可响应X射线释药的介孔硅纳米粒子及其制备方法与应用.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010869738.7 (22)申请日 2020.08.26 (71)申请人 华南理工大学 地址 510640 广东省广州市天河区五山路 381号 (72)发明人 邵丹杨超陈方满张帆 董文飞王政 (74)专利代理机构 广州市华学知识产权代理有 限公司 44245 代理人 崔红丽 (51)Int.Cl. A61K 9/51(2006.01) A61K 41/00(2020.01) A61K 47/04(2006.01) A61K 45/00(2006.01) A61P 35/。

2、00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 25/00(2011.01) B82Y 30/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) A61K 31/704(2006.01) (54)发明名称 一种可响应X射线释药的介孔硅纳米粒子及 其制备方法与应用 (57)摘要 本发明公开了一种可响应X射线释药的介孔 硅纳米粒子及其制备方法与应用， 属于药物载体 技术领域。 所述的可响应X射线释药的介孔硅纳 米粒子的制备方法， 包括如下步骤： (1)双3(三 乙氧基硅基)丙基双硒化物的制备； (2)可响应X 射线释药的双硒介孔硅纳米粒子的制备。 本发明 制备的。

3、双硒介孔硅是首个可响应X射线发生骨架 降解的介孔硅。 本发明以双3(三乙氧基硅基) 丙基双硒化物与正硅酸乙酯作为混合硅源， 通 过共缩聚法合成了含有双硒键的介孔硅， 制备的 双硒介孔硅不仅可响应X射线快速降解释放药 物， 还可响应肿瘤氧化还原微环境缓慢释放药 物， 进而实现对药物降解速度和药物释放速度的 调控。 权利要求书2页 说明书6页 附图2页 CN 112057434 A 2020.12.11 CN 112057434 A 1.一种可响应X射线释药的介孔硅纳米粒子的制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤： (1)双3-(三乙氧基硅基)丙基双硒化物的制备 将-氯丙基三甲氧基硅烷滴加到二硒化。

4、钠溶液中， 室温搅拌过夜， 停止反应， 萃取， 干 燥， 粗品经层析纯化得深黄色液体即为双3-(三乙氧基硅基)丙基双硒化物； (2)可响应X射线释药的双硒介孔硅纳米粒子的制备 将阳离子模板剂和三乙醇胺溶解， 加热搅拌； 然后加入正硅酸乙酯、 双3-(三乙氧基硅 基)丙基双硒化物和乙醇的混合液， 得到体系1， 继续搅拌， 离心收集纳米粒子， 洗涤固体粗 产品， 硝酸铵乙醇溶液回流， 离心收集， 干燥， 即得到可响应X射线释药的双硒介孔硅纳米粒 子。 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)中所述的-氯丙基三甲氧基硅烷与二硒化钠按摩尔比2:1计算； 步骤(1)中所述的层析为通过。

5、硅胶柱层析； 所述的硅胶柱层析的溶剂为石油醚:二氯甲 烷101:1； 步骤(2)中所述的阳离子模板剂包括十六烷基三甲基对甲苯磺铵、 十六烷基三甲基氯 化铵和十六烷基三甲基溴化铵中的至少一种； 步骤(2)中所述的阳离子模板剂的用量为体系1的0.315wt； 步骤(2)中所述的三乙醇胺的用量为体系1的0.11.5wt； 步骤(2)中所述的正硅酸乙酯的用量为体系1的212wt； 步骤(2)中所述的双3-(三乙氧基硅基)丙基双硒化物的用量为体系1的15wt； 步骤(2)中所述的乙醇为无水乙醇； 所述的无水乙醇的用量为体系1的2.510wt。 3.一种可响应X射线释药的介孔硅纳米粒子， 其特征在于， 通。

6、过权利要求12任一所述 的制备方法制备得到。 4.权利要求3所述的可响应X射线释药的介孔硅纳米粒子在制备抗肿瘤药物递药系统 中的应用。 5.一种可降解介孔硅纳米粒子递药系统， 其特征在于， 包括权利要求3所述的可响应X 射线释药的介孔硅纳米粒子和药物； 所述的可响应X射线释药的介孔硅纳米粒子作为负载 药物的载体。 6.根据权利要求5所述的可降解介孔硅纳米粒子递药系统， 其特征在于， 所述的药物包 括小分子抗肿瘤药物， 和/或小分子抗肿瘤药物的衍生物。 7.根据权利要求6所述的可降解介孔硅纳米粒子递药系统， 其特征在于， 所述的小分子 抗肿瘤药物， 和/或小分子抗肿瘤药物的衍生物包括阿霉素、 紫。

7、杉醇、 多烯紫杉醇、 硫酸长春 新碱、 5-氟尿嘧啶、 甲氨蝶呤、 甲氨嘌呤、 米托蒽醌、 环磷腺苷、 环磷酰胺、 硫酸培洛霉素、 卡 介、 亚胺醌、 盐酸阿柔比星、 卡莫丝汀、 替莫唑胺、 洛莫司汀、 卡莫氟、 替加氟、 放线菌素D、 丝 裂霉素、 安吖啶、 氨磷汀、 顺铂、 阿拉瑞林、 氨鲁米特、 盐酸氮芥、 索拉非尼、 尼洛替尼和达沙 替尼中的至少一种， 和/或至少一种上述小分子抗肿瘤药物的衍生物。 8.权利要求57任一所述的可降解介孔硅纳米粒子递药系统的制备方法， 包括如下步 骤： 将药物溶解， 制成药物原液； 超声条件下， 将权利要求3所述的可响应X射线释药的介孔 硅纳米粒子分散到药。

8、物原液中， 形成混合液； 将混合液振荡培养， 离心得到固体即为负载药 权利要求书 1/2 页 2 CN 112057434 A 2 物的双硒介孔硅纳米粒子。 9.权利要求57任一所述的可降解介孔硅纳米粒子递药系统在制备用于癌症治疗的 药物中的应用。 10.根据权利要求9所述的应用， 其特征在于， 所述的治疗包括化疗、 化疗-放疗联合治 疗中的至少一种。 权利要求书 2/2 页 3 CN 112057434 A 3 一种可响应X射线释药的介孔硅纳米粒子及其制备方法与 应用 技术领域 0001 本发明属于药物载体技术领域， 具体涉及一种可响应X射线释药的介孔硅纳米粒 子及其制备方法与应用。 背景技。

9、术 0002 癌症已经逐渐成为威胁人们生命的主要疾病， 化疗是目前行之有效的治疗手段， 但由于其严重的毒副作用和较差的预后效果， 降低了病人的生活质量。 纳米科技的进步为 实现高效安全的肿瘤化疗提供了新材料和新策略， 纳米材料因其具有良好的肿瘤靶向、 易 实现多种手段联合治疗， 可提高治疗效率并降低副作用成为了肿瘤化疗的热点。 其中， 介孔 硅纳米粒子具有大比表面积和孔体积， 生物相容性好， 表面易于修饰， 可高效担载多种药物 并实现可控释药等优点， 有望成为一种较为理想的药物载体。 0003 介孔硅载体在肿瘤诊治中有着广泛的应用， 介孔硅可通过表面修饰门控系统， 实 现环境响应性的药物释放，。

10、 或通过骨架掺杂有机基元实现可控的降解和药物释放。 但目前 仍存在降解慢， 药物释放不够可控等问题， 限制了其进一步应用。 X射线在实体肿瘤中具有 很高的穿透深度、 无创性以及容易与放疗实现联合治疗等优点， 是目前适合介孔硅可控释 药的外源性刺激因素。 然而目前尚未见有关可响应X射线降解的介孔硅降解和相关的药物 释放方面的研究报道。 发明内容 0004 为了克服现有介孔硅降解慢、 释药不够可控的缺点， 本发明的首要目的在于提供 一种可响应X射线释药的介孔硅纳米粒子的制备方法。 0005 本发明的另一目的在于提供通过上述制备方法制备得到的可响应X射线释药的介 孔硅纳米粒子及其应用。 0006 本。

11、发明的再一目的在于提供一种可降解介孔硅纳米粒子递药系统及其应用。 0007 本发明的目的通过下述技术方案实现： 0008 一种可响应X射线释药的介孔硅纳米粒子的制备方法， 包括如下步骤： 0009 (1)双3-(三乙氧基硅基)丙基双硒化物的制备 0010 将-氯丙基三甲氧基硅烷滴加到二硒化钠溶液中， 室温搅拌过夜， 停止反应， 萃 取， 干燥， 粗品经层析纯化得深黄色液体即为双3-(三乙氧基硅基)丙基双硒化物； 0011 (2)可响应X射线释药的双硒介孔硅(MON)纳米粒子的制备 0012 将阳离子模板剂和三乙醇胺溶解， 加热搅拌； 然后加入正硅酸乙酯、 双3-(三乙氧 基硅基)丙基双硒化物和。

12、乙醇的混合液， 得到体系1， 继续搅拌， 离心收集纳米粒子， 洗涤固 体粗产品， 硝酸铵乙醇溶液回流， 离心收集， 干燥， 即得到可响应X射线释药的双硒介孔硅纳 米粒子。 0013 步骤(1)中所述的-氯丙基三甲氧基硅烷与二硒化钠优选按摩尔比2:1计算。 说明书 1/6 页 4 CN 112057434 A 4 0014 步骤(1)中所述的室温优选为2030。 0015 步骤(1)中所述的过夜的时间优选为812小时。 0016 步骤(1)中所述的停止反应优选通过加入冰水停止反应。 0017 步骤(1)中所述的萃取中所用的有机溶剂优选为二氯甲烷。 0018 步骤(1)中所述的干燥优选为对有机层用。

13、无水硫酸钠进行干燥。 0019 步骤(1)中所述的层析优选为通过硅胶柱层析； 所述的硅胶柱层析的溶剂优选为 石油醚(PE):二氯甲烷(DCM)101:1。 0020 步骤(2)中所述的阳离子模板剂优选包括十六烷基三甲基对甲苯磺铵(CTAT)、 十 六烷基三甲基氯化铵(CTAC)和十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)中的至少一种。 0021 步骤(2)中所述的阳离子模板剂的用量为体系1的0 .315wt； 更优选为 1.5wt。 0022 步骤(2)中所述的三乙醇胺的用量为体系1的0.11.5wt； 更优选为0.3wt。 0023 步骤(2)中所述的溶解的溶剂优选为水； 更优选为超纯水。 0024 。

14、步骤(2)中所述的加热的温度优选为4090； 更优选为80。 0025 步骤(2)中所述的搅拌的时间优选为0.52小时； 更优选为1小时。 0026 步骤(2)中所述的搅拌的转速优选为4001200rpm； 更优选为900rpm。 0027 步骤(2)中所述的正硅酸乙酯的用量为体系1的212wt； 更优选为10wt。 0028 步骤(2)中所述的双3-(三乙氧基硅基)丙基双硒化物的用量为体系1的1 5wt； 更优选为2.5wt。 0029 步骤(2)中所述的乙醇优选为无水乙醇； 所述的无水乙醇的用量为体系1的2.5 10wt； 更优选为5wt。 0030 步骤(2)中所述的继续搅拌的时间为11。

15、0小时； 优选为4小时。 0031 步骤(2)中所述的洗涤优选为用无水乙醇洗涤； 所述的洗涤的次数优选为至少三 次； 更优选为三次。 0032 步骤(2)中所述的硝酸铵乙醇溶液中硝酸铵的含量为01wt。 0033 步骤(2)中所述的回流的次数优选为至少3次； 更优选为三次。 0034 步骤(2)中所述的回流的时间为每次回流648小时； 优选为812小时； 更优选为 12小时。 0035 步骤(2)中所述的干燥优选为真空干燥。 0036 一种可响应X射线释药的介孔硅纳米粒子， 通过上述制备方法制备得到。 0037 上述可响应X射线释药的介孔硅纳米粒子可响应的X射线辐射剂量优选为0 10Gy； 更。

16、优选为1Gy。 0038 所述的可响应X射线释药的介孔硅纳米粒子在制备抗肿瘤药物递药系统中的应 用。 0039 一种可降解介孔硅纳米粒子递药系统， 包括上述可响应X射线释药的介孔硅纳米 粒子和药物； 所述的可响应X射线释药的介孔硅纳米粒子作为负载药物的载体。 0040 所述的药物优选包括但不限于小分子抗肿瘤药物， 和/或小分子抗肿瘤药物的衍 生物。 0041 所述的小分子抗肿瘤药物， 和/或小分子抗肿瘤药物的衍生物优选包括但不限于 说明书 2/6 页 5 CN 112057434 A 5 阿霉素、 紫杉醇、 多烯紫杉醇、 硫酸长春新碱、 5-氟尿嘧啶、 甲氨蝶呤、 甲氨嘌呤、 米托蒽醌、 环磷。

17、腺苷、 环磷酰胺、 硫酸培洛霉素、 卡介、 亚胺醌、 盐酸阿柔比星、 卡莫丝汀、 替莫唑胺、 洛 莫司汀、 卡莫氟、 替加氟、 放线菌素D、 丝裂霉素、 安吖啶、 氨磷汀、 顺铂、 阿拉瑞林、 氨鲁米特、 盐酸氮芥、 索拉非尼、 尼洛替尼和达沙替尼中的至少一种， 和/或至少一种上述小分子抗肿 瘤药物的衍生物。 0042 所述的可降解介孔硅纳米粒子递药系统的制备方法， 包括如下步骤： 0043 将药物溶解， 制成药物原液； 超声条件下， 将上述可响应X射线释药的介孔硅纳米 粒子分散到药物原液中， 形成混合液； 将混合液振荡培养， 离心得到固体即为负载药物的双 硒介孔硅纳米粒子(MONDOX)。 。

18、0044 所述的将药物溶解的溶剂优选包括水、 甘油、 二甲基亚砜(DMSO)、 二甲基甲酰胺 (DMF)和异丙醇中的至少一种。 0045 所述的药物原液中药物的浓度优选为0.120mg/mL； 更优选为1mg/mL。 0046 所述的药物与可响应X射线释药的介孔硅纳米粒子优选按质量比1:130计算； 更 优选按1:1计算。 0047 所述的振荡培养优选为恒温振荡； 所述的振荡的条件优选为： 温度为37， 150 500rpm振荡培养296小时； 更优选为： 温度为37， 150rpm振荡24小时。 0048 所述的固体经干燥后备用； 所述的干燥优选为真空干燥； 所述的真空干燥的温度 优选为04。

19、0； 更优选为30。 0049 所述的可降解介孔硅纳米粒子递药系统在制备用于癌症治疗的药物中的应用。 0050 所述的治疗包括但不限于化疗、 化疗-放疗联合治疗中的至少一种。 0051 本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果： 0052 (1)本发明制备的双硒介孔硅是首个可响应X射线发生骨架降解的介孔硅。 0053 (2)本发明以双3-(三乙氧基硅基)丙基双硒化物与正硅酸乙酯作为混合硅源， 通过共缩聚法合成了含有双硒键的介孔硅， 制备的双硒介孔硅不仅可响应X射线快速降解 释放药物， 还可响应肿瘤氧化还原微环境缓慢释放药物， 进而实现对药物降解速度和药物 释放速度的调控。 0054 (3)本发。

20、明通过改进的溶胶-凝胶法合成了双硒介孔硅， 制备的双硒介孔硅担载药 物后形成的可降解纳米递药系统可实现高效安全的化疗， 以及化疗-放疗协同治疗。 0055 (4)本发明所述方法制得的双硒介孔硅纳米粒子用于小分子药物负载， 实现响应X 射线的载体降解和药物可控释放， 用于高效安全的肿瘤治疗。 0056 (5)不同于传统的介孔硅， 本发明所述可响应X射线释药的介孔硅纳米粒子的制备 方法采用含硒双3-(三乙氧基硅基)丙基双硒化物与正硅酸乙酯作为混合硅源， 通过共缩 聚法合成含有双硒键的介孔硅， 其可实现X射线可控的载体降解和药物释放， 在具有更好抗 肿瘤效果的同时降低了毒副作用， 有望成为新一代药物。

21、载体用于高效安全的肿瘤化疗。 0057 (6)所述介孔硅纳米粒子为双硒介孔硅， 可有效担载多种化疗药物， 其不仅在药物 输送过程中可有效阻止药物泄漏， 而且可在到达肿瘤部位后分别响应X射线和氧化还原微 环境发生骨架降解， 可控的释放药物， 在提高抗肿瘤效果的同时降低了药物对正常细胞/组 织的毒副作用。 本发明制备的介孔硅纳米粒子原料廉价易得、 抗肿瘤效果显著、 具有良好的 应用前景。 说明书 3/6 页 6 CN 112057434 A 6 附图说明 0058 图1为本发明实施例1中双硒介孔硅纳米粒子的透射电镜表征结果图。 0059 图2为本发明实施例1中双硒介孔硅纳米粒子的氮气吸附脱附曲线结。

22、果图。 0060 图3为本发明实施例2中双硒介孔硅纳米粒子在经X射线照射后和经X射线照射再 孵育72小时后的透射电镜表征结果图； 其中， 图a为经1Gy的X射线照射后双硒介孔硅纳米粒 子的降解情况； 图b为经X射线照射再孵育72小时后双硒介孔硅纳米粒子的降解情况。 0061 图4为本发明实施例3制得的负载药物的纳米递药系统(MONDOX)中阿霉素药物的 释放结果图。 具体实施方式 0062 下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述， 但本发明的实施方式不限 于此。 0063 本实施例中各试剂和原料若无特别说明， 均可通过市购得到。 0064 实施例1： 制备可响应X射线释药的双硒介孔硅(。

23、MON)纳米粒子 0065 一种可响应X射线释药的介孔硅纳米粒子的制备方法， 包括如下步骤： 0066 (1)双3-(三乙氧基硅基)丙基双硒化物的制备 0067 将10g-氯丙基三甲氧基硅烷滴加到30mL二硒化钠溶液(其中， 含有0.0255mol二 硒化钠)中， 室温搅拌过夜， 加入冰水停止反应， 二氯甲烷萃取， 有机层用无水硫酸钠干燥， 粗品经硅胶柱(300400目)层析(石油醚(PE):二氯甲烷(DCM)101:1)纯化得深黄色液 体即为双3-(三乙氧基硅基)丙基双硒化物； 0068 (2)可响应X射线释药的双硒介孔硅(MON)纳米粒子的制备 0069 取0.6g阳离子模板剂(十六烷基三。

24、甲基对甲苯磺铵)、 三乙醇胺0.15g于圆底烧瓶 中， 加入40mL超纯水充分溶解， 加热至80并搅拌1小时； 然后加入正硅酸乙酯、 双3-(三乙 氧基硅基)丙基双硒化物和无水乙醇的混合液， 其中： 正硅酸乙酯的质量为4g、 双3-(三乙 氧基硅基)丙基双硒化物的质量为1g、 无水乙醇的体积为2mL； 继续搅拌4小时， 通过离心收 集纳米粒子， 无水乙醇充分洗涤固体粗产品三次； 1wt硝酸铵乙醇溶液回流12小时， 离心 收集， 乙醇洗涤数次， 重复回流两次， 最后真空干燥， 即得到可响应X射线释药的双硒介孔硅 纳米粒子。 0070 通过透射电镜， 氮气吸附脱附曲线检测发现可响应X射线释药的双硒。

25、介孔硅(MON) 纳米粒子的直径为60nm， 比表面积为432.7m2g-1， 介孔的孔径为4.2nm， 结果如图1和图2所 示。 0071 实施例2： 双硒介孔硅纳米粒子的降解情况 0072 将100 g双硒介孔硅纳米粒子(即实施例1得到的双硒介孔硅纳米粒子)在1Gy的X 射线照射后(照射时间1分钟)， 加入终浓度为100 M的H2O2水溶液， 在37恒温200rpm转速下 孵育72小时， 分别在X射线照射0小时(即实施例1得到的双硒介孔硅纳米粒子)、 1Gy的X射线 照射后、 孵育72小时后采集样品进行TEM检测； 0073 通过透射电镜， 发现双硒介孔硅纳米粒子经低剂量X射线照射后， 能。

26、够快速降解双 硒介孔硅(MON)纳米粒子结果如图3a所示， 然后在氧化还原条件中继续缓慢降解， 结果如图 3b所示。 说明书 4/6 页 7 CN 112057434 A 7 0074 实施例3： 介孔硅负载阿霉素及DOX释放情况 0075 (1)MONDOX载药量及DOX释放情况 0076 将50mg阿霉素(DOX)溶于50mL水中， 得到1mg/mL的原液。 超声下将50mg介孔硅载体 悬置在配好的50mL DOX溶液中， 所得混合物在37、 转速500rpm下振荡12小时， 离心得到固 体， 即为负载药物的双硒介孔硅纳米粒子(MONDOX)， 30真空干燥备用。 在480nm处用紫 外-。

27、可见光谱分析载药量， 收集上清， 用下面公式计算载药量： 0077 0078 在药物释放试验中， 将负载药物的纳米递药系统(MONDOX)分别放在含0 M H2O2、 100 M H2O2的PBS缓冲溶液和MONDOX经1Gy X射线辐射后放入100 M H2O2的PBS缓冲溶液 (0.01M pH7.4)中， 在37、 100rpm振荡， 每隔一段时间取少量缓冲溶液在480nm处用紫外- 可见光谱分析药物释放量， 同时补充等量缓冲液倒回至释放体系， 测定96小时内不同时间 点释药率， 绘制释药曲线。 具体操作如下： 0079 在DOX释放试验中， 分别取三份MONDOX各5mg， 其中两组将。

28、MONDOX分别分散在 10mL含0 M H2O2和100 M H2O2的PBS缓冲液(pH7.4)中； 另一组MONDOX在用1Gy的X射线辐射 1分钟后放入含100 M H2O2的PBS缓冲液(pH7.4)中； 在37、 100rpm振荡。 分别在0、 1小时、 2 小时、 3小时、 6小时、 9小时、 12小时、 24小时、 48小时、 72小时、 96小时于480nm波长下用紫外 可见吸收光谱法测定上清液中释放的DOX量。 0080 结果如图4所示， 在经X辐射后， 药物快速释放， 之后缓慢释放。 加100 M H2O2的PBS 缓冲液的组别， 只能相对缓慢释放。 而在含0 M H2O。

29、2的PBS缓冲液中， 药物释放量很少。 0081 实施例4： 介孔硅负载药物抗肿瘤效果 0082 按照实施例3的方法将双硒介孔硅纳米粒子分别负载阿霉素， 5-氟尿嘧啶， 紫杉 醇， 甲氨嘌呤， 多烯紫杉醇药物形成可降解介孔硅纳米粒子递药系统。 将处于对数期的4T1 细胞(购于ATCC)按5000个细胞/孔分别接种于96孔板中， 在37， 5CO2的细胞培养箱中培 养， 当细胞生长达到7080融合时给药。 在给药12小时后， 分别对单分子药物： 阿霉素、 5-氟尿嘧啶、 紫杉醇、 甲氨嘌呤和多烯紫杉醇和上述可降解介孔硅纳米粒子递药系统用1Gy 的X射线辐射1分钟后继续培养12小时； 同时以不经X。

30、射线辐射的单分子药物和可降解介孔 硅纳米粒子递药系统为对照继续培养12小时； 在试验中， 同时保证各单分子药物的用量与 可降解介孔硅纳米粒子递药系统中相应药物的用量是相同的。 使用MTT法评估细胞活性， 验 证单分子药物和可降解介孔硅纳米递药系统对肿瘤细胞质生长抑制效力。 结果如表1所示。 0083 表1： 载体介孔硅纳米材料负载不同药物对4T1细胞生长抑制结果 0084 0085 说明书 5/6 页 8 CN 112057434 A 8 0086 注释： 所使用的X射线为低剂量(1Gy)辐射， 无明显细胞毒性。 0087 从表1可以看出， 相对单分子药物， 与X射线辐射连用， 纳米递药系统对肿瘤细胞生 长抑制效果更强， 不仅加快药物释放， 而且具有协同放疗作用， 显著的增加了对肿瘤细胞的 生长抑制。 0088 上述实施例为本发明较佳的实施方式， 但本发明的实施方式并不受上述实施例的 限制， 其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、 修饰、 替代、 组合、 简化， 均应为等效的置换方式， 都包含在本发明的保护范围之内。 说明书 6/6 页 9 CN 112057434 A 9 图1 图2 说明书附图 1/2 页 10 CN 112057434 A 10 图3 图4 说明书附图 2/2 页 11 CN 112057434 A 11 。