用于病原体清除的嵌合抗原受体及其应用.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010908371.5 (22)申请日 2020.09.02 (66)本国优先权数据 202010722856.5 2020.07.24 CN (71)申请人 沣潮医药科技 （上海） 有限公司 地址 201400 上海市奉贤区光明A3工业园 区顺福路415号1幢324室 (72)发明人 胡适傅文燕赵健 (74)专利代理机构 上海申浩律师事务所 31280 代理人 赵建敏 (51)Int.Cl. C07K 19/00(2006.01) A61K 39/44(2006.01) 。

2、A61P 31/00(2006.01) A61P 33/00(2006.01) (54)发明名称 用于病原体清除的嵌合抗原受体及其应用 (57)摘要 本发明提供一种针对病原体的嵌合抗原受 体(Chimeric Antigen Receptor， CAR)多肽， 其 具有： (a)细胞外结构域， 包括一个或多个病原体 相关抗原特异性的抗原结合区； (b)跨膜结构域； (c) “eatme” 信号受体的细胞内信号结构域的至 少一个拷贝， 能够特异性的结合病原体抗原， 并 激活内源性沉默型的吞噬清除信号。 进一步， 本 发明还提供编码所述多肽的多核苷酸、 基因载 体、 携带嵌合抗原受体的重组细胞和组。

3、合物。 嵌 合抗原受体特征性的介导重组细胞吞噬清除病 原体、 同时并不显著释放细胞因子， 事实上实现 了一种 “沉默” 型的病原体清除模式。 权利要求书3页 说明书29页 序列表18页 附图1页 CN 112062859 A 2020.12.11 CN 112062859 A 1.一种嵌合抗原受体， 其特征在于， 具有： (a)细胞外结构域， 包括一个或多个病原体相 关抗原特异性的抗原结合区； (b)跨膜结构域； (c) “eat-me” 信号受体的细胞内信号结构域 的至少一个拷贝， 其中， 所述病原体相关抗原来源于细菌、 病毒、 真菌或原生动物致病性生物体， 能够激 发受试者的的免疫学反应，。

4、 所述 “eat-me” 信号受体包括： TAM家族受体受体酪氨酸激酶、 磷脂酰丝氨酸受体家族、 低密度脂蛋白受体相关蛋白家族、 甘露糖受体家族、 清道夫受体家族、 TREM受体家族、 Toll 样受体家族、 Fc受体家族以及T细胞活化信号受体家族。 2.根据权利要求1所述的嵌合抗原受体， 其特征在于： 其中， 病原体相关抗原来源于下述病原体： 冠状病毒， 登革热病毒， 金黄色葡萄球菌， 人 免疫缺陷病毒， 结核分枝杆菌， 炭疽芽孢杆菌， 埃博拉病毒、 乙型肝炎病毒， 丙型肝炎病毒， 曲霉菌属、 白色念珠菌、 砂眼衣原体， 巨细胞病毒， 流感病毒， 呼吸道合胞病毒， 单纯疱疹病 毒， 人乳头瘤。

5、病毒， 疟原虫属， 狂犬病病毒和黄热病病毒。 3.根据权利要求1所述的嵌合抗原受体， 其特征在于： 其中， 当所述病原体是冠状病毒， 特别是高致病性冠状病毒时， 抗原包括： S蛋白、 N蛋 白、 M蛋白或E蛋白； 当所述病原体是登革热病毒DEN-1， DEN-2， DEN-3和DEN-4时， 抗原包括： 衣壳蛋白C， 前 膜蛋白prM， 膜蛋白M， 包膜蛋白E的结构域I、 结构域II或结构域III， 蛋白NS1， 蛋白NS2A， 蛋 白NS2B， 蛋白NS3， 蛋白NS4A， 蛋白2K， 蛋白NS4B， 蛋白NS5； 当所述病原体是金黄色葡萄球菌时， 抗原包括： 金黄色葡萄球菌聚集因子A蛋白C。

6、lfA， 聚集因子B蛋白ClfB， 金黄色葡萄球菌5型荚膜多糖CP5， 金黄色葡萄球菌8型荚膜多糖CP8， WTA抗原， 锰转运蛋白C， Can蛋白， 蛋白A抗原， 腺苷合成酶A， FnBPA抗原， FnBPB抗原， 铁调节 表面决定蛋白A， 铁调节表面决定蛋白B， 青霉素结合蛋白， FhuD2蛋白或Csa1A蛋白； 当病原体是HIV， 特别是人免疫缺陷病毒的感染时， 抗原包括： HIV p24抗原， HIV包膜蛋 白Gp120、 Gp41或Gp160， 多蛋白GAG， 阴性因子蛋白Nef， 转录的反式激活剂Tat； 当病原体是结核菌， 特别是结核分枝杆菌感染时： 分泌抗原SssA； 分子伴侣。

7、DnaK， 细胞 表面脂蛋白Mpt83， 脂蛋白P23， 磷酸转运系统通透酶蛋白pstA， 14kDa抗原， 纤连蛋白-结合 蛋白C FbpC1， 丙氨酸脱氢酶TB43， 谷氨酰胺合酶1， ESX-1蛋白， 蛋白CFP10， TB10.4蛋白， 蛋 白MPT83， 蛋白MTB12， 蛋白MTB8， Rpf-样蛋白， 蛋白MTB32， 蛋白MTB39， 晶体蛋白， 热休克蛋白 HSP65， 蛋白PST-S； 当所述病原体是炭疽杆菌， 特别是炭疽芽孢杆菌时， 抗原包括： 炭疽保护性抗原PA， S层 蛋白EA1， ssb1抗原， ACPS抗原， ADK抗原， 胸苷酸激酶， BclA抗原， 水肿因子E。

8、F， 致死因子LF或 S-层同源蛋白SLH； 当所述病原体是埃博拉病毒时， 抗原包括： GP抗原， VP24抗原或VP35抗原； 当病原体是乙型肝炎病毒时， 抗原包括： 乙型肝炎表面抗原HBsAg， 乙型肝炎核心抗原 HbcAg， 聚合酶， 蛋白Hbx， preS2中表面蛋白， 表面蛋白L， 大S蛋白， 病毒蛋白VP1， 病毒蛋白 VP2， 病毒蛋白VP3， 病毒蛋白VP4； 当所述病原体是丙型肝炎病毒时， 抗原包括： 包膜糖蛋白E1 gp32 gp35， 包膜糖蛋白E2 NS1 gp68 gp70， 衣壳蛋白C， 核心蛋白核， 多蛋白， 病毒蛋白VP1， 病毒蛋白VP2， 病毒蛋白 权利要求。

9、书 1/3 页 2 CN 112062859 A 2 VP3， 病毒蛋白VP4， 抗原G， 蛋白NS3或蛋白NS5A； 当所述病原体是曲霉菌， 特别是侵袭曲霉菌感染时， 抗原包括： phyA抗原， Asp-f3抗原， egID抗原， agIB抗原， Crf2抗原， 多糖抗原， 半乳糖甘露聚糖GM抗原， Afmp1p抗原， Afmp2p抗 原， Afmp4p抗原， Afmp1cr抗原， 蛋白酶Pep1p， GPI-锚定蛋白Gel1p或GPI-锚定蛋白Crf1p； 当所述病原体是念珠菌， 特别是白色念珠菌时， 抗原包括： 糖酵解酶烯醇化酶， 分泌的 天冬氨酰蛋白酶SAP1-10， 糖磷脂酰肌醇-连。

10、接的细胞壁蛋白， 蛋白Hyr1， 补体受体3-相关的 蛋白CR3-RP， 粘附素Als3p， 热休克蛋白90kDa hsp90， 细胞表面疏水性蛋白CSH， Cand a 3抗 原， 烯醇化酶蛋白， ACC1抗原， ALS3抗原， PRA1抗原或烯醇化酶R抗原； 当所述病原体是单纯疱疹病毒时， 抗原包括： LUL1， UL2， UL3， UL4， UL5， UL6， UL7， UL8， UL9， UL10， UL11， UL12， UL13， UL14， UL15， UL16， UL17， VP23 UL18， VP5 UL19， UL20， UL21， UL22， UL23， UL24， U。

11、L25， UL26， VP24， VP22A， UL27， UL28， UL29， UL30， UL31， UL32， UL33， UL34， VP26， UL36， UL37， VP19C蛋白， UL39， UL40， UL41， UL42， UL43， UL44， UL45， UL46， UL47， UL48， - TIF， UL49， UL50， UL51， UL52， 糖蛋白K， ICP27， UL54， UL55， 蛋白UL56， 病毒复制蛋白ICP22， 蛋 白US2， 丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶US3， 糖蛋白G， 糖蛋白J， 糖蛋白D， 糖蛋白I， 糖蛋白E， 间层 蛋白US9，。

12、 衣壳/间层蛋白US10， Vmw21蛋白， ICP47蛋白， 主要转录激活剂ICP4， E3泛素连接酶 ICP0， 潜伏相关的蛋白1LRP1， 潜伏相关的蛋白2LRP2， 神经毒力因子RL1或潜伏相关的转录 物LAT； 当病原体是人乳头瘤病毒时， 抗原包括： 复制蛋白E1， 调节蛋白E2， 蛋白E3， 蛋白E4， 蛋 白E5， 蛋白E6， 蛋白E7， 蛋白E8， 主要衣壳蛋白L1， 次要衣壳蛋白L2。 4.根据权利要求1所述的嵌合抗原受体， 其特征在于： 其中， 所述跨膜结构域包括CD8、 TYRO3、 AXL、 MERTK、 ADGRB1、 ADGRB3、 HAVCR1、 TIMD4、 S。

13、tabilin-1、 Stabilin-2、 Integrin subunit v、 Integrin subunit 3、 Integrin subunit 5、 SCARF1、 MEGF10、 AGER、 CD300LF、 CD36、 LRP1、 MRC1、 TREM2、 TLR3、 TLR7、 TLR8、 TLR9、 FCER1G、 FCGR1A、 FCAR、 CD3 、 CD28、 CD137、 CD45或CD86的跨膜结构域； 所述所述 “eat-me” 信号受体包括TYRO3、 AXL、 MERTK、 ADGRB1、 ADGRB3、 HAVCR1、 TIMD4、 Stabilin-。

14、1、 Stabilin-2、 Integrin subunit v、 Integrin subunit 3、 Integrin subunit 5、 SCARF1、 MEGF10、 AGER、 CD300LF、 CD36、 LRP1、 MRC1、 TREM2、 TLR3、 TLR7、 TLR8、 TLR9、 FCER1G、 FCGR1A、 FCAR、 CD3 、 CD28、 CD137。 5.根据权利要求1所述的嵌合抗原受体， 其特征在于： 所述所述 “eat-me” 信号受体包括不含有ITAM的 “eat-me” 信号受体。 6.根据权利要求1所述的嵌合抗原受体， 其特征在于： 所述所述 “。

15、eat-me” 信号受体包括TYRO3、 AXL或MERTK。 7.根据权利要求1所述的嵌合抗原受体， 其特征在于： 其中， 抗冠状病毒嵌合抗原受体的氨基酸序列如SEQ ID NO.15任一项所示； 抗登革 病毒嵌合抗原受体的氨基酸序列如SEQ ID NO.6所示； 抗金黄色葡萄球菌嵌合抗原受体的 氨基酸序列如SEQ ID NO.7所示。 8.编码权利要求17任一项所述的嵌合抗原受体的多核苷酸、 运载该多核苷酸的基因 载体以及包含该基因载体的重组细胞。 9.一种药物组合物， 其特征在于， 包括活性组分以及药学上可接受的稀释剂或赋形剂， 权利要求书 2/3 页 3 CN 112062859 A 。

16、3 该活性组分为权利要求17任一项所述的嵌合抗原受体或权利要求8所述的多核苷酸、 运 载该多核苷酸的基因载体或包含该基因载体的重组细胞。 10.权利要求17任一项所述嵌合抗原受体、 编码该嵌合抗原受体的多核苷酸、 载体或 重组细胞在制备诊断病原体感染相关疾病试剂、 试剂盒或治疗药物中的应用。 权利要求书 3/3 页 4 CN 112062859 A 4 用于病原体清除的嵌合抗原受体及其应用 技术领域 0001 本发明涉及一种新颖的嵌合抗原受体(Chimeric Antigen Receptor， CAR)设计方 案和用途， 该CAR嵌合抗原受体特异性的结合病原体抗原， 同时激活其胞内的 “ea。

17、t-me” 信 号， 介导重组细胞吞噬清除病原体， 且在一过程中， 重组细胞并不显著释放细胞因子。 背景技术 0002 以嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)为代表的人工受体工程细胞治疗方案已经获得 系列的治疗性突破， 尤其是在肿瘤相关疾病中的应用。 拓宽该类人工分子的应用方向是本 领域的重大问题。 CAR受体的结构一般由细胞外识别结构域、 跨膜结构域、 胞内信号传导结 构域组成。 其中， 细胞外识别结构域用于特异性抗原的识别； 跨膜结构域提供跨膜的支撑和 细胞内外信号的传导， 胞内信号结构与用于激活特定的信号。 在具体应用中， 常通过基因工 程技术， 利用携带CAR的免疫细胞作为工程化的效应细胞。

18、， 实现具体的用途， 如肿瘤的治疗。 但目前CAR的应用主要集中在癌症治疗中， 对于病原体感染领域的研究和进展较慢。 0003 CAR用于病原体感染， 具有以下几个技术瓶颈： (1)首先， 工程化的效应细胞需要吞 噬病原体， 然后利用细胞内的溶酶途径清除病原体； CAR能否介导工程化的效应细胞吞噬病 原体是第一个技术瓶颈。 (2)其次， 大部分病原体造成的人体感染是自限性疾病， 即人体自 身的免疫系统足以应对这些病原体的入侵， 而真正造成患者重症疾病的病原体事实上常常 伴随患者自身免疫系统的紊乱， 如炎症因子风暴(cytokine storm)、 巨噬细胞过度激活样 综合征(Macrophag。

19、e Activation Syndrome)等。 此时， 患者体内的效应免疫细胞并不缺乏 吞噬消灭病原体的能力， 而是过激的失调性的释放细胞因子。 另外， 在CAR-T的肿瘤应用中， 也常常出现由于CAR信号激活引起的细胞因子风暴， 因此， 目前的CAR设计基本无法用于重 症的传染病和病原体入侵的治疗。 0004 因此， 能克服上述技术瓶颈的全新CAR设计制备方案亟待开发。 发明内容 0005 本发明是为解决上述技术问题进行的， 对用于病原体清除的嵌合抗原受体以及其 可能应用的病原体感染种类进行探索。 0006 本发明的第一方面， 提供一种嵌合多肽， 其包括： (a)细胞外结构域， 其包括一个。

20、或 多个病原体相关抗原特异性的抗原结合区； (b)跨膜结构域； (c) “eat-me” 信号受体的细胞 内信号结构域的至少一个拷贝。 0007 在某些情况下， 该嵌合多肽还包括信号肽， 信号肽可通过基因工程方法连接在细 胞外结构域的上游(例如， 多肽链的N端)。 0008 抗原结合区包括编码抗体或其功能片段的氨基酸序列， 该抗体或其功能片段包括 病原体的抗原结合片段(Fab)， 单链可变片段(scFv)、 纳米抗体、 VH结构域、 VL结构域、 单域 抗体(single domain antibody， sdAb)、 VNAR结构域和VHH结构域、 双特异性抗体、 双体 (diabody)、。

21、 或上述结构的功能性片段。 说明书 1/29 页 5 CN 112062859 A 5 0009 所述病原体相关抗原来源于致病性生物体， 特别是细菌、 病毒、 真菌或原生动物 (多细胞)致病性生物体。 所述病原体相关抗原可以其激发受试者、 特别是哺乳动物受试者、 更特别是人的免疫学反应。 病原体相关抗原优选是表面抗原， 例如， 位于病毒或细菌或原生 动物生物体的表面上的蛋白或其功能变体(例如， 表面抗原的外部部分)。 0010 在本发明的一些实施方案中， 所述病原体相关抗原来源于包括下述列表的可造成 传染病的病原体： 0011 鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)， 。

22、无形体属(Anaplasma genus)， Anaplasma phagocytophilum， 猫钩虫(Ancylostomabraziliense)， 十二指肠钩虫 (Ancylostoma duodenale)， 溶血隐秘杆菌(Arcanobacterium haemolyticum)， 人蛔虫 (Ascaris lumbricoides)， 曲霉菌属(Aspergillus genus)， 星状病毒科(Astroviridae)， 巴贝虫属(Babesia genus)， 炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)， 蜡状芽孢杆菌 (Bacillus cereus)， 汉氏。

23、巴尔通氏体(Bartonella henselae)， BK病毒， 人芽囊原虫 (Blastocystis hominis)， 皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)， 百日咳， 博德特氏菌 (Bordetella pertussis)， 伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)， 疏螺旋体属(Borrelia genus)， 疏螺旋体属物种(Borrelia spp)， 布鲁杆菌属(Brucella genus)， 马来丝虫 (Brugia malayi)， 布尼亚病毒科(Bunyaviridae)， 洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia ce。

24、pacia)和其他伯克霍尔德氏菌属(Burkholderia)物种， 鼻疽伯克霍尔德氏菌 (Burkholderia mallei)， 类鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderiapseudomallei)， 嵌杯病毒 科(Caliciviridae)， 弯曲杆菌属(Campylobacter genus)， 白色念珠菌(Candida albicans)， 念珠菌属物种(Candida spp)， 砂眼衣原体(Chlamydia trachomatis)， 肺炎衣 原体(Chlamydophila pneumoniae)， 鹦鹉热衣原体(Chlamydophila psittaci)， C。

25、JD朊病 毒， 华支睾吸虫(Clonorchis sinensis)， 肉毒梭菌(Clostridiumbotulinum)， 艰难梭菌 (Clostridium difficile)， 产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)， 产气荚膜梭菌， 梭 菌属物种(Clostridium spp)， 破伤风梭菌(Clostridium tetani)， 球孢菌属物种 (Coccidioides spp)， 冠状病毒(Coronavirus)， 白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae)， 伯内特考克斯体(Coxiellaburnetii)， 克里米亚。

26、-刚果出血热病毒， 新型隐 球菌(Cryptococcus neoformans)， 隐孢子虫属(Cryptosporidium genus)， 巨细胞病毒 (CMV)， 登革热病毒(DEN-1， DEN-2， DEN-3和DEN-4)， 脆弱双核阿米巴(Dientamoeba fragilis)， 埃博拉病毒(EBOV)， 冠状病毒(Coronavirus)， SARS-CoV， SARS-CoV-2， 棘球属 (Echinococcus genus)， 恰菲埃里希氏体(Ehrlichia chaffeensis)， 尤氏埃里希氏体 (Ehrlichia ewingii)， 埃里希氏体属(E。

27、hrlichia genus)， 溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)， 肠球菌属(Enterococcus genus)， 肠道病毒属， 肠道病毒， 主要为柯萨奇病 毒A病毒和肠道病毒71(EV71)， 表皮癣菌属物种(Epidermophyton spp)， 埃巴病毒(EBV)， 大 肠杆菌(Escherichia coli)O157： H7， O111和O104： H4， 肝片形吸虫(Fasciola hepatica)和 巨大片形吸虫(Fasciola gigantica)， FFI朊病毒， 丝虫目(Filarioidea)超家族， 黄病毒， 土拉热弗朗西丝菌(。

28、Francisella tularensis)， 梭杆菌属(Fusobacterium genus)， 白地霉 (Geotrichumcandidum) ， 肠贾第虫(Giardia intestinalis) ， 颚口线虫属物种 (Gnathostoma spp)， GSS朊病毒， 瓜纳里托病毒， 杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)， 流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)， 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)， 亨尼病毒属 说明书 2/29 页 6 CN 112062859 A 6 (亨德拉病毒尼帕病毒)， 甲型肝炎病毒， 乙型肝。

29、炎病毒(HBV)， 丙型肝炎病毒(HCV)， 丁型肝 炎病毒， 戊型肝炎病毒， 单纯疱疹病毒1和2(HSV-1和HSV-2)， 荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)， HIV(人免疫缺陷病毒)， 威尼克何德霉(Hortaea werneckii)， 人博卡病毒 (HBoV)， 人疱疹病毒6(HHV-6)和人疱疹病毒7(HHV-7)， 人偏肺病毒(hMPV)， 人乳头瘤病毒 (HPV) ， 人副流感病毒 (HPIV) ， 日本脑炎病毒 ， JC病毒 ， 胡宁病毒 ， 金氏 金氏 菌 (Kingellakingae)， 肉芽肿杆菌(Klebsiella granuloma。

30、tis)， 库鲁朊病毒， 拉沙病毒， 嗜肺 军团病杆菌(Legionella pneumophila)， 利什曼原虫属(Leishmania genus)， 钩端螺旋体 属(Leptospira genus)， 单核细胞增生利斯特菌(Listeria monocytogenes)， 淋巴细胞性 脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)， Machupo病毒， 马拉色霉菌属物种(Malassezia spp)， 马堡病毒， 麻疹病毒， 横川后殖吸虫(Metagonimus yokagawai)， 微孢子虫门(Microsporidiaphylum)， 传染性软疣病毒(MCV) ， 腮腺炎病毒， 麻风分枝杆菌。

31、(Mycobacterium leprae)和 Mycobacterium lepromatosis， 结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)， 溃疡分枝 杆菌(Mycobacterium ulcerans)， 肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)， 福氏耐格里原虫 (Naegleria fowleri)， 美洲板口线虫(Necator americanus)， 淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)， 脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis)， 星状诺卡尔菌(Nocardia asteroides)，。

32、 诺卡尔菌属物种(Nocardia spp)， 旋盘尾丝虫(Onchocerca volvulus)， 恙虫 热立克次体(Orientia tsutsugamushi)， 正粘病毒科(Orthomyxoviridae)(流感)， 巴西副 球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)， 并殖吸虫属物种(Paragonimus spp)， 卫斯 特曼并殖吸虫(Paragonimus westermani)， 细小病毒B19， 巴斯德菌属(Pasteurella genus)， 疟原虫属(Plasmodium genus)， 杰氏肺囊虫(Pneumocystis jirov。

33、ecii)， 脊髓灰质 炎病毒， 狂犬病病毒， 呼吸道合胞病毒(RSV)， 鼻病毒属， 鼻病毒， 痘立克次体(Rickettsia akari)， 立克次体属(Rickettsia genus)， 普氏立克次体(Rickettsia prowazekii)， 立氏 立克次体(Rickettsia rickettsii)， 斑疹伤寒立克次体(Rickettsia typhi)， 裂谷热病 毒， 轮状病毒属， 风疹病毒， 萨比亚病毒， 沙门菌属(Salmonella genus)， 疥螨(Sarcoptes scabiei)， SARS冠状病毒， 血吸虫属(Schistosoma genus)， 。

34、志贺菌属(Shigella genus)， 辛 诺柏病毒， 汉坦病毒属， 申克孢子丝菌(Sporothrix schenckii) ， 葡萄球菌属 (Staphylococcus genus)， 葡萄球菌属， 无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)， 肺炎链 球菌(Streptococcus pneumoniae)， 酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)， 粪类圆线虫 (Strongyloides stercoralis)， 绦虫属(Taenia genus)， 猪肉绦虫(Taenia solium)， 蜱传 脑炎病毒(TBEV)， 犬弓蛔线虫(T。

35、oxocara canis)或猫弓蛔虫(Toxocara cati)， 鼠弓形虫 (Toxoplasma gondii)， 苍白密螺旋体(Treponemapallidum)， 旋毛线虫(Trichinella spiralis)， 阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)， 发癣菌属物种(Trichophyton spp)， 鞭 形鞭虫(Trichuris trichiura)， 布鲁斯锥虫(Trypanosomabrucei)， 克鲁斯锥虫 (Trypanosoma cruzi)， 尿素分解尿素支原体(Ureaplasma urealyticum)， 水痘-带状疱疹 病毒(。

36、VZV)， 水痘-带状疱疹病毒(VZV)， 重型天花或类天花， vCJD朊病毒， 委内瑞拉马脑炎病 毒， 霍乱弧菌(Vibrio cholerae)， 西尼罗河病毒， 西部马脑炎病毒， 班氏吴策线虫 (Wuchereriabancrofti) ， 黄热病病毒 ， 小肠结肠炎耶尔森氏 菌 (Yersinia enterocolitica) ， 鼠疫耶尔森氏 菌(Yersiniapestis) 和假结核耶尔森氏 菌 (Yersiniapseudotuberculosis)。 说明书 3/29 页 7 CN 112062859 A 7 0012 上述病原体与专利号为CN104271746B、 主题为。

37、mRNA在制备用于预防、 治疗或减轻 传染病的药物中的应用中所提及的病原体类似。 0013 具有代表性的病原体相关抗原来源于下述的病原体： 冠状病毒， 金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)， 炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)， 埃博拉病毒(EBOV)， 丙 型肝炎病毒(HCV)， 曲霉菌属(Aspergillus genus)， 白色念珠菌(Candida albicans)， 单纯 疱疹病毒(HSV)， 登革热病毒， 人免疫缺陷病毒(HIV)， 结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)， 乙型肝炎病毒(HBV)， 砂眼。

38、衣原体(Chlamydia trachomatis)， 巨细胞病毒 (CMV)， 流感病毒， 呼吸道合胞病毒(RSV)， 人乳头瘤病毒(HPV)， 疟原虫属(Plasmodium)， 狂 犬病病毒和黄热病病毒。 0014 当病原体是冠状病毒， 特别是高致病性冠状病毒时， 抗原包括： S蛋白、 N蛋白、 M蛋 白或E蛋白。 0015 当病原体是登革热病毒(DEN-1， DEN-2， DEN-3和DEN-4)时： 衣壳蛋白C， 前膜蛋白 prM， 膜蛋白M， 包膜蛋白E(结构域I， 结构域II， 结构域II)， 蛋白NS1， 蛋白NS2A， 蛋白NS2B， 蛋 白NS3， 蛋白NS4A， 蛋白2K。

39、， 蛋白NS4B， 蛋白NS5； 0016 当病原体是金黄色葡萄球菌时， 抗原包括： 金黄色葡萄球菌聚集因子A蛋白ClfA， 聚集因子B蛋白ClfB， 金黄色葡萄球菌5型荚膜多糖CP5， 金黄色葡萄球菌8型荚膜多糖CP8， WTA抗原(wall teichoic acid)， 锰转运蛋白C(MntC)， Can蛋白， 蛋白A抗原(SpA)， 腺苷合成 酶A， FnBPA， FnBPB抗原， 铁调节表面决定蛋白A(isdA)， 铁调节表面决定蛋白B(isdB)， 青霉 素结合蛋白， FhuD2蛋白， Csa1A蛋白。 0017 当病原体是HIV， 优选是人免疫缺陷病毒的感染时： HIV p24抗。

40、原， HIV包膜蛋白 (Gp120， Gp41， Gp160)， 多蛋白GAG， 阴性因子蛋白Nef， 转录的反式激活剂Tat； 0018 当病原体是结核菌， 优选是结核分枝杆菌感染时： 分泌抗原SssA； 分子伴侣DnaK， 细胞表面脂蛋白Mpt83， 脂蛋白P23， 磷酸转运系统通透酶蛋白pstA， 14kDa抗原， 纤连蛋白- 结合蛋白C FbpC1， 丙氨酸脱氢酶TB43， 谷氨酰胺合酶1， ESX-1蛋白， 蛋白CFP10， TB10.4蛋 白， 蛋白MPT83， 蛋白MTB12， 蛋白MTB8， Rpf-样蛋白， 蛋白MTB32， 蛋白MTB39， 晶体蛋白， 热休 克蛋白HSP6。

41、5， 蛋白PST-S； 当病原体是炭疽杆菌， 特别是炭疽芽孢杆菌时， 抗原包括： 炭疽保 护性抗原PA， S层蛋白EA1， ssb1抗原， ACPS抗原， ADK抗原， 胸苷酸激酶， BclA抗原， 水肿因子 EF， 致死因子LF或S-层同源蛋白SLH； 0019 当病原体是埃博拉病毒时， 抗原包括： GP抗原， VP24抗原或VP35抗原； 0020 当病原体是乙型肝炎病毒时： 乙型肝炎表面抗原HBsAg， 乙型肝炎核心抗原HbcAg， 聚合酶， 蛋白Hbx， preS2中表面蛋白， 表面蛋白L， 大S蛋白， 病毒蛋白VP1， 病毒蛋白VP2， 病毒 蛋白VP3， 病毒蛋白VP4； 当病原体。

42、是丙型肝炎病毒时， 抗原包括： 包膜糖蛋白E1 gp32 gp35， 包膜糖蛋白E2 NS1 gp68 gp70， 衣壳蛋白C， 核心蛋白核， 多蛋白， 病毒蛋白VP1， 病毒蛋白 VP2， 病毒蛋白VP3， 病毒蛋白VP4， 抗原G， 蛋白NS3或蛋白NS5A； 0021 当病原体是曲霉菌， 特别是侵袭曲霉菌感染时， 抗原包括： phyA抗原， Asp-f3抗原， egID抗原， agIB抗原， Crf2抗原， 多糖抗原， 半乳糖甘露聚糖GM抗原， Afmp1p抗原， Afmp2p抗 原， Afmp4p抗原， Afmp1cr抗原， 蛋白酶Pep1p， GPI-锚定蛋白Gel1p或GPI-锚定。

43、蛋白Crf1p； 0022 当病原体是念珠菌， 特别是白色念珠菌时， 抗原包括： 糖酵解酶烯醇化酶， 分泌的 天冬氨酰蛋白酶SAP1-10， 糖磷脂酰肌醇-连接的细胞壁蛋白， 蛋白Hyr1， 补体受体3-相关的 说明书 4/29 页 8 CN 112062859 A 8 蛋白CR3-RP， 粘附素Als3p， 热休克蛋白90kDa hsp90， 细胞表面疏水性蛋白CSH， Cand a 3抗 原， 烯醇化酶蛋白， ACC1抗原， ALS3抗原， PRA1抗原或烯醇化酶R抗原； 当病原体是单纯疱疹 病毒时， 抗原包括： LUL1， UL2， UL3， UL4， UL5， UL6， UL7， UL。

44、8， UL9， UL10， UL11， UL12， UL13， UL14， UL15， UL16， UL17， VP23 UL18， VP5 UL19， UL20， UL21， UL22， UL23， UL24， UL25， UL26， VP24， VP22A， UL27， UL28， UL29， UL30， UL31， UL32， UL33， UL34， VP26(UL35)， UL36， UL37， VP19C 蛋白(UL38)， UL39， UL40， UL41， UL42， UL43， UL44， UL45， UL46， UL47， UL48， -TIF， UL49， UL50， UL。

45、51， UL52， 糖蛋白K(UL53)， ICP27， UL54， UL55， 蛋白UL56， 病毒复制蛋白ICP22(IE68， US1)， 蛋白US2， 丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶US3， 糖蛋白G(US4)， 糖蛋白J(US5)， 糖蛋白D(US6)， 糖蛋 白I(US7)， 糖蛋白E(US8)， 间层蛋白US9， 衣壳/间层蛋白US10， Vmw21蛋白(US11)， ICP47蛋白 (IE12， US12)， 主要转录激活剂ICP4(IE175， RS1)， E3泛素连接酶ICP0(IE110)， 潜伏相关的 蛋白1(LRP1)， 潜伏相关的蛋白2(LRP2)， 神经毒力因子RL1(。

46、ICP34.5)， 潜伏相关的转录物 LAT； 0023 当病原体是人乳头瘤病毒时： 复制蛋白E1， 调节蛋白E2， 蛋白E3， 蛋白E4， 蛋白E5， 蛋白E6， 蛋白E7， 蛋白E8， 主要衣壳蛋白L1， 次要衣壳蛋白L2。 0024 登革热病毒， 人免疫缺陷病毒(HIV)， 乙型肝炎病毒(HBV)， 砂眼衣原体(Chlamydia trachomatis)， 巨细胞病毒(CMV)， 流感病毒， 呼吸道合胞病毒(RSV)， 人乳头瘤病毒(HPV)， 疟原虫属(Plasmodium)， 狂犬病病毒和黄热病病毒的抗原区域可参见CN104271746B这篇专 利。 0025 “eat-me” 信。

47、号受体的细胞内信号结构域能够介导细胞清除吞噬信号途径。 在一些 实施方案中， 所述 “eat-me” 信号受体包括TAM家族受体受体酪氨酸激酶(TAM family of receptor tyrosine kinases)、 磷脂酰丝氨酸受体家族(Phosphatidylserine receptors)、 低密度脂蛋白受体相关蛋白家族(Prolow-density lipoprotein receptor- relatedproteins)、 甘露糖受体家族(mannose receptors)、 清道夫受体家族(scavenger receptors)、 TREM受体家族(Trigger。

48、ing receptor expressed on myeloid cells)、 Toll 样受体家族(Toll-like receptors)、 Fc受体家族(Fc receptors)以及T细胞活化信号受体 家族。 优选包括TYRO3(Uniport： Q06418)、 AXL(Uniport： P30530)、 MERTK(Uniport： Q12866)、 ADGRB1(Uniport： O14514)、 ADGRB3(Uniport： O60242)、 HAVCR1(Uniport： Q96D42)、 TIMD4 (Uniport： Q96H15)、 Stabilin-1(Unip。

49、ort： Q9NY15)、 Stabilin-2(Uniport： Q8WWQ8)、 Integrin subunit v(Uniport： P06756)、 Integrin subunit 3(Uniport： P05106)Integrin subunit 5(Uniport： P18084)、 SCARF1(Uniport： Q14162)、 MEGF10(Uniport： Q96KG7)、 AGER (Uniport： Q15109)、 CD300LF(Uniport： Q8TDQ1)、 CD36(Uniport： P16671)、 LRP1(Uniport： Q07954)、 MR。

50、C1(Uniport： P22897)、 TREM2(Uniport： Q9NZC2)、 TLR3(Uniport： O15455)、 TLR7 (Uniport： Q9NYK1)、 TLR8(Uniport： Gene ID:51311)、 TLR9(Uniport:Q9NR97)、 FCER1G (Uniport:P30273)、 FCGR1A(Uniport:P12314)、 FCAR(Uniport:P24071)、 CD3 (Uniport: P20963)、 CD28(Uniport:P10747)、 CD137(Uniport:Q07011)。 0026 在一些实施方案中， 所述。