为拉罗替尼盐酸盐晶型X射线衍射图表。 图3为(3S)-N-5-(2R)-2-(2,5-二氟 苯基)-1-吡咯烷基吡唑并。

20、1,5-A嘧啶-3-基-3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺盐酸盐(拉罗替尼 盐酸盐)的HPLC图谱， 图4为(3S)-N-5-(2R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-吡咯烷基吡唑并1, 5-A嘧啶-3-基-3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺盐酸盐(拉罗替尼盐酸盐)的HNMR图谱。 0053 表1为拉罗替尼盐酸盐晶型X射线衍射图表 0054 说明书 4/6 页 6 CN 111763211 A 6 0055 0056 (二)性能测定： 0057 (1)对拉罗替尼盐酸盐晶型I-HC的稳定性进行测定： 温度为452， 相对湿度为 605RH。 0058 0059 NMT表示起始物料单个未知杂质限度。 0060 (2。

21、)对拉罗替尼盐酸盐晶型I-HC的稳定性进行测定： 温度为51， 相对湿度为 605RH。 0061 0062 0063 从表1和表2可以看出， 本发明中的拉罗替尼盐酸盐固体形式稳定性良好， 适合作 为原料药形式用于制剂的研发和生产。 0064 以上实施例仅用以说明本发明的技术方案， 而非对其限制； 尽管参照前述实施例 说明书 5/6 页 7 CN 111763211 A 7 对本发明进行了详细的说明， 本领域的普通技术人员应当理解： 其依然可以对前述各实施 例所记载的技术方案进行修改， 或者对其中部分技术特征进行等同替换； 而这些修改或者 替换， 并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。 说明书 6/6 页 8 CN 111763211 A 8 图1 图2 说明书附图 1/2 页 9 CN 111763211 A 9 图3 图4 说明书附图 2/2 页 10 CN 111763211 A 10 。