阿卡替尼的新晶型及其制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011096217.9 (22)申请日 2020.10.14 (71)申请人 奥锐特药业 （天津） 有限公司 地址 300457 天津市经济技术开发区海星 街19号 (72)发明人 张靖达黄培晨郭万成 (74)专利代理机构 浙江千克知识产权代理有限 公司 33246 代理人 裴金华 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/4985(2006.01) (54)发明名称 阿卡替尼的新晶型及其制备方。

2、法 (57)摘要 本发明属于化合物合成技术领域， 具体说是 阿卡替尼的新晶型及其制备方法， 阿卡替尼的四 种阿卡替尼的新晶型， 均经过PXRD、 DSC、 HNMR、 IR、 TGA检测确认， APTII、 APTIII （阿卡替尼与 麦芽醇的共晶物） 、 APTIIII （阿卡替尼与乙基麦 芽酚的共晶物） 、 APTIIV （阿卡替尼与丁二酸的 共晶物） 的制备操作简单， 成本低， 易于放大生 产， 为制剂研发提供新的选择。 权利要求书2页 说明书7页 附图10页 CN 112028896 A 2020.12.04 CN 112028896 A 1.阿卡替尼的新晶型APTI-I， 其特征在于。

3、， 其X射线粉末衍射在衍射角2 为： 6.2 0.2 ， 6.5 0.2 ， 10.2 0.2 ， 10.8 0.2 ， 11.6 0.2 ， 13.0 0.2 ， 14.4 0.2 ， 15.0 0.2 ， 16.2 0.2 ， 17.5 0.2 ， 18.6 0.2 ， 19.6 0.2 ， 20.6 0.2 ， 21.6 0.2 ， 22.1 0.2 ， 24.0 0.2 ， 25.6 0.2 ， 26.1 0.2 ， 27.7 0.2 的一处 或多处特征峰。 2.根据权利要求1所述的阿卡替尼的新晶型APTI-I的制备方法， 其特征在于， 以无定形 固体或晶型III 固体为原料， 在乙醇。

4、、 丙酮或丙酮/乙醇/正庚烷的溶剂中获得阿卡替尼的 游离碱晶型APTI-I。 3.阿卡替尼的新晶型APTI-II， 其特征在于， 其X射线粉末衍射在衍射角2 为： 5.0 0.2 ， 5.7 0.2 ， 9.1 0.2 ， 10.1 0.2 ， 10.4 0.2 ， 11.3 0.2 ， 12.9 0.2 ， 14.5 0.2 , 15.1 0.2 ， 16.0 0.2 ， 16.4 0.2 ， 17.8 0.2 ， 18.3 0.2 ， 18.7 0.2 ， 19.1 0.2 ， 20.3 0.2 ， 20.6 0.2 ， 21.1 0.2 ， 21.9 0.2 ， 22.4 0.2 ， 2。

5、3.5 0.2 ， 24.2 0.2 ， 24.9 0.2 ， 25.8 0.2 ， 27.7 0.2 ， 28.6 0.2 的一处或多处特征峰。 4.根据权利要求3所述的阿卡替尼的新晶型APTI-II， 其特征在于， 新晶型APTI-II为阿 卡替尼与麦芽醇的共晶物。 5.根据权利要求4所述的阿卡替尼的新晶型APTI-II的制备方法， 其特征在于， 以阿卡 替尼的无定形固体或晶型III为原料， 在乙醇、 异丙醇、 正丙醇、 正丁醇、 乙酸乙酯、 丁酮、 甲 基异丁基酮、 丙酮溶剂或其中的任意两种或多种混合溶剂中升温至50-60， 加入麦芽醇， 保温、 降温得到新晶型APTI-II。 6.阿卡。

6、替尼的新晶型APTI-III， 其特征在于， 其X射线粉末衍射在衍射角2 为： 5.0 0.2 ， 5.7 0.2 ， 7.2 0.2 ， 9.1 0.2 ， 10.1 0.2 ， 10.3 0.2 ， 11.3 0.2 ， 12.8 0.2 , 15.1 0.2 ， 15.7 0.2 ， 16.0 0.2 ， 16.3 0.2 ， 17.8 0.2 ， 18.4 0.2 ， 19.2 0.2 ， 20.0 0.2 ， 20.5 0.2 ， 21.1 0.2 ， 21.8 0.2 ， 22.4 0.2 ， 23.4 0.2 ， 24.1 0.2 ， 24.8 0.2 ， 25.1 0.2 ， 。

7、25.7 0.2 ， 28.3 0.2 的一处或多处特征峰。 7.根据权利要求6所述的阿卡替尼的新晶型APTI-III， 其特征在于， 新晶型APTI-III为 阿卡替尼与乙基麦芽酚的共晶物。 8.根据权利要求7所述的阿卡替尼的新晶型APTI-III的制备方法， 其特征在于， 以阿卡 替尼的无定形固体或晶型III为原料， 在正丙醇或丙酮溶剂中升温至50-60， 加入乙基麦 芽酚， 保温、 降温得到新晶型APTI-III。 9.阿卡替尼的新晶型APTI-IV， 其特征在于， 其X射线粉末衍射在衍射角2 为： 5.2 0.2 ， 8.9 0.2 ， 9.3 0.2 ， 10.2 0.2 ， 11.。

8、5 0.2 ， 12.5 0.2 ， 13.4 0.2 ， 15.2 0.2 ， 15.9 0.2 ， 16.6 0.2 , 18.3 0.2 ， 18.7 0.2 ， 19.4 0.2 ， 23.0 0.2 ， 24.2 0.2 ， 24.7 0.2 ， 25.3 0.2 ， 26.0 0.2 ， 27.1 0.2 的一处 或多处特征峰。 10.根据权利要求6所述的阿卡替尼的新晶型APTI-IV， 其特征在于， 新晶型APTI-IV为 阿卡替尼与丁二酸的共晶物。 11.根据权利要求7所述的阿卡替尼的新晶型APTI-IV的制备方法， 其特征在于， 以阿卡 权利要求书 1/2 页 2 CN 11。

9、2028896 A 2 替尼的无定形固体或晶型III为原料， 在乙醇、 丁酮溶剂中升温至50-60， 加入丁二酸， 保 温、 降温得到新晶型APTI-IV。 12.一种组合物， 其特征在于， 含有阿卡替尼的新晶型APTI-I、 APTI-II、 APTI-III、 APTI-IV中的一种或两种或三种或四种。 13.一种用于治疗套细胞淋巴瘤的药物组合物， 其特征在于， 含有有效剂量的阿卡替尼 的新晶型APTI-I、 APTI-II、 APTI-III、 APTI-IV中的一种或两种或三种或四种。 权利要求书 2/2 页 3 CN 112028896 A 3 阿卡替尼的新晶型及其制备方法 技术领域。

10、 0001 本发明属于化合物合成技术领域， 具体说是阿卡替尼的新晶型及其制备方法。 背景技术 0002 阿卡替尼 （Acalabrutinib， 商品名： Calquence） 是FDA于2017年10月批准的来自阿 斯利康制药的一款用于治疗套细胞淋巴瘤 （MCL） 的新药。 阿卡替尼 （Acalabrutinib） 是第二 代BTK抑制剂， 相比于第一代的BTK抑制剂Ibrutinib， 药物选择性更高， 副作用更低。 0003 WO2017002095A1公开了Acalabrutinib的8个晶型， 文中报道晶型I至晶型V均为游 离碱， 其中晶型I为无水合物、 晶型II为三水合物， 流动性。

11、较差， 粒度不均一， 不同的条件下 含水量不同， 含水量最高可达10%； 晶型III为二水合物， 晶型不稳定， 含水量随条件变化而 变化， 最高含水量可达8%； 晶型IV、 晶型V为无水合物， 分别由晶型II在低湿度条件下脱水和 加热条件下脱水得到； 晶型VI与晶型VII为甲醇溶剂合物； 晶型VIII为乙酸溶剂合物。 晶型I 难于从溶液中析出， 制备难度大， 晶型II、 晶型III、 晶型IV、 晶型V稳定性较差； 晶型VI、 晶型 VII、 晶型VII为溶剂合物， 在制剂方面使用优势不明显。 发明内容 0004 为了克服现有的阿卡替尼的晶型所存在的上述不足， 本发明提供四种阿卡替尼的 新晶型。

12、， 均经过PXRD、 DSC、 HNMR、 IR、 TGA检测确认， APTI-I、 APTI-II （阿卡替尼与麦芽醇的共 晶物） 、 APTI-III （阿卡替尼与乙基麦芽酚的共晶物） 、 APTI-IV （阿卡替尼与丁二酸的共晶 物） 的制备操作简单， 成本低， 易于放大生产， 为制剂研发提供新的选择。 0005 本发明提供的阿卡替尼第一种新晶型APTI-I， 使用Cu-K 辐射， 其X射线粉末衍射 的衍射角2 为： 6.2 0.2 ， 6.5 0.2 ， 10.2 0.2 ， 10.8 0.2 ， 11.6 0.2 ， 13.0 0.2 ， 14.4 0.2 ， 15.0 0.2 ， 。

13、16.2 0.2 ， 17.5 0.2 ， 18.6 0.2 ， 19.6 0.2 ， 20.6 0.2 ， 21.6 0.2 ， 22.1 0.2 ， 24.0 0.2 ， 25.6 0.2 ， 26.1 0.2 ， 27.7 0.2 的一处或多处特征峰。 0006 此产物经核磁确认结构为阿卡替尼的游离碱， PXRD显示此结构和专利公开报道的 均不同。 0007 阿卡替尼晶型APTI-I， 以无定形固体或晶型III固体为原料， 在乙醇、 丙酮或丙酮/ 乙醇/正庚烷的混合溶剂中可以获得阿卡替尼的游离碱晶型APTI-I， 改变溶剂种类不利于 获得阿卡替尼的游离碱新晶型。 0008 该制备方法具有。

14、如下优点： （1） 纯化效果好， 产品纯度高； （2） 制备方法简单， 易于生产； （3） 使用单一溶剂丙酮、 乙醇即可制备， 溶剂回收方便， 避免因使用混合溶剂导致溶剂 回收成本的增加； 阿卡替尼晶型APTI-I制备方法： 说明书 1/7 页 4 CN 112028896 A 4 方法一： 将阿卡替尼固体 （无定形或晶型III） 用3-50体积的丙酮溶解， 在5-80下搅拌0.5-48 小时至有固体析出， 过滤， 得到阿卡替尼的晶型APTI-I。 0009 其中所述反应溶剂体积优选3-6体积； 反应温度优选为50-60； 搅拌时间优选为 1-3小时。 0010 方法二： 将阿卡替尼固体 （无。

15、定形或晶型III） 用3-50体积的乙醇溶解， 升温至5-80保温0.5小 时， 降温至0-30静置3-10天至有大量固体析出， 过滤， 得阿卡替尼晶型APTI-I。 0011 其中所述反应溶剂体积优选3-8体积； 所述反应温度优选为50-60； 降温温度优 选为15-25； 静置时间优选为3-7天。 0012 方法三： 将阿卡替尼固体 （无定形或晶型III） 用3-50体积丙酮、 1-5体积乙醇溶解， 在5-80下 加入0.5-3体积正庚烷， 搅拌至有固体析出， 降温至0-30， 过滤， 得阿卡替尼晶型APTI-I。 0013 其中所述反应溶剂丙酮体积优选3-6体积， 溶剂乙醇体积优选1-2。

16、体积， 正庚烷体 积优选0.5-1体积； 所述反应温度优选为50-60； 室温温度优选为15-25； 搅拌时间优选 为1-3小时。 0014 本发明的晶型APTI-I相对于现有技术取得了以下有益效果： （1） 提供了一种制备阿卡替尼游离碱新晶型的制备方法； （2） 该方法操作简便， 易于放大； （3） 该晶型稳定性好： APTI-I在50 放置7天晶型没有变化， 高温80 8小时晶型没有 变化， 在25， 80%RH 高湿条件下48小时晶型没有变化， 显示该晶型具有良好的稳定性， 为 制剂开发提供了新的选择。 0015 本发明提供的阿卡替尼第二种新晶型APTI-II， 使用Cu-K 辐射， 所。

17、述晶型APTI-II 的X射线粉末衍射的衍射角2 为： 5.0 0.2 ， 5.7 0.2 ， 9.1 0.2 ， 10.1 0.2 ， 10.4 0.2 ， 11.3 0.2 ， 12.9 0.2 ， 14.5 0.2 , 15.1 0.2 ， 16.0 0.2 ， 16.4 0.2 ， 17.8 0.2 ， 18.3 0.2 ， 18.7 0.2 ， 19.1 0.2 ， 20.3 0.2 ， 20.6 0.2 ， 21.1 0.2 ， 21.9 0.2 ， 22.4 0.2 ， 23.5 0.2 ， 24.2 0.2 ， 24.9 0.2 ， 25.8 0.2 ， 27.7 0.2 ， 。

18、28.6 0.2 的一处或多处特征峰。 0016 此产物经核磁确认结构为阿卡替尼与麦芽醇的共晶物， 核磁显示阿卡替尼与麦芽 醇的摩尔比为1： 1， PXRD显示此结构和专利公开报道的均不同。 0017 新晶型APTI-II是阿卡替尼与麦芽醇的共晶物， 以阿卡替尼的无定形固体或晶型 III为原料， 在乙醇、 异丙醇、 正丙醇、 正丁醇、 乙酸乙酯、 丁酮、 甲基异丁基酮、 丙酮溶剂或其 中的任意两种或多种混合溶剂中升温至50-60， 加入麦芽醇， 保温、 降温得到共晶物APTI- II。 0018 阿卡替尼晶型APTI-II制备方法： 将阿卡替尼固体 （无定形或晶型III） 用3-10体积的乙醇。

19、、 异丙醇、 正丙醇、 正丁醇、 乙酸 乙酯、 丁酮、 甲基异丁基酮、 丙酮溶剂或其中的任意两种或多种混合溶剂中溶解， 在5-80 下加入0.9-2当量的麦芽醇， 搅拌至有固体析出， 降至室温过滤， 得到阿卡替尼的晶型APTI- II。 其中所述反应溶剂体积优选5-8体积， 所述反应温度优选为50-60， 麦芽醇当量优选 说明书 2/7 页 5 CN 112028896 A 5 0.9-1.2当量， 室温温度优选为15-25。 0019 本发明的新晶型APTI-II相对于现有技术取得了以下有益效果： （1） 提供了一种制备阿卡替尼麦芽醇共晶物的制备方法； （2） 该方法操作简便， 易于放大； 。

20、（3） 该晶型稳定性好： APTI-II在50 放置7天晶型没有变化， 高温80 8小时晶型没 有变化， 在25， 80%RH 高湿条件下48小时晶型没有变化， 显示该晶型具有良好的稳定性， 为制剂开发提供了新的选择。 0020 本发明提供的阿卡替尼第三种新晶型APTI-III， 使用Cu-K 辐射， 所述晶型APTI- III的X射线粉末衍射的衍射角2 为： 5.0 0.2 ， 5.7 0.2 ， 7.2 0.2 ， 9.1 0.2 ， 10.1 0.2 ， 10.3 0.2 ， 11.3 0.2 ， 12.8 0.2 , 15.1 0.2 ， 15.7 0.2 ， 16.0 0.2 ， 1。

21、6.3 0.2 ， 17.8 0.2 ， 18.4 0.2 ， 19.2 0.2 ， 20.0 0.2 ， 20.5 0.2 ， 21.1 0.2 ， 21.8 0.2 ， 22.4 0.2 ， 23.4 0.2 ， 24.1 0.2 ， 24.8 0.2 ， 25.1 0.2 ， 25.7 0.2 ， 28.3 0.2 的一处或多处特征峰。 0021 此产物经核磁确认结构为阿卡替尼与乙基麦芽酚的共晶物， 核磁显示阿卡替尼与 乙基麦芽酚的摩尔比为1： 1， PXRD显示此结构和专利公开报道的均不同。 0022 新晶型APTI-III是阿卡替尼与乙基麦芽酚的共晶物， 以阿卡替尼的无定形固体或 晶。

22、型III为原料， 在正丙醇或丙酮溶剂中升温至50-60， 体系澄清， 加入乙基麦芽酚， 保温、 降温得到。 0023 阿卡替尼晶型APTI-III制备方法： 将阿卡替尼固体 （无定形或晶型III） 用3-50体积的正丙醇 （或丙酮） 溶解， 在5-80下 加入0.9-2当量的乙基麦芽酚， 搅拌至有固体析出， 降至室温过滤， 得到阿卡替尼的晶型 APTI-III。 其中所述反应溶剂体积优选5-8体积， 所述反应温度优选为50-60， 乙基麦芽酚 当量优选0.9-1.2当量， 室温温度优选为15-25。 0024 本发明的新晶型APTI-III相对于现有技术取得了以下有益效果： （1） 提供了一种。

23、制备阿卡替尼乙基麦芽酚共晶物的制备方法； （2） 该方法操作简便， 易于放大； （3） 该晶型稳定性好： APTI-III在50 放置7天晶型没有变化， 高温80 8小时晶型没 有变化， 在25， 80%RH 高湿条件下48小时晶型没有变化， 显示该晶型具有良好的稳定性， 为制剂开发提供了新的选择。 0025 本发明提供的阿卡替尼第四种新晶型APTI-IV， 使用Cu-K 辐射， 所述晶型APTI-IV 的X射线粉末衍射的衍射角2 为： 5.2 0.2 ， 8.9 0.2 ， 9.3 0.2 ， 10.2 0.2 ， 11.5 0.2 ， 12.5 0.2 ， 13.4 0.2 ， 15.2 。

24、0.2 ， 15.9 0.2 ， 16.6 0.2 , 18.3 0.2 ， 18.7 0.2 ， 19.4 0.2 ， 23.0 0.2 ， 24.2 0.2 ， 24.7 0.2 ， 25.3 0.2 ， 26.0 0.2 ， 27.1 0.2 的一处或多处特征峰。 0026 此产物经核磁确认结构为阿卡替尼与丁二酸的共晶物， 核磁显示阿卡替尼与丁二 酸的摩尔比为1： 0.5， PXRD显示此结构和专利公开报道的均不同。 0027 新晶型APTI-IV是阿卡替尼与丁二酸的共晶物， 以阿卡替尼的无定形固体或晶型 III为原料， 在乙醇 （或丁酮） 溶剂中升温至50-60， 加入丁二酸， 保温、。

25、 降温得到共晶物 APTI-IV。 说明书 3/7 页 6 CN 112028896 A 6 0028 阿卡替尼晶型APTI-IV制备方法： 将阿卡替尼固体 （无定形或晶型III） 用3-50体积的乙醇 （或丁酮） 溶解， 在5-70下加 入0.4-1 当量的丁二酸， 搅拌至有固体析出， 降至室温过滤， 得到阿卡替尼的晶型APTI-IV。 其中所述反应溶剂体积优选5-8体积， 所述反应温度优选为50-60， 丁二酸当量优选0.5- 0.6当量， 室温温度优选为15-25。 0029 本发明的新晶型APTI-IV相对于现有技术取得了以下有益效果： （1） 提供了一种制备阿卡替尼丁二酸共晶物的制备。

26、方法； （2） 该方法操作简便， 易于放大； （3） 该晶型稳定性好： APTI-IV在50 放置7天晶型没有变化， 高温80 8小时晶型没 有变化， 在25， 80%RH 高湿条件下48小时晶型没有变化， 显示该晶型具有良好的稳定性， 为制剂开发提供了新的选择。 0030 本发明还提供一种组合物， 含有阿卡替尼的新晶型APTI-I、 APTI-II、 APTI-III、 APTI-IV中的一种或两种或三种或四种。 0031 本发明还提供一种用于治疗套细胞淋巴瘤的药物组合物， 含有有效剂量的阿卡替 尼的新晶型APTI-I、 APTI-II、 APTI-III、 APTI-IV中的一种或两种或三。

27、种或四种。 0032 上述药物组合物还可以包含药学上可接受的载体、 稀释剂或赋形剂。 附图说明 0033 图1为所述的晶型APTI-I的典型实例的PXRD图谱； 图2为所述的晶型APTI-I的DSC图谱； 图3为所述的晶型APTI-I的HNMR图谱； 图4为所述的晶型APTI-I的IR图谱； 图5为所述的晶型APTI-I的TGA图谱； 图6为所述的晶型APTI-II的典型实例的PXRD图谱； 图7为所述的晶型APTI-II的DSC图谱； 图8为所述的晶型APTI-II的HNMR图谱； 图9为所述的晶型APTI-II的IR图谱； 图10为所述的晶型APTI-II的TGA图谱； 图11为所述的晶型。

28、APTI-III的典型实例的PXRD图谱； 图12为所述的晶型APTI-III的DSC图谱； 图13为所述的晶型APTI-III的HNMR图谱； 图14为所述的晶型APTI-III的IR图谱； 图15为所述的晶型APTI-III的TGA图谱； 图16为所述的晶型APTI-IV的典型实例的PXRD图谱； 图17为所述的晶型APTI-IV的DSC图谱； 图18为所述的晶型APTI-IV的HNMR图谱； 图19为所述的晶型APTI-IV的IR图谱； 图20为所述的晶型APTI-IV的TGA图谱。 说明书 4/7 页 7 CN 112028896 A 7 具体实施方式 0034 结合以下具体实施， 对。

29、本发明作进一步的详细说明， 本发明的保护内容不局限于 以下实施例。 在不背离发明构思的精神和范围下， 本领域技术人员能够想到的变化和优点 都被包括于本发明中， 并且以所附的权利要求书保护范围为准。 实施本发明的过程、 条件、 试剂、 实验方法等， 除以下专门提及的内容外， 均为本领域的普遍知识和公知常识， 本发明 没有特别限制内容。 0035 实施例1： 阿卡替尼的新晶型APTI-I， 使用Cu-K 辐射， 其X射线粉末衍射在衍射角2 为： 6.2 0.2 ， 6.5 0.2 ， 10.2 0.2 ， 10.8 0.2 ， 11.6 0.2 ， 13.0 0.2 ， 14.4 0.2 ， 15。

30、.0 0.2 ， 16.2 0.2 ， 17.5 0.2 ， 18.6 0.2 ， 19.6 0.2 ， 20.6 0.2 ， 21.6 0.2 ， 22.1 0.2 ， 24.0 0.2 ， 25.6 0.2 ， 26.1 0.2 ， 27.7 0.2 的一处 或多处特征峰。 制备方法如下： 取阿卡替尼16.0g于15-30溶解于64mL的丙酮中， 升温至50-60， 保温搅拌2小时， 降 温至室温， 保温搅拌2小时， 过滤， 滤饼于40真空干燥后得到阿卡替尼晶型APTI-I 9.5g， 纯度为99.3%。 0036 实施例2： 阿卡替尼的新晶型APTI-I的制备方法： 取阿卡替尼0.3g加。

31、入2.4 mL的乙醇中， 升温至50-60并保温0.5小时， 降至室温， 静置 析晶3-5天， 过滤， 滤饼于40真空干燥后得到阿卡替尼晶型APTI-I 0.16g。 0037 实施例3： 阿卡替尼的新晶型APTI-I的制备方法： 取阿卡替尼0.3g加入0.9 mL的丙酮， 加入0.3mL乙醇， 升温至50-60， 滴加0.3mL正庚 烷， 保温0.5小时， 降至室温， 搅拌2小时， 过滤， 滤饼于40真空干燥后得到阿卡替尼晶型 APTI-I 0.16g， 纯度为99.7%。 0038 实施例4： 阿卡替尼的新晶型APTI-II， 使用Cu-K 辐射， 其X射线粉末衍射在衍射角2 为： 5.0。

32、 0.2 ， 5.7 0.2 ， 9.1 0.2 ， 10.1 0.2 ， 10.4 0.2 ， 11.3 0.2 ， 12.9 0.2 ， 14.5 0.2 , 15.1 0.2 ， 16.0 0.2 ， 16.4 0.2 ， 17.8 0.2 ， 18.3 0.2 ， 18.7 0.2 ， 19.1 0.2 ， 20.3 0.2 ， 20.6 0.2 ， 21.1 0.2 ， 21.9 0.2 ， 22.4 0.2 ， 23.5 0.2 ， 24.2 0.2 ， 24.9 0.2 ， 25.8 0.2 ， 27.7 0.2 ， 28.6 0.2 的一处或多处特征峰。 0039 制备方法如下。

33、： 取阿卡替尼10.0g， 加入60mL丙酮， 升温至50-60至体系澄清， 加入1.1当量麦芽醇， 于 50-60保温1小时， 降温至室温， 于室温保温搅拌2小时， 抽滤， 滤饼用丙酮淋洗后于40真 空干燥后得到阿卡替尼晶型APTI-II 10.3g。 0040 实施例5： 阿卡替尼的新晶型APTI-II的另一制备方法： 取阿卡替尼0.3g， 加入2.4mL优选溶剂， 升温至50-60至体系澄清， 加入1.1当量麦芽 醇， 于50-60保温1h小时， 降温至室温， 于室温保温搅拌1小时， 抽滤， 滤饼用所用优选溶剂 说明书 5/7 页 8 CN 112028896 A 8 淋洗后于40真空干。

34、燥后得到阿卡替尼晶型APTI-II， 优选溶剂及得到阿卡替尼晶型APTI- II的重量如下表1所示： 实施例6： 阿卡替尼的第三种新晶型APTI-III， 使用Cu-K 辐射， 所述晶型APTI-III的X射线粉末 衍射的衍射角2 为： 5.0 0.2 ， 5.7 0.2 ， 7.2 0.2 ， 9.1 0.2 ， 10.1 0.2 ， 10.3 0.2 ， 11.3 0.2 ， 12.8 0.2 , 15.1 0.2 ， 15.7 0.2 ， 16.0 0.2 ， 16.3 0.2 ， 17.8 0.2 ， 18.4 0.2 ， 19.2 0.2 ， 20.0 0.2 ， 20.5 0.2 。

35、， 21.1 0.2 ， 21.8 0.2 ， 22.4 0.2 ， 23.4 0.2 ， 24.1 0.2 ， 24.8 0.2 ， 25.1 0.2 ， 25.7 0.2 ， 28.3 0.2 的一处或多处特征峰。 0041 制备方法如下： 取阿卡替尼10.0g， 加入60mL丙酮， 升温至50-60至体系澄清， 加入1.1当量乙基麦芽 酚， 于50-60保温1小时， 降温至室温， 于室温保温搅拌2小时， 抽滤， 滤饼用丙酮淋洗后于 40真空干燥后得到阿卡替尼晶型APTI-III 10.1g。 0042 实施例7： 阿卡替尼的第三种新晶型APTI-III的另一制备方法如下： 取阿卡替尼0.。

36、3g， 加入2.4mL正丙醇， 升温至50-60至体系澄清， 加入1.1当量乙基麦 芽酚， 于50-60保温1小时， 降温至室温， 于室温保温搅拌2小时， 抽滤， 滤饼用正丙醇淋洗 后于40真空干燥后得到阿卡替尼晶型APTI-III 0.23g。 0043 实施例8： 阿卡替尼的第四种新晶型APTI-IV， 使用Cu-K 辐射， 所述晶型APTI-IV的X射线粉末衍 射的衍射角2 为： 5.2 0.2 ， 8.9 0.2 ， 9.3 0.2 ， 10.2 0.2 ， 11.5 0.2 ， 12.5 0.2 ， 13.4 0.2 ， 15.2 0.2 ， 15.9 0.2 ， 16.6 0.2 。

37、, 18.3 0.2 ， 18.7 0.2 ， 19.4 0.2 ， 23.0 0.2 ， 24.2 0.2 ， 24.7 0.2 ， 25.3 0.2 ， 26.0 0.2 ， 27.1 0.2 的一处或多处特征峰。 0044 制备方法如下： 取阿卡替尼12.5g， 加入100mL乙醇， 升温至50-60至体系澄清， 加入0.6当量丁二酸， 于50-60保温1小时， 降温至室温， 于室温保温搅拌2小时， 抽滤， 滤饼用乙醇淋洗后于40 真空干燥后得到阿卡替尼晶型APTI-IV 11.6g。 0045 实施例9： 阿卡替尼的第四种新晶型APTI-IV的另一制备方法如下： 取阿卡替尼0.3g， 。

38、加入2.4mL丁酮， 升温至50-60至体系澄清， 加入0.6当量丁二酸， 于 50-60保温1小时， 降温至室温， 于室温保温搅拌2小时， 抽滤， 滤饼用丁酮淋洗后于40真 空干燥后得到阿卡替尼晶型APTI-IV 0.23g。 0046 对比例1： 改变溶剂制备APTI-I 说明书 6/7 页 9 CN 112028896 A 9 取阿卡替尼0.3g， 加入1.5mL所选溶剂， 升温至50-60至体系澄清， 于50-60保温1小 时， 降温至室温， 于室温保温搅拌1小时， 抽滤， 滤饼用所选溶剂淋洗后于40真空干燥后得 到。 所选溶剂及结果如下表2所示： 对比例2： 改变溶剂制备APTI-I。

39、 取阿卡替尼0.3g， 加入1.5mL所选良溶剂， 升温至50-60至体系澄清， 于50-60滴加 0.3mL所选不良溶剂， 保温1小时， 降温至室温， 于室温保温搅拌1小时， 降温至0-10保温 0.5小时。 所选溶剂及结果如下表3所示： 说明书 7/7 页 10 CN 112028896 A 10 图1 图2 说明书附图 1/10 页 11 CN 112028896 A 11 图3 图4 说明书附图 2/10 页 12 CN 112028896 A 12 图5 图6 说明书附图 3/10 页 13 CN 112028896 A 13 图7 图8 说明书附图 4/10 页 14 CN 112028896 A 14 图9 图10 说明书附图 5/10 页 15 CN 112028896 A 15 图11 图12 说明书附图 6/10 页 16 CN 112028896 A 16 图13 图14 说明书附图 7/10 页 17 CN 112028896 A 17 图15 图16 说明书附图 8/10 页 18 CN 112028896 A 18 图17 图18 说明书附图 9/10 页 19 CN 112028896 A 19 图19 图20 说明书附图 10/10 页 20 CN 112028896 A 20 。