苯并氮杂多环化合物及其合成方法.pdf

《苯并氮杂多环化合物及其合成方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《苯并氮杂多环化合物及其合成方法.pdf（13页完成版）》请在专利查询网上搜索。

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010953994.4 (22)申请日 2020.09.11 (71)申请人 江阴迈康升华医药科技有限公司 地址 214400 江苏省无锡市江阴市江阴高 新区城东街道东盛西路6号D1幢3F （经 营场所： 江阴市东盛西路2号B7栋） (72)发明人 钟华李百志孙桂优 (74)专利代理机构 江阴市永兴专利事务所(普 通合伙) 32240 代理人 陈晓良 (51)Int.Cl. C07D 209/62(2006.01) C07D 221/08(2006.01) C07D 223。

2、/14(2006.01) C07D 401/04(2006.01) (54)发明名称 一种苯并氮杂多环化合物及其合成方法 (57)摘要 本发明公开了一种苯并氮杂多环化合物及 其合成方法， 所述化合物以酮酸酯为起始原 料， 在碱性条件下经过与(2(溴甲基)苄基)三苯 基溴化鏻发生取代和Wittig反应通过一锅法反 应， 得到一种含双键的苯并氮杂多环， 然后经过 催化加氢还原制得。 本发明实现一锅法合成各种 苯并氮杂多环， 操作简便、 可以实现实验室的快 速制备， 所制得的化合物可作为医药、 农药行业 中的重要中间体。 权利要求书2页 说明书10页 CN 112010797 A 2020.12.0。

3、1 CN 112010797 A 1.一种苯并氮杂多环化合物， 其特征在于， 所述化合物结构是为式 ： 2.根据权利要求1所述的苯并氮杂多环化合物， 其特征在于， 其中R为COOEt或COOMe或 吡啶； G为Boc或Bn； m1或2； n1或2。 3.根据权利要求2所述的苯并氮杂多环化合物， 其特征在于， 优选的RCOOMe， GBoc， m1， n1； 优选的RCOOEt， GBoc， m2， n1； 优选的RCOOEt， GBoc， m2， n2； 优选的RCOOEt， GBn， m1， n1； 优选的RCOOEt， GBn， m2， n1； 优选的RCOOEt， GBn， m2， n2。

4、； 优选的R2-吡啶基， GBoc， m2， n1。 4.一种制备权利要求1所述苯并氮杂多环化合物的合成方法， 其特征在于， 所述合成方 法步骤为将原料式在碱性条件下与(2-(溴甲基)苄基)三苯基溴化鏻发生取代和Wittig 一锅反应生成化合物如式， 接着通过钯碳催化加氢还原双键， 得到式 ， 反应式如下： 5.根据权利要求4所述的苯并氮杂多环化合物的合成方法， 其特征在于， 所述取代和 Wittig一锅反应的具体过程为： 将如式所述的 -酮酸酯溶于非质子性溶剂中， 在冷却条 件下加入碱， 搅拌30min， 然后加入(2-(溴甲基)苄基)三苯基溴化鏻， 经过过夜反应后， 淬 灭， 提纯得到如式。

5、所述的含双键的苯并氮杂多环， 其中 -酮酸酯与(2-(溴甲基)苄基)三 苯基溴化鏻的摩尔比为1:1.1。 6.根据权利要求4所述的苯并氮杂多环化合物的合成方法， 其特征在于， 所述催化加氢 还原双键的具体过程为， 将如式所述的含双键的苯并氮杂多环溶于甲醇中， 加入钯碳， 在 氢气氛围下反应， 经过过滤、 浓缩、 提纯得到式 。 7.根据权利要求5所述的苯并氮杂多环化合物的合成方法， 其特征在于， 所述碱为钠 氢、 叔丁醇钾、 双三甲基硅基胺基锂或二异丙基氨基锂， 优选为钠氢。 8.根据权利要求5所述的苯并氮杂多环化合物的合成方法， 其特征在于， 非质子性溶剂 权利要求书 1/2 页 2 CN 。

6、112010797 A 2 为四氢呋喃、 乙醚、 二氧六环、 N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺， 优选为四氢呋喃。 9.根据权利要求5所述的苯并氮杂多环化合物的合成方法， 其特征在于， 反应温度为- 1025， 优选为010。 权利要求书 2/2 页 3 CN 112010797 A 3 一种苯并氮杂多环化合物及其合成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种苯并氮杂多环化合物及其合成方法， 尤其是涉及一种以 -酮酸 酯为起始原料， 经过取代和Wittig一锅反应、 催化加氢还原反应制 备各种苯并氮杂多环的 方法。 背景技术 0002 各种苯并氮杂多环及相关衍生物在药物化学及有机合成中。

7、具有广泛应用 价值。 目前关于苯并氮杂多环的合成报道很少， 类似文献反应路线比较冗长， 操作条件比较苛 刻。 0003 Reimann(Scientia Pharmaceutica,1996,vol.64,#3-4,p.637-646)等人报 道了 由4-苄基哌啶-3-甲酸乙酯为原料， 在多聚磷酸体系下， 140反应， 环合 反应制得含羰基 的苯并氮杂多环。 然后在高氯酸/氢气/钯碳/乙酸的体系下， 将 羰基还原， 制得苯并氮杂多 环的方法。 该方法中所采用的原料不仅难以直接购 买， 而且合成方法也鲜见报道， 且操作 过程中使用多聚磷酸， 操作不便， 反应 温度较高， 难以实现实验室快速制备，。

8、 更难以应用于 工业化生产。 发明内容 0004 本发明涉及一种苯并氮杂多环化合物及其合成方法， 其原料易得， 操作方 便， 反 应易于控制， 总体收率适合。 0005 为实现这一目的， 本发明所采用的方法是： 一种苯并氮杂多环化合物， 其 特征在 于， 所述化合物结构是为式 ： 0006 0007 其中R为COOEt或COOMe或吡啶； G为Boc或Bn； m1或2； n1 或2。 0008 优选的RCOOMe， GBoc， m1， n1； 0009 优选的RCOOEt， GBoc， m2， n1； 0010 优选的RCOOEt， GBoc， m2， n2； 0011 优选的RCOOEt， 。

9、GBn， m1， n1； 0012 优选的RCOOEt， GBn， m2， n1； 0013 优选的RCOOEt， GBn， m2， n2； 0014 优选的R2-吡啶基， GBoc， m2， n1。 说明书 1/10 页 4 CN 112010797 A 4 0015 一种苯并氮杂多环化合物的合成方法， 所述合成方法步骤为将原料式在 碱性 条件下与(2-(溴甲基)苄基)三苯基溴化鏻发生取代和Wittig一锅反应 生成化合物如式 ， 接着通过钯碳催化加氢还原双键， 得到式 ， 反应式如下： 0016 0017 所述取代和Wittig一锅反应的具体过程为： 将如式所述的 -酮酸酯溶于 非质 子性。

10、溶剂中， 在冷却条件下加入碱， 搅拌30min， 然后加入(2-(溴甲基) 苄基)三苯基溴化 鏻， 经过过夜反应后， 淬灭， 提纯得到如式所述的含双键 的苯并氮杂多环， 其中 -酮酸酯 与(2-(溴甲基)苄基)三苯基溴化鏻的摩尔 比为1:1.1。 0018 所述催化加氢还原双键的具体过程为， 将如式所述的含双键的苯并氮杂 多环 溶于甲醇中， 加入钯碳， 在氢气氛围下反应， 经过过滤、 浓缩、 提纯得到 式 。 0019 所述碱为钠氢、 叔丁醇钾、 双三甲基硅基胺基锂或二异丙基氨基锂， 优选 为钠氢。 0020 非质子性溶剂为四氢呋喃、 乙醚、 二氧六环、 N,N-二甲基甲酰胺或N,N- 二甲基。

11、乙 酰胺， 优选为四氢呋喃。 0021 反应温度为-1025， 优选为010。 0022 其有益效果是： 本发明公开了一类苯并氮杂多环化合物， 其可作为重要的 化工中 间体， 在医药， 农药等行业中有十分广泛的应用。 本发明的苯并氮杂多 环化合物的合成方 法通过取代和Wittig两步反应采用 “一锅法反应” 得到一种含 双键的苯并氮杂多环， 然后 经过催化加氢还原制得所述苯并氮杂多环， 操作方 法简单， 原料易得， 生产成本低廉， 可以 实现实验室的快速制备。 具体实施方式 0023 本说明书中公开的所有特征， 或公开的所有方法或过程中的步骤， 除了互 相排斥 的特征和/或步骤以外， 均可以以。

12、任何方式组合。 0024 本说明书(包括任何附加权利要求、 摘要)中公开的任一特征， 除非特别 叙述， 均 可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。 即， 除非特别叙 述， 每个特征只是一 系列等效或类似特征中的一个例子而已。 0025 一种苯并氮杂多环化合物， 所述化合物结构是为式 ： 说明书 2/10 页 5 CN 112010797 A 5 0026 0027 其中R为COOEt或COOMe或吡啶； G为Boc或Bn； m1或2； n1 或2。 0028 优选的RCOOMe， GBoc， m1， n1； 0029 优选的RCOOEt， GBoc， m2， n1； 0030 优选的R。

13、COOEt， GBoc， m2， n2； 0031 优选的RCOOEt， GBn， m1， n1； 0032 优选的RCOOEt， GBn， m2， n1； 0033 优选的RCOOEt， GBn， m2， n2； 0034 优选的R2-吡啶基， GBoc， m2， n1。 0035 一种苯并氮杂多环化合物的合成方法， 所述合成方法步骤为将原料式在 碱性 条件下与(2-(溴甲基)苄基)三苯基溴化鏻发生取代和Wittig一锅反应 生成化合物如式 ， 接着通过钯碳催化加氢还原双键， 得到式 ， 反应式如下： 0036 0037 所述取代和Wittig一锅反应的具体过程为： 将如式所述的 -酮酸酯溶。

14、于 非质 子性溶剂中， 在冷却条件下加入碱， 搅拌30min， 然后加入(2-(溴甲基) 苄基)三苯基溴化 鏻， 经过过夜反应后， 淬灭， 提纯得到如式所述的含双键 的苯并氮杂多环， 其中 -酮酸酯 与(2-(溴甲基)苄基)三苯基溴化鏻的摩尔 比为1:1.1。 0038 所述催化加氢还原双键的具体过程为， 将如式所述的含双键的苯并氮杂 多环 溶于甲醇中， 加入钯碳， 在氢气氛围下反应， 经过过滤、 浓缩、 提纯得到 式 。 0039 所述碱为钠氢、 叔丁醇钾、 双三甲基硅基胺基锂或二异丙基氨基锂， 优选 为钠氢。 0040 非质子性溶剂为四氢呋喃、 乙醚、 二氧六环、 N,N-二甲基甲酰胺或N。

15、,N- 二甲基乙 酰胺， 优选为四氢呋喃。 0041 反应温度为-1025， 优选为010。 0042 实施例1 2-叔丁基-3-甲基-3a， 4， 9， 9a-四氢-1H-苯并f异吲哚-2， 3a-二 甲酸 二甲酯的制备方法， 即其RCOOMe， GBoc， m1， n1。 说明书 3/10 页 6 CN 112010797 A 6 0043 0044 1.1 2-叔丁基-3a， 4-二氢-1H-苯并f异吲哚-2， 3a(3H)-二羧酸甲酯的 制备 0045 0046 N2氛围下， 将4-氧代吡咯烷-1， 3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(125mg, 0.51mmol)溶于 3mL无水THF中。

16、， 搅拌冷却至0。 加入60NaH(51.4mg, 1.29mmol)， 搅拌30min。 再加入溴 (2-(溴甲基)苄基)三苯基-l5-膦(298mg, 0.57mmol)， 反应1h， TLC跟踪反应， 反应结束。 向 体系中加入2mL水， 并 以乙酸乙酯萃取(2mL x 2)， 合并有机相， 水洗有机相， 干燥， 浓缩， 柱 层析 提纯得到95mg白色固体， 即所述2-叔丁基-3a， 4-二氢-1H-苯并f异吲哚-2， 3a (3H)-二羧酸甲酯(收率： 56.1)。 LC-MS(ESI+):m/z 352.2(M+Na)； 1H NMR(300MHz,CDCl3): 7.20-7.15。

17、(m,3H),7.06(d,J6.9Hz,1H),6.49(s, 0.5H),6.45(s,0.5H),4.40-4.36(m, 1H),4.21-4.07(m,2H),3.59(s,3H),3.51-3.34 (m,2H),2.86(d,J15.3Hz,1H),1.49(s, 9H)。 0047 1.2 2-叔丁基-3-甲基-3a， 4， 9， 9a-四氢-1H-苯并f异吲哚-2， 3a-二甲酸 二甲 酯的制备 0048 0049 将2-叔丁基-3a， 4-二氢-1H-苯并f异吲哚-2， 3a(3H)-二羧酸甲酯(90 mg, 0.27mmol)溶于2mL甲醇中， 加入Pd/C(18mg,2。

18、0wt)， 室温搅拌， H2氛围下， 搅拌过夜。 TLC 跟踪反应， 反应结束。 过滤， 浓缩， 柱层析提纯 得到72mg无色油状物， 即所述2-叔丁基-3-甲 基-3a， 4， 9， 9a-四氢-1H-苯 并f异吲哚-2， 3a-二甲酸二甲酯(收率： 79.5)。 LC-MS(ESI +):m/z 354.0 (M+Na)； 1H NMR(300MHz,CDCl3): 7.17-7.12(m,4H),3.77(d,J15.3Hz, 1H),3.69(s,3H),3.58(d,J6.3Hz,1H),3.40-3.14(m,2H),3.02-3.2.62(m,5H), 1.42(s, 9H)。 。

19、0050 实施例2 2-叔丁基-3， 4， 5， 10， 10-六氢苯并g异喹啉-2， 9-二甲酸乙酯的 制备 方法， 即其RCOOEt， GBoc， m2， n1。 说明书 4/10 页 7 CN 112010797 A 7 0051 0052 2.1 2-叔丁基-3， 4， 5-四氢苯并g异喹啉-2， 1-二甲酸乙酯的制备 0053 0054 N2氛围下， 将3-氧代哌啶-1， 4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(100mg,0.37mmol) 溶于 3mL无水THF中， 搅拌冷却至0。 加入60NaH(37mg,0.93mmol)， 搅拌30min。 再加入溴(2- (溴甲基)苄基)三苯基-l。

20、5-膦(214mg， 0.41mmol)， 反应1h， TLC跟踪反应， 反应结束。 向体系 中加入2mL水， 并以乙酸乙酯 萃取(2mL x 2)， 合并有机相， 水洗有机相， 浓缩， 柱层析提纯 得到130mg 无色油状物， 即所述2-叔丁基-3， 4， 5-四氢苯并g异喹啉-2， 1-二甲酸乙酯(收 率： 98.7)。 LC-MS(ESI+):m/z 380.0(M+Na)； 1H NMR(300MHz,CDCl3): 7.15-7.03(m,4H), 6.45(s,1H),4.59(s,1H),4.07-3.95(m,4H),3.25(d,J15.3 Hz,1H),3.08-3.01(。

21、m,1H), 2.81(d,J15.3Hz,1H),2.33(d,J10.8Hz,1H), 1.73(m,1H),1.48(s,9H),1.09(t,J 6.9Hz,3H)。 0055 2.2 2-叔丁基-3， 4， 5， 10， 10-六氢苯并g异喹啉-2， 9-二甲酸乙酯的制 备 0056 0057 将2-叔丁基-3， 4， 5-四氢苯并g异喹啉-2， 1-二甲酸乙酯(120mg,0.34 mmol)溶 于2.5mL甲醇中， 加入Pd/C(24mg,20wt)， 室温搅拌， H2氛围 下， 搅拌过夜， TLC跟踪反应， 反应结束。 过滤， 浓缩， 柱层析提纯得到112 mg无色油状物， 即。

22、所述2-叔丁基-3， 4， 5， 10， 10- 六氢苯并g异喹啉-2， 9- 二甲酸乙酯(收率： 92.8)。 LC-MS(ESI+):m/z 382.2(M+Na)； 1H NMR (300MHz,CDCl3): 7.11-7.04(m,4H) ,4.19-4.14(m,1H) ,4.01(q,J7.2Hz, 2H)， 3.41-3.08(m,3H),2.96-2.59(m,4H),2.19-1.88(m,2H),1.61(s,1H),1.47 (s,9H),1.08 (t,J7.2Hz,3H)。 0058 实施例3 3-叔丁基-4， 5， 6， 11， 11a-六氢-1H-萘并2， 3-。

23、d氮杂-3， 11a(2 H)-二甲 酸乙酯的制备方法， 即其RCOOEt， GBoc， m2， n2。 说明书 5/10 页 8 CN 112010797 A 8 0059 0060 3.1 3-叔丁基-4， 5， 6-四氢-1H-萘并2， 3-d氮杂-3， 6-二甲酸乙酯的制 备 0061 0062 N2氛围下， 将5-氧代氮杂环庚烷-1， 4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(100mg, 0.35mmol 溶于3mL无水THF中， 搅拌冷却至0。 加入60NaH(35mg,0.88 mmol)， 搅拌30min。 再加入溴 (2-(溴甲基)苄基)三苯基-l5-膦(203mg,0.39 mmol。

24、)， 反应1h， TLC跟踪反应， 反应结束。 向 体系中加入2mL水， 并以乙 酸乙酯萃取(2mL x 2)， 合并有机相， 水洗有机相， 浓缩， 柱层析 提纯得到 130mg无色油状物， 即所述3-叔丁基-4， 5， 6-四氢-1H-萘并2， 3-d氮杂-3， 6-二 甲酸乙酯(收率： 99.9)。 LC-MS(ESI+):m/z 394.2(M+Na)； 1H NMR(300 MHz,CDCl3): 7.11- 7.08(m,3H),6.97(s,1H),6.34(s,0.5H),6.30(s,0.5H),4.20 (q,J6.9Hz,2H),3.76- 3.57(m,2H),3.32-。

25、3.14(m,3H),2.85-2.72(m,3H), 1.88-1.72(m,2H),1.45-1.32(m,9H), 1.25(t,J7.2Hz,3H)。 0063 3.2 3-叔丁基-4， 5， 6， 11， 11a-六氢-1H-萘并2， 3-d氮杂-3， 11a(2H) -二甲酸乙 酯的制备 0064 0065 将3-叔丁基-4， 5， 6-四氢-1H-萘并2， 3-d氮杂-3， 6-二甲酸乙酯(120mg , 0.32mmol)溶于2.5mL甲醇中， 加入Pd/C(24mg,20wt)， 室温搅拌， H2氛围下， 搅拌过夜， TLC 跟踪反应， 反应结束。 过滤， 浓缩， 柱层析提纯。

26、得到 102mg无色油状物， 即所述3-叔丁基-4， 5， 6， 11， 11a-六氢-1H-萘并2， 3-d 氮杂-3， 11a(2H)-二甲酸乙酯(收率： 84.5)。 LC-MS (ESI+):m/z 396.2(M+Na)； 1H NMR(300MHz,CDCl3): 7.12-7.04(m,4H),4.18-3.98(m,2H), 3.91-3.68(m, 1H),3.51-3.25(m,2H),3.21-2.61(m,5H),2.40-1.88(m,2H),1.87-1.66(m, 3H), 1.45(s,9H),1.25-1.06(m,3H)。 0066 实施例4 2-苄基-1，。

27、 3， 4， 5， 10， 10-六氢苯并g异喹啉-1(2H)-甲酸乙酯 的制备 方法， 即其RCOOEt， GBn， m2， n1。 说明书 6/10 页 9 CN 112010797 A 9 0067 0068 4.1 3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯的三氟乙酸盐的制备 0069 0070 将3-氧代哌啶-1， 4-二甲酸1-(叔丁基)4-乙酯(5.6g， 20.6mmol)溶于 32mL DCM 中， 加入8mL TFA， 搅拌反应过夜。 TLC跟踪反应， 反应结束后， 将反应体系直接减压浓缩得 到5.5g黄色粘稠产品， 即所述3-氧代哌啶-4-甲酸 乙酯的三氟乙酸盐(收率： 93)。 LC-。

28、MS (ESI+):m/z 172.2(M+1)。 0071 4.2 1-苄基-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯的制备 0072 0073 将3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯的三氟乙酸盐(2g， 7.02mmol)与苯甲醛(0.82 g， 7.72mmol)溶于30mL DCM中， 常温搅拌反应1h， 然后加入NaBH(OAc)3 (2.98g， 14.0mmol)， 常 温搅拌反应过夜， TLC跟踪反应， 反应结束后， 向 体系中加入15mL水， 并以乙酸乙酯(15mL x 3)萃取， 合并有机相， 饱和食 盐水洗有机相， 浓缩， 柱层析提纯得到1.38g黄色油状液体， 即 所述1-苄基-3- 氧代哌啶。

29、-4-甲酸乙酯(收率： 78)。 LC-MS(ESI+):m/z 262.2(M+1)； 1H NMR (300MHz,CDCl3): 7.53-7.36(m,5H),4.37(s,2H),4.25(q,J7.2Hz,2H), 3.91-3.78 (m,1H),3.62-3.35(m,2H),2.53-2.30(m,2H),1.73-1.50(m,2H),1.01(t, J7.2Hz,3H)。 0074 4.3 2-苄基-1， 3， 4， 5-四氢苯并g异喹啉羧酸乙酯的制备 0075 0076 N2氛围下， 将1-苄基-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯(230mg， 0.88mmol)溶于 15mL。

30、 THF 说明书 7/10 页 10 CN 112010797 A 10 中， 搅拌冷却至0， 加入60NaH(70mg， 1.76mmol)， 搅拌 30min， 加入溴(2-(溴甲基)苄基) 三苯基-l5-膦(510mg， 0.97mmol)， 反 应过夜。 TLC跟踪反应， 反应结束后， 向体系中加入 20mL水， 并以乙酸乙 酯萃取(10mL x 3)， 合并有机相， 饱和食盐水洗有机相， 浓缩， 柱层析 提纯 得到180mg黄色油状液体， 即所述2-苄基-1， 3， 4， 5-四氢苯并g异喹啉羧 酸乙酯(收 率： 59)。 LC-MS(ESI+):m/z 348.2(M+1)； 1H。

31、 NMR(300MHz, CDCl3): 7.42-7.27(m,5H), 7.12-6.98(m,4H),6.40(s,1H),4.73(s,2H),4.04(q, J6.9Hz,2H),3.71-3.53(m,2H), 3.25(d,J15.6Hz,1H),3.14(d,J15.6Hz, 1H),2.96-2.80(m,2H),2.25-2.09(m,1H), 1.97-1.82(m,1H),1.08(t,J7.2Hz, 3H)。 0077 4.4 2-苄基-1， 3， 4， 5， 10， 10-六氢苯并g异喹啉-1(2H)-甲酸乙酯的 制备 0078 0079 将2-苄基-1， 3， 4。

32、， 5-四氢苯并g异喹啉羧酸乙酯(60mg， 0.17mmol) 溶于10mL甲 醇中， 加入Pd/C(6mg)， 室温搅拌， H2氛围下， 搅拌过夜， TLC 跟踪反应， 反应结束后， 过滤， 浓 缩， 薄层层析提纯得到48mg油状液体， 即 所述2-苄基-1， 3， 4， 5， 10， 10-六氢苯并g异喹 啉-1(2H)-甲酸乙酯(收 率： 80)。 LC-MS(ESI+):m/z 350.2(M+1)； 1H NMR(300MHz,MeOD): 7.42-7.27(m,5H),7.12-6.98(m,4H),4.07(q,J6.9Hz,2H),3.78-3.60(s,2H), 3.25。

33、- 3.13(m,2H),2.98-2.88(m,2H),2.72-2.64(m,2H),2.33-2.21(m,2H), 2.01-1.92(m,1H), 1.89-1.76(m,1H),1.70-1.53(m,1H),1.02(t,J7.2Hz, 3H)。 0080 实施例5 4a-(吡啶-2-基)-3， 4， 4a， 5， 10， 10a-六氢苯并g异喹啉-2(1H) -甲酸 叔丁酯的制备方法， 即其R2-吡啶基， GBoc， m2， n1。 0081 0082 5.1 3-氧代-4-(吡啶-2-基)哌啶-1， 4-二甲酸1-(叔丁基)4-乙酯的制备 0083 0084 N2氛围下， 将。

34、3-氧代哌啶-1， 4-二甲酸1-(叔丁基)4-乙酯(5g， 18.4mmol) 溶于 100mL THF中,体系冷却至-78， 加入LHMDS(37mL， 37mmol,1M in THF)搅拌30min。 然后加 入2-氟吡啶(3.58g， 36.8mmol)搅拌反应过夜。 TLC跟踪反应， 反应结束后， 向体系中加入 说明书 8/10 页 11 CN 112010797 A 11 水， 并以乙酸乙酯萃取(30mL x 3)， 合并有机相， 浓缩， 柱层析提纯得到2.5g黄色粘稠产 品， 即所述3-氧代-4-(吡 啶-2-基)哌啶-1， 4-二甲酸1-(叔丁基)4-乙酯(收率： 39)。 。

35、LC- MS(ESI+): m/z 349.2(M+1)。 0085 5.2 3-氧代-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备 0086 0087 N2氛围下， 将3-氧代-4-(吡啶-2-基)哌啶-1， 4-二甲酸1-(叔丁基)4- 乙酯(2g， 5.7mmol)与LiCl(1.95g， 46mmol)溶于70mL DMF中， 搅拌 升温至110反应过。 TLC跟踪反 应， 反应结束后， 向体系中加入150mL水， 并以乙酸乙酯萃取(30mL x 3)， 合并有机相， 饱和 食盐水洗有机相， 浓缩， 柱层析提纯得到900mg黄色固体， 即所述3-氧代-4-(吡啶-2-基)哌 啶-1-。

36、甲 酸叔丁酯(收率： 56)。 LC-MS(ESI+):m/z 277.2(M+1)。 0088 5.3 4a-(吡啶-2-基)-3， 4， 4a， 5-四氢苯并g异喹啉-2(1H)-甲酸叔 丁酯的制备 0089 0090 N2氛围下， 将3-氧代-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(900mg， 3.3mmol) 溶于 20mL THF中， 搅拌冷却至0， 加入60NaH(300mg， 7.5mmol)， 搅拌30min， 加入溶于5mL THF溶液的溴(2-(溴甲基)苄基)三苯基-l5- 膦(1.89g， 3.6mmol)， 反应过夜。 TLC跟踪反应， 反应结束后， 向体系中加 入。

37、20mL水， 并以乙酸乙酯萃取(10mL x 3)， 合并有机相， 饱和食盐 水洗有 机相， 浓缩， 柱层析提纯得到600mg固体， 即所述4a-(吡啶-2-基)-3， 4， 4a， 5-四氢 苯并g异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(收率： 51)。 LC-MS(ESI+): m/z 363.2(M+1)； 1H NMR (300MHz,MeOD): 8.40(d,J4.2Hz,1H), 7.50-7.47(m,1H),7.45-7.44(m,2H),7.27-7.11 (m,3H),6.96-6.93(m,1H), 6.17-6.16(m,1H),4.14-4.00(m,2H),3.52-3.。

38、46(m,1H),3.31- 3.30(m,1H), 2.92-2.90(m,1H),2.37-2.28(m,2H),1.82-1.78(m,1H),1.12(s,9H)。 0091 5.4 4a-(吡啶-2-基)-3， 4， 4a， 5， 10， 10a-六氢苯并g异喹啉-2(1H) -甲酸叔丁 酯的制备 0092 0093 将4a-(吡啶-2-基)-3， 4， 4a， 5-四氢苯并g异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁 酯(600mg， 说明书 9/10 页 12 CN 112010797 A 12 1.7mmol)溶于15mL甲醇中， 加入Pd/C(200mg)， 室温搅拌， H2氛围下， 搅拌。

39、过夜。 TLC跟踪反 应， 反应结束后， 过滤， 浓缩， 柱层析提 纯得到480mg白色固体， 即所述4a-(吡啶-2-基)-3， 4， 4a， 5， 10， 10a-六 氢苯并g异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(收率： 80)。 LC-MS(ESI+):m/z 363.2 (M+1)； 1H NMR(300MHz,MeOD): 8.42(d,J4.2Hz,1H),7.61-7.55(m,1H), 7.26- 7.14(m,4H),7.10-7.05(m,1H),6.93(d,J7.5Hz,1H),3.99-3.93(m,2H), 3.58-3.53(m, 1H),3.30-3.24(m,1H),2.48-2.39(m,2H),2.14-2.13(m,1H), 1.94-1.89(m,2H),1.68- 1.50(m,2H),1.10(s,9H)。 0094 以上实施例中， DCM为二氯甲烷， TFA为三氟乙酸， DMF为N,N-二甲 基甲酰胺， LHMDS 为双三甲基硅基胺基锂， TLC为薄层色谱， LC-MS为液相 色谱质谱联用。 0095 本发明并不局限于前述的具体实施方式。 本发明扩展到任何在本说明书中 披露 的新特征或任何新的组合， 以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何 新的组合。 说明书 10/10 页 13 CN 112010797 A 13 。