6-（三氟甲基）喹啉-8-羧酸的合成方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011084581.3 (22)申请日 2020.10.12 (71)申请人 苏州康润医药有限公司 地址 215000 江苏省苏州市吴江经济开发 区科技创业园综合楼 (72)发明人 赵波徐卫良徐炜政 (74)专利代理机构 南京经纬专利商标代理有限 公司 32200 代理人 尹红红 (51)Int.Cl. C07D 215/48(2006.01) (54)发明名称 6- （三氟甲基） 喹啉-8-羧酸的合成方法 (57)摘要 本发明公开了一种6 （三氟甲基） 喹啉8羧 酸的合成。

2、方法， 其以2溴4 （三氟甲基） 苯胺为 原料经过与甘油缩合得到8溴6 （三氟甲基） 喹 啉， 在一氧化碳加压条件下得到6 （三氟甲基） 喹 啉8羧酸甲酯， 最后在氢氧化锂水溶液中水解 得到6 （三氟甲基） 喹啉8羧酸。 本发明所述合 成方法的合成路线简洁， 工艺选择合理， 原料成 本低， 原料简单易得， 操作和后处理方便， 总收率 高， 易于放大， 可进行大规模生产。 权利要求书1页 说明书3页 附图1页 CN 112028826 A 2020.12.04 CN 112028826 A 1. 6- （三氟甲基） 喹啉-8-羧酸的合成方法， 其特征在于， 包括以下步骤： （1） 8-溴-6- 。

3、（三氟甲基） 喹啉的合成 以2-溴-4- （三氟甲基） 苯胺、 间硝基苯磺酸钠、 和甘油为原料发生缩合反应， 合成8-溴- 6- （三氟甲基） 喹啉； （2） 6- （三氟甲基） 喹啉-8-羧酸甲酯的合成 8-溴-6- （三氟甲基） 喹啉在一氧化碳加压条件下发生插羰反应， 生成6- （三氟甲基） 喹 啉-8-羧酸甲酯； （3） 6 - （三氟甲基） 喹啉-8-羧酸的合成 6- （三氟甲基） 喹啉-8-羧酸甲酯在氢氧化锂水溶液中水解得到6 - （三氟甲基） 喹啉-8- 羧酸。 2.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于， 所述步骤 （1） 的具体合成步骤如下所 示： 将2-溴-4- （三氟甲。

4、基） 苯胺、 间硝基苯磺酸钠、 甘油、 溶于硫酸中， 升温至高于100进 行反应； 反应结束后， 冷却到室温， 倒入冰中淬灭， 经硅藻土抽滤； 滤液用氨水调至pH至弱 碱， 抽滤， 滤液用乙酸乙酯充分萃取， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 浓缩得粗品； 粗品进 一步经柱层析得8-溴-6- （三氟甲基） 喹啉。 3. 根据权利要求2所述的合成方法， 其特征在于， 所述步骤 （1） 中使用的是70% 硫酸， 反应温度为130， 反应时间为5h。 4.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于， 所述步骤 （2） 的具体合成步骤如下所 示： 将步骤 （1） 合成的8-溴-6- （三氟甲基） 喹啉溶。

5、于甲醇 和N,N-二甲基甲酰胺中， 然后分 批加入1,1-双二苯基膦二茂铁二氯化钯、 三乙胺； 在一氧化碳加压条件下反应， 反应结束后 抽滤， 旋去甲醇， 加大量水， 析出固体， 抽滤得6- （三氟甲基） 喹啉-8-羧酸甲酯。 5. 根据权利要求4所述的合成方法， 其特征在于， 所述步骤 （2） 中一氧化碳加压条件下 的压强是0.8 MPa， 反应温度是75， 反应时间是8h。 6.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于， 所述步骤 （3） 的具体合成步骤如下所 示： 将步骤 （2） 合成的6- （三氟甲基） 喹啉-8-羧酸甲酯溶于甲醇和水的混合溶剂中， 再加水 合氢氧化锂， 反应1 h；。

6、 旋去甲醇， 10%盐酸调pH至4-5； 抽滤得6 - （三氟甲基） 喹啉-8-羧酸。 权利要求书 1/1 页 2 CN 112028826 A 2 6- （三氟甲基） 喹啉-8-羧酸的合成方法 技术领域 0001 本发明属于药物中间体合成技术领域， 具体涉及一种6- （三氟甲基） 喹啉-8-羧酸 的合成方法。 背景技术 0002 6- （三氟甲基） 喹啉-8-羧酸作为关揵的医药中间体， 在药物设计中被广泛应用。 例 如通过4-苯基哌啶-4-甲醇对6- （三氟甲基） 喹啉-8-羧酸的8位羧基进行结构改造生成NK-1 受体拮抗剂， 用于抑制NK-1受体和5-羟色胺再摄取。 近年来发现， NK-1。

7、拮抗剂可以通过去甲 肾上腺素能途径调节5-HT功能， 并被证明能减弱突触前5-羟色胺受体功能。 这些受体的抑 制作用与情绪障碍， 如焦虑， 抑郁， 强迫症， 暴食症和惊恐障碍的疗效相关。 NK-1拮抗剂为治 疗对选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和其他药物反应不良的抑郁症患者提供了另一种治疗 方法， 上述以6- （三氟甲基） 喹啉-8-羧酸为原料合成的NK-1受体拮抗剂候选药可以用于治 疗此类疾病(US200918163A1)。 因此近些年来以6- （三氟甲基） 喹啉-8-羧酸出发合成的一系 列高效的药物分子候选药， 是现在有机化学界和药物化学界研究的前沿热点。 0003 目前现有的6- （三氟甲基。

8、） 喹啉-8-羧酸的合成方法是2-溴-4- （三氟甲基） 苯胺与 甘油缩合得到8-溴-6- （三氟甲基） 喹啉， 再与正丁基锂反应生成6- （三氟甲基） 喹啉-8-醛， 最后再氧化得到6- （三氟甲基） 喹啉-8-羧酸。 现有实验方法用到正丁基锂遇到水和在空气 中会发出大量热容易着火， 操作不安全， 不易于大批量生产。 发明内容 0004 本发明的目的在于提供一种6- （三氟甲基） 喹啉-8-羧酸的合成方法， 避免现有合 成路线所用试剂安全性低、 操作复杂等缺点， 且易于大量生成。 0005 为了实现上述目的， 本发明提供以下技术方案： 6- （三氟甲基） 喹啉-8-羧酸的合成方法， 包括以下。

9、步骤： （1） 8-溴-6- （三氟甲基） 喹啉的合成 以2-溴-4- （三氟甲基） 苯胺、 间硝基苯磺酸钠、 和甘油为原料发生缩合反应， 合成8-溴- 6- （三氟甲基） 喹啉； （2） 6- （三氟甲基） 喹啉-8-羧酸甲酯的合成 8-溴-6- （三氟甲基） 喹啉在一氧化碳加压条件下发生插羰反应， 生成6- （三氟甲基） 喹 啉-8-羧酸甲酯； （3） 6 - （三氟甲基） 喹啉-8-羧酸的合成 6- （三氟甲基） 喹啉-8-羧酸甲酯在氢氧化锂水溶液中水解得到6 - （三氟甲基） 喹啉-8- 羧酸。 0006 进一步的， 所述步骤 （1） 的具体合成步骤如下所示： 将2-溴-4- （三氟甲。

10、基） 苯胺、 间硝基苯磺酸钠、 甘油、 溶于硫酸中， 升温至高于100进 行反应； 反应结束后， 冷却到室温， 倒入冰中淬灭， 经硅藻土抽滤； 滤液用氨水调至pH至弱 说明书 1/3 页 3 CN 112028826 A 3 碱， 抽滤， 滤液用乙酸乙酯充分萃取， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 浓缩得粗品； 粗品进 一步经柱层析得8-溴-6- （三氟甲基） 喹啉。 0007 进一步的， 所述步骤 （1） 中使用的是70% 硫酸， 反应温度为130， 反应时间为5h。 0008 进一步的， 所述步骤 （2） 的具体合成步骤如下所示： 将步骤 （1） 合成的8-溴-6- （三氟甲基） 喹啉溶于。

11、甲醇 和N,N-二甲基甲酰胺中， 然后分 批加入1,1-双二苯基膦二茂铁二氯化钯、 三乙胺； 在一氧化碳加压条件下反应， 反应结束后 抽滤， 旋去甲醇， 加大量水， 析出固体， 抽滤得6- （三氟甲基） 喹啉-8-羧酸甲酯。 0009 进一步的， 所述步骤 （2） 中一氧化碳加压条件下的压强是0.8 MPa， 反应温度是75 ， 反应时间是8h。 0010 进一步的， 所述步骤 （3） 的具体合成步骤如下所示： 将步骤 （2） 合成的6- （三氟甲基） 喹啉-8-羧酸甲酯溶于甲醇和水的混合溶剂中， 再加水 合氢氧化锂， 反应1 h； 旋去甲醇， 10%盐酸调pH至4-5； 抽滤得6 - （三氟。

12、甲基） 喹啉-8-羧酸。 0011 有益效果： 本发明提供了一种6- （三氟甲基） 喹啉-8-羧酸的合成方法， 其以2-溴- 4- （三氟甲基） 苯胺为原料， 合成路线简洁， 工艺选择合理， 原料成本低， 原料简单易得， 操作 和后处理方便， 总收率高， 易于放大， 可进行大规模生产。 附图说明 0012 图1 为合成6- （三氟甲基） 喹啉-8-羧酸的反应式。 具体实施方式 0013 下面结合具体实施例来进一步描述本发明， 但实施例仅是范例性的， 并不对本发 明的范围构成任何限制。 本领域技术人员应该理解的是， 在不偏离本发明的精神和范围下 可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换， 。

13、但这些修改和替换均落入本发明的 保护范围内。 0014 本发明中6 - （三氟甲基） 喹啉-8-羧酸的合成工艺是以2-溴-4- （三氟甲基） 苯胺为 原料经过与甘油缩合得到8-溴-6- （三氟甲基） 喹啉， 在一氧化碳加压条件下得到6- （三氟甲 基） 喹啉-8-羧酸甲酯， 最后在氢氧化锂水溶液中水解得到6 - （三氟甲基） 喹啉-8-羧酸， 反 应式如图1所示。 0015 第一步： 8-溴-6- （三氟甲基） 喹啉的合成 将2-溴-4- （三氟甲基） 苯胺5 g （20.9 mmol） ， 间硝基苯磺酸钠7 g （31.2 mmol） ， 甘油 3.8 g （41.2 mmol） 溶于50 。

14、mL 70% 硫酸中， 升温至130反应5 h。 冷却到室温， 倒入冰中淬 灭， 经硅藻土抽滤。 滤液用氨水调至pH至弱碱， 抽滤， 滤液用乙酸乙酯充分萃取， 合并有机 相， 用无水硫酸钠干燥， 浓缩得粗品。 粗品进一步经柱层析得8-溴-6- （三氟甲基） 喹啉 3.2 g （收率55.6%） 。 0016 第二步： 6- （三氟甲基） 喹啉-8-羧酸甲酯的合成 将8-溴-6- （三氟甲基） 喹啉2 g （72.7 mmol） 溶于16 mL 甲醇和4 mL N,N-二甲基甲酰 胺中， 然后分批加入1,1-双二苯基膦二茂铁二氯化钯1.2 g （6 %） ， 三乙胺10.9 g （109.1 m。

15、mol） 。 在一氧化碳中0.8 MPa， 75反应8 h。 抽滤， 旋去甲醇， 加大量水， 析出固体， 抽滤得 6- （三氟甲基） 喹啉-8-羧酸甲酯1.5 g （收率80.9%） 。 说明书 2/3 页 4 CN 112028826 A 4 0017 第三步： 6 - （三氟甲基） 喹啉-8-羧酸的合成 将6- （三氟甲基） 喹啉-8-羧酸甲酯1.5 g （58.8 mmol） 溶于15 mL甲醇和15 mL水混合溶 剂中， 再加1.5 g水合氢氧化锂。 反应1 h。 旋去甲醇， 10%盐酸调pH至4-5。 抽滤， 得6 - （三氟 甲基） 喹啉-8-羧酸 1.1g （收率77.6%） 。 0018 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) , : 9.27 (dd, 1H) , 8.90(t, 2H) , 8.59 (d, 1H),7.96 (dd, 1H)。 说明书 3/3 页 5 CN 112028826 A 5 图1 说明书附图 1/1 页 6 CN 112028826 A 6 。