阿维巴坦中间体的制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011124017.X (22)申请日 2020.10.20 (71)申请人 中山奕安泰医药科技有限公司 地址 528437 广东省中山市火炬开发区仲 景路6号 申请人 佛山奕安赛医药科技有限公司 (72)发明人 李彦雄蒙发明徐亮郭俊 (74)专利代理机构 广州华进联合专利商标代理 有限公司 44224 代理人 杜寒宇 (51)Int.Cl. C07D 211/60(2006.01) C07D 211/90(2006.01) B01J 31/02(2006.01) (54)。

2、发明名称 阿维巴坦中间体的制备方法 (57)摘要 本发明涉及一种阿维巴坦中间体的制备方 法。 所述制备方法包括以下步骤： 混合具有式2所 示结构的化合物、 手性催化剂、 酸和溶剂， 搅拌， 制备具有式1所示结构的化合物； 所述手性催化 剂具有式(I)所示的结构。 该方法收率、 纯度和手 性纯度均较高， 且对环境友善。 权利要求书1页 说明书12页 CN 112125837 A 2020.12.25 CN 112125837 A 1.一种阿维巴坦中间体的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： 混合具有式2所示结构的化合物、 手性催化剂、 酸和溶剂， 搅拌， 制备具有式1所示结构 的化合物； 所。

3、述手性催化剂具有式(I)所示的结构： 所述R选自氢原子、 具有1-20个碳原子的直链烷基、 具有3-20个碳原子的支链烷基、 具 有3-10个碳原子的环烷基、 或取代或未取代的苯基。 2.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体的制备方法， 其特征在于， 所述具有式2所示 结构的化合物和手性催化剂的摩尔比为1:(1-2)。 3.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体的制备方法， 其特征在于， 所述具有式2所示 结构的化合物和酸的摩尔比为1:(0.1-0.5)。 4.根据权利要求3所述的阿维巴坦中间体的制备方法， 其特征在于， 所述酸为质子酸。 5.根据权利要求4所述的阿维巴坦中间体的制备方法， 其特征在。

4、于， 所述质子酸选自三 氟乙酸、 醋酸、 苯甲酸、 磺酸、 盐酸和磷酸中的一种或几种。 6.根据权利要求1-5任一项所述的阿维巴坦中间体的制备方法， 其特征在于， 所述溶剂 选自氯仿、 二氯甲烷、 甲苯、 四氢呋喃和乙腈中的一种或几种。 7.根据权利要求6所述的阿维巴坦中间体的制备方法， 其特征在于， 所述R选自甲基、 乙 基、 异丙基或叔丁基。 8.根据权利要求1-5任一项所述的阿维巴坦中间体的制备方法， 其特征在于， 所述搅拌 的时间为24h4h。 9.根据权利要求8所述的阿维巴坦中间体的制备方法， 其特征在于， 所述搅拌的温度为 305。 10.根据权利要求1-5任一项所述的阿维巴坦中间。

5、体的制备方法， 其特征在于， 所述搅 拌结束后， 还包括对产物进行过滤、 浓缩、 精制的步骤。 权利要求书 1/1 页 2 CN 112125837 A 2 阿维巴坦中间体的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及有机化学技术领域， 特别是涉及阿维巴坦中间体的制备方法。 背景技术 0002 阿维巴坦(Avibactam， NXL-104)属于二氮杂双环辛酮化合物,结构式如下： 0003 0004 阿维巴坦是目前最被看好的新型 -内酰胺酶抑制剂。 与三种已上市的 -内酰胺酶 抑制剂相比， 具有长效和与酶可逆性共价结合， 且不会诱导 -内酰胺酶产生。 其作用机理 为： 0005 -内酰胺酶丝氨酸亲。

6、核进攻阿维巴坦酰胺键， 开环形成共价结合物， 得酶-抑制剂 复合体， 为酶抑制形式， 且不发生水解， 再经环合形成内酰胺环又得阿维巴坦。 亲核进攻导 致开环的速率远远大于环合的速率， 致使 -内酰胺酶基本处于抑制状态。 在此过程中， 阿维 巴坦自身结构可经逆反应恢复， 因而具有长效的抑酶作用。 0006 合成阿维巴坦的关键中间体结构式如下： 0007 0008 已有文献报道， 通过构建3号位的手性中心， 并用大量氨水或液氨进行氨解， 从而 制备上述关键中间体。 该方法不仅收率低， 而且， 对环境十分不友好。 发明内容 0009 基于此， 本发明提供一种阿维巴坦中间体的制备方法， 收率、 纯度和。

7、手性纯度均较 高， 且对环境友善。 0010 具体技术方案为： 0011 一种阿维巴坦中间体的制备方法， 包括以下步骤： 0012 混合具有式2所示结构的化合物、 手性催化剂、 酸和溶剂， 搅拌， 制备具有式1所示 结构的化合物； 说明书 1/12 页 3 CN 112125837 A 3 0013 0014 所述手性催化剂具有式(I)所示的结构： 0015 0016 所述R选自氢原子、 具有1-20个碳原子的直链烷基、 具有3-20个碳原子的支链烷 基、 具有3-10个碳原子的环烷基、 或取代或未取代的苯基。 0017 在一个优选的实施方式中， 所述具有式2所示结构的化合物和手性催化剂的摩尔。

8、 比为1:(1-2)。 0018 在一个优选的实施方式中， 所述具有式2所示结构的化合物和手性催化剂的摩尔 比为1:(1-1.5)。 0019 在一个优选的实施方式中， 所述具有式2所示结构的化合物和酸的摩尔比为1: (0.1-0.5)。 0020 在一个优选的实施方式中， 所述酸为质子酸。 0021 在一个优选的实施方式中， 所述质子酸选自三氟乙酸、 醋酸、 苯甲酸、 磺酸、 盐酸和 磷酸中的一种或几种。 0022 在一个优选的实施方式中， 所述溶剂选自氯仿、 二氯甲烷、 甲苯、 四氢呋喃和乙腈 中的一种或几种。 0023 在一个优选的实施方式中， 所述R选自氢原子、 具有1-6个碳原子数的。

9、直链烷基、 具 有3-8个碳原子数的支链烷基。 0024 在一个优选的实施方式中， 所述R选自甲基、 乙基、 异丙基或叔丁基。 0025 在一个优选的实施方式中， 所述搅拌的时间为24h4h。 0026 在一个优选的实施方式中， 所述搅拌的温度为305。 0027 在一个优选的实施方式中， 所述搅拌结束后， 还包括对产物进行过滤、 浓缩、 精制 的步骤。 0028 与现有方案相比， 本发明具有以下有益效果： 0029 本发明提供了一种制备阿维巴坦中间体的新方法， 以具有式(I)所示结构的仿生 体系绿色催化剂作为手性催化剂， 在含有酸的溶剂中， 对具有式2所示结构的化合物进行氢 化还原， 一步生。

10、成阿维巴坦中间体， 收率、 纯度和手性纯度均较高， 而且反应过程中， 无需使 说明书 2/12 页 4 CN 112125837 A 4 用大量氨水或液氨进行氨解， 对环境友好， 易于工业化生产。 具体实施方式 0030 以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。 本发明可以以许多不同的形 式来实现， 并不限于本文所描述的实施方式。 相反地， 提供这些实施方式的目的是使对本发 明公开内容理解更加透彻全面。 0031 除非另有定义， 本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的 技术人员通常理解的含义相同。 本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具 体的实施例的目的， 。

11、不是旨在于限制本发明。 本文所使用的术语 “和/或” 包括一个或多个相 关的所列项目的任意的和所有的组合。 0032 不同与其他文献的报道， 本发明提供了一种制备阿维巴坦中间体的新方法。 具体 技术方案如下： 0033 一种阿维巴坦中间体的制备方法， 包括以下步骤： 0034 混合具有式2所示结构的化合物、 手性催化剂、 酸和溶剂， 搅拌， 制备具有式1所示 结构的化合物； 0035 0036 所述手性催化剂具有式(I)所示的结构： 0037 0038 所述R选自氢原子、 具有1-20个碳原子的直链烷基、 具有3-20个碳原子的支链烷 基、 具有3-10个碳原子的环烷基、 或取代或未取代的苯基。

12、。 0039 上述方法的反应路线如下： 说明书 3/12 页 5 CN 112125837 A 5 0040 0041 其中， 本发明的手性催化剂是一种仿生体系绿色催化剂， 属于有机催化的范畴， 可 以避免因使用过渡金属而引起过渡金属残留， 减少过渡金属尤其是有毒重金属的污染， 绿 色环保。 同时， 其基于1， 4-二氢吡啶类衍生物， 能够实现转移氢化的特性， 以避免使用条件 苛刻的高压氢气作为氢源， 安全可靠， 适合产业化。 进一步地， 在1， 4-二氢吡啶衍生物上引 入手性 -羟基苯乙酰胺衍生物， 实现催化转移氢化反应中对立体构型的控制。 并且其易于 再生和重复利用， 催化效率较高， 反应。

13、调节温和， 有利于工业化生产的不对称催化氢化， 有 较好的应用价值和前景。 0042 进一步地， R选自氢原子、 具有1-6个碳原子的直链烷基、 具有3-8个碳原子的支链 烷基、 具有3-8个碳原子的环烷基、 或取代或未取代苯基。 0043 当苯基被进一步取代时， 选自以下取代： 具有1-6个碳原子的直链烷基、 具有3-8个 碳原子的支链烷基、 具有1-6个碳原子的烷氧基或卤素； 0044 在一个优选的实施方式中， 所述R选自氢原子、 具有1-6个碳原子数的直链烷基、 具 有3-8个碳原子数的支链烷基。 0045 进一步地， R选自甲基、 乙基、 1-丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 或叔。

14、丁基； 0046 在一个优选的实施方式中， 所述R选自甲基、 乙基、 异丙基或叔丁基。 0047 可以理解地， 本发明所述的手性催化剂包括但不限于： 0048 0049 上述手性催化剂可通过以下合成路线获得： 说明书 4/12 页 6 CN 112125837 A 6 0050 0051 步骤如下： 0052 S1.以甲苯为溶剂， 手性 -羟基苯乙酰胺与2,2,6-三甲基-1,3-二噁英-4-酮反应 得到手性 -羟基苯乙酰胺衍生物； 0053 S2.手性 -羟基苯乙酰胺衍生物与六次甲基四胺和醋酸铵反应， 得到上述3,5-酰 胺-1,4-二氢吡啶类手性催化剂。 0054 优选地， 步骤S1中所述。

15、手性 -羟基苯乙酰胺与2， 2， 6-三甲基-1， 3-二噁英-4-酮的 摩尔比为1： (0.52)； 反应温度为50180摄氏度； 0055 优选地， 步骤S2中的温度为50180摄氏度； 手性 -羟基苯乙酰胺衍生物、 六次甲 基四胺、 醋酸铵的摩尔比为1： (0.52)： (0.52)； 反应温度为50180摄氏度。 0056 以具有式(I)所示结构的仿生体系绿色催化剂作为手性催化剂， 在含有酸的溶剂 中， 对具有式2所示结构的化合物进行氢化还原， 一步生成阿维巴坦中间体。 0057 在一个优选的实施方式中， 所述具有式2所示结构的化合物和手性催化剂的摩尔 比为1:(1-2)。 这一比例下。

16、， 有利于原料反应充分。 可以理解地， 所述具有式2所示结构的化 合物和手性催化剂的摩尔比包括但不限于1:1、 1:1.1、 1:1.2、 1:1.3、 1:1.4、 1:1.5、 1:1.6、 1:1.7、 1:1.8、 1:1.9、 1:2。 0058 优选地， 所述具有式2所示结构的化合物和手性催化剂的摩尔比为1:(1-1.5)。 优 选地， 所述具有式2所示结构的化合物和手性催化剂的摩尔比为1:1.2。 0059 在一个优选的实施方式中， 所述具有式2所示结构的化合物和酸的摩尔比为1: (0.1-0.5)。 可以理解地， 所述具有式2所示结构的化合物和手性催化剂的摩尔比包括但不 限于1。

17、:0.1、 1:0.2、 1:0.3、 1:0.4、 1:0.5。 0060 在一个优选的实施方式中， 所述质子酸选自三氟乙酸、 醋酸、 苯甲酸、 磺酸、 盐酸和 磷酸中的一种或几种。 0061 优选地， 所述质子酸为三氟乙酸。 0062 在一个优选的实施方式中， 所述溶剂选自氯仿、 二氯甲烷、 甲苯、 四氢呋喃和乙腈 中的一种或几种。 0063 优选地， 所述溶剂为甲苯。 0064 在一个优选的实施方式中， 所述搅拌的时间为24h4h， 可以理解地， 所述搅拌的 时间包括但不限于20h、 21h、 22h、 23h、 24h、 25h、 26h、 27h、 28h。 0065 在一个优选的实。

18、施方式中， 所述搅拌的温度为305， 可以理解地， 所述搅拌 的时间包括但不限于25、 26、 27、 28、 29、 30、 31、 32、 33、 34、 35。 0066 在一个优选的实施方式中， 所述搅拌结束后， 还包括对产物进行过滤、 浓缩、 精制 的步骤。 0067 所述过滤优选为抽滤， 搅拌反应结束后， 对产物进行抽滤。 0068 所述浓缩是指对滤液进行浓缩， 得到粗产品。 说明书 5/12 页 7 CN 112125837 A 7 0069 对所述粗产品进行精制， 得到最终产物。 所述精制为重结晶纯化。 0070 上述方法一步生成阿维巴坦中间体， 收率、 纯度和手性纯度均较高，。

19、 而且反应过程 中， 无需使用大量氨水或液氨进行氨解， 对环境友好， 易于工业化生产。 0071 以下结合具体实施例和对比例进行进一步说明， 以下具体实施例中所涉及的原 料， 若无特殊说明， 均可来源于市售， 所使用的仪器， 若无特殊说明， 均可来源于市售。 0072 实施例1 0073 本实施例提供一种阿维巴坦中间体的制备方法， 步骤如下： 0074 (1)制备手性催化剂 0075 0076 将2， 2， 6-三甲基-1， 3-二噁英-4-酮(142.2mg,1mmol)滴加到(S)- -羟基-N-甲基- 2-苯乙酰胺(165.1mg,1mmol)的甲苯(0.5mL)的溶液中。 搅拌回流过夜。

20、， 将反应混合液冷却 至50， 真空除去溶剂。 粗产品经硅胶柱层析纯化(正己烷： 乙酸乙酯的体积比为20： 1)分离 纯化得到187.0mg白色固体化合物a， 产率75。 0077 将上述白色固体化合物a(498.6mg,2mmol)、 醋酸铵(77.1mg,1mmol)和六次甲基四 胺(140.2mg)溶于二氧六环(5mL)中， 在100加热反应30分钟。 将反应温度冷却至常温， 加 水， 用二氯甲烷萃取。 有机相浓缩后， 经硅胶柱层析纯化(正己烷： 乙酸乙酯的体积比为10： 1)得368.7mg淡黄色目标物I-1， 即为手性催化剂， 产率75。 0078 (2)制备阿维巴坦中间体 0079。

21、 0080 将具有式2所示结构的化合物(1.0当量)、 手性催化剂I-1(1.2当量)、 三氟乙酸 (0.4当量),溶于甲苯(200mL)中， 30下， 剧烈搅拌反应24小时， 抽滤。 有机相浓缩后， 得类 白色粗品， 精制后得到190g产品1， 即为阿维巴坦中间体， 纯度99.3， 手性纯度99.6。 0081 实施例2 0082 本实施例提供一种阿维巴坦中间体的制备方法， 与实施例1基本相同， 区别在于， 手性催化剂结构不同， 步骤如下： 0083 (1)制备手性催化剂 说明书 6/12 页 8 CN 112125837 A 8 0084 0085 将2， 2， 6-三甲基-1， 3-二噁。

22、英-4-酮(142.2mg,1mmol)滴加到(S)- -羟基-N-乙基- 2-苯乙酰胺(179.2mg,1mmol)的甲苯(0.5mL)的溶液中。 搅拌回流过夜， 将反应混合液冷却 至50， 真空除去溶剂。 粗产品经硅胶柱层析纯化(正己烷： 乙酸乙酯的体积比为20： 1)分离 纯化得到243.0mg白色固体化合物b， 产率82。 0086 将上述白色固体化合物b(526.6mg,2mmol)、 醋酸铵(77.1mg,1mmol)和六次甲基四 胺(140.2mg)溶于二氧六环(5mL)中， 在100加热反应30分钟。 将反应温度冷却至常温， 加 水， 用二氯甲烷萃取。 有机相浓缩后， 经硅胶柱。

23、层析纯化(正己烷： 乙酸乙酯的体积比为10： 1)得426.1mg淡黄色目标物I-2， 即为手性催化剂， 产率82。 0087 (2)制备阿维巴坦中间体 0088 0089 将具有式2所示结构的化合物(1.0当量)、 手性催化剂I-2(1.2当量)、 三氟乙酸 (0.3当量),溶于甲苯(200mL)中， 30下， 剧烈搅拌反应24小时， 抽滤。 有机相浓缩后， 得类 白色粗品， 精制后得到185g产品1， 即为阿维巴坦中间体， 纯度99.0， 手性纯度99.2。 0090 实施例3 0091 本实施例提供一种阿维巴坦中间体的制备方法， 与实施例1基本相同， 区别在于， 具有式2所示结构的化合物。

24、与手性催化剂摩尔比不同， 步骤如下： 0092 (1)制备手性催化剂 0093 0094 将2， 2， 6-三甲基-1， 3-二噁英-4-酮(142.2mg,1mmol)滴加到(S)- -羟基-N-甲基- 2-苯乙酰胺(165.1mg,1mmol)的甲苯(0.5mL)的溶液中。 搅拌回流过夜， 将反应混合液冷却 至50， 真空除去溶剂。 粗产品经硅胶柱层析纯化(正己烷： 乙酸乙酯的体积比为20： 1)分离 纯化得到187.0mg白色固体化合物a， 产率75。 0095 将上述白色固体化合物a(498.6mg,2mmol)、 醋酸铵(77.1mg,1mmol)和六次甲基四 胺(140.2mg)溶。

25、于二氧六环(5mL)中， 在100加热反应30分钟。 将反应温度冷却至常温， 加 水， 用二氯甲烷萃取。 有机相浓缩后， 经硅胶柱层析纯化(正己烷： 乙酸乙酯的体积比为10： 说明书 7/12 页 9 CN 112125837 A 9 1)得368.7mg淡黄色目标物I-1， 即为手性催化剂， 产率75。 0096 (2)制备阿维巴坦中间体 0097 0098 将具有式2所示结构的化合物(1.0当量)、 手性催化剂I-1(2当量)、 三氟乙酸(0.4 当量),溶于甲苯(200mL)中， 30下， 剧烈搅拌反应24小时， 抽滤。 有机相浓缩后， 得类白色 粗品， 精制后得到189g产品1， 即为。

26、阿维巴坦中间体， 纯度99， 手性纯度99.2。 0099 实施例4 0100 本实施例提供一种阿维巴坦中间体的制备方法， 与实施例1基本相同， 区别在于， 具有式2所示结构的化合物与酸摩尔比不同， 步骤如下： 0101 (1)制备手性催化剂 0102 0103 将2， 2， 6-三甲基-1， 3-二噁英-4-酮(142.2mg,1mmol)滴加到(S)- -羟基-N-甲基- 2-苯乙酰胺(165.1mg,1mmol)的甲苯(0.5mL)的溶液中。 搅拌回流过夜， 将反应混合液冷却 至50， 真空除去溶剂。 粗产品经硅胶柱层析纯化(正己烷： 乙酸乙酯的体积比为20： 1)分离 纯化得到187.。

27、0mg白色固体化合物a， 产率75。 0104 将上述白色固体化合物a(498.6mg,2mmol)、 醋酸铵(77.1mg,1mmol)和六次甲基四 胺(140.2mg)溶于二氧六环(5mL)中， 在100加热反应30分钟。 将反应温度冷却至常温， 加 水， 用二氯甲烷萃取。 有机相浓缩后， 经硅胶柱层析纯化(正己烷： 乙酸乙酯的体积比为10： 1)得368.7mg淡黄色目标物I-1， 即为手性催化剂， 产率75。 0105 (2)制备阿维巴坦中间体 0106 0107 将具有式2所示结构的化合物(1.0当量)、 手性催化剂I-1(1.2当量)、 三氟乙酸 (0.5当量),溶于甲苯(200m。

28、L)中， 30下， 剧烈搅拌反应24小时， 抽滤。 有机相浓缩后， 得类 白色粗品， 精制后得到172g产品1， 即为阿维巴坦中间体， 纯度98.9， 手性纯度99。 0108 实施例5 0109 本实施例提供一种阿维巴坦中间体的制备方法， 与实施例1基本相同， 区别在于， 说明书 8/12 页 10 CN 112125837 A 10 酸不同， 步骤如下： 0110 (1)制备手性催化剂 0111 0112 将2， 2， 6-三甲基-1， 3-二噁英-4-酮(142.2mg,1mmol)滴加到(S)- -羟基-N-甲基- 2-苯乙酰胺(165.1mg,1mmol)的甲苯(0.5mL)的溶液中。

29、。 搅拌回流过夜， 将反应混合液冷却 至50， 真空除去溶剂。 粗产品经硅胶柱层析纯化(正己烷： 乙酸乙酯的体积比为20： 1)分离 纯化得到187.0mg白色固体化合物a， 产率75。 0113 将上述白色固体化合物a(498.6mg,2mmol)、 醋酸铵(77.1mg,1mmol)和六次甲基四 胺(140.2mg)溶于二氧六环(5mL)中， 在100加热反应30分钟。 将反应温度冷却至常温， 加 水， 用二氯甲烷萃取。 有机相浓缩后， 经硅胶柱层析纯化(正己烷： 乙酸乙酯的体积比为10： 1)得368.7mg淡黄色目标物I-1， 即为手性催化剂， 产率75。 0114 (2)制备阿维巴坦。

30、中间体 0115 0116 将具有式2所示结构的化合物(1.0当量)、 手性催化剂I-1(1.2当量)、 盐酸(0.4当 量),溶于甲苯(200mL)中， 30下， 剧烈搅拌反应24小时， 抽滤。 有机相浓缩后， 得类白色粗 品， 精制后得到160g产品1， 即为阿维巴坦中间体， 纯度97， 手性纯度98.7。 0117 实施例6 0118 本实施例提供一种阿维巴坦中间体的制备方法， 与实施例1基本相同， 区别在于， 搅拌速率、 温度、 时间不同， 步骤如下： 0119 (1)制备手性催化剂 0120 0121 将2， 2， 6-三甲基-1， 3-二噁英-4-酮(142.2mg,1mmol)滴。

31、加到(S)- -羟基-N-甲基- 2-苯乙酰胺(165.1mg,1mmol)的甲苯(0.5mL)的溶液中。 搅拌回流过夜， 将反应混合液冷却 至50， 真空除去溶剂。 粗产品经硅胶柱层析纯化(正己烷： 乙酸乙酯的体积比为20： 1)分离 纯化得到187.0mg白色固体化合物a， 产率75。 0122 将上述白色固体化合物a(498.6mg,2mmol)、 醋酸铵(77.1mg,1mmol)和六次甲基四 说明书 9/12 页 11 CN 112125837 A 11 胺(140.2mg)溶于二氧六环(5mL)中， 在100加热反应30分钟。 将反应温度冷却至常温， 加 水， 用二氯甲烷萃取。 有。

32、机相浓缩后， 经硅胶柱层析纯化(正己烷： 乙酸乙酯的体积比为10： 1)得368.7mg淡黄色目标物I-1， 即为手性催化剂， 产率75。 0123 (2)制备阿维巴坦中间体 0124 0125 将具有式2所示结构的化合物(1.0当量)、 手性催化剂I-1(1.2当量)、 三氟乙酸 (0.4当量),溶于甲苯(200mL)中， 25下， 剧烈搅拌反应25小时， 抽滤。 有机相浓缩后， 得类 白色粗品， 精制后得到150g产品1， 即为阿维巴坦中间体， 纯度98.5， 手性纯度98。 0126 对比例1 0127 本对比例提供一种阿维巴坦中间体的制备方法， 与实施例1基本相同， 区别在于， 手性催。

33、化剂不同， 步骤如下： 0128 0129 将具有式2所示结构的化合物(1.0当量)、 手性催化剂II(1.2当量)、 三氟乙酸(0.4 当量),溶于甲苯(200mL)中， 30下， 剧烈搅拌反应24小时， 抽滤。 有机相浓缩后， 得类白色 粗品， 精制后得到140g产品1， 即为阿维巴坦中间体， 纯度93， 手性纯度92。 0130 手性催化剂II的结构和制备方法如下： 0131 (1)将2， 2， 6-三甲基-1， 3-二噁英-4-酮(142.2mg,1mmol)滴加到(S)- -羟基苯乙 酸甲酯(166.2mg,1mmol)的甲苯(0.5mL)的溶液中。 搅拌回流过夜， 待反应完全后， 。

34、将反应液 冷却至50， 真空除去溶剂。 粗产品经硅胶柱层析纯化分离纯化得到白色固体化合物。 0132 0133 (2)将上述白色固体化合物(500.0mg,2mmol)、 醋酸铵(77.1mg,1mmol)、 六次甲基 四胺(140.2mg)和二氧六环(5mL)混合， 在100的条件下反应30分钟， 反应完成后， 冷却， 加 水， 用二氯甲烷萃取， 萃取三次后， 合并有机相， 浓缩， 经硅胶柱层析纯化， 得手性催化剂II。 说明书 10/12 页 12 CN 112125837 A 12 0134 0135 对比例2 0136 本对比例提供一种阿维巴坦中间体的制备方法， 与实施例1基本相同， 。

35、区别在于， 手性催化剂不同， 步骤如下： 0137 0138 将具有式2所示结构的化合物(1.0当量)、 手性催化剂III(1.2当量)、 三氟乙酸 (0.4当量),溶于甲苯(200mL)中， 30下， 剧烈搅拌反应24小时， 抽滤。 有机相浓缩后， 得类 白色粗品， 精制后得到120g产品1， 即为阿维巴坦中间体， 纯度90， 手性纯度91。 0139 手性催化剂III的结构和制备方法如下： 0140 0141 将(S)- -羟基苯乙酸(152.1mg,1mmol)与2,6-二甲基-3,5-二酸甲酯-1,4-二氢吡 啶(253.3mg,1mmol)溶于二氯甲烷中， 在常温下反应2h， 减压除。

36、去溶剂， 定量得白色1,4-二 氢吡啶类手性杂合氢化试剂， 即手性催化剂III。 0142 对比例3 0143 本实施例提供一种阿维巴坦中间体的制备方法， 与实施例1基本相同， 区别在于， 未加入酸， 步骤如下： 0144 (1)制备手性催化剂 0145 0146 将2， 2， 6-三甲基-1， 3-二噁英-4-酮(142.2mg,1mmol)滴加到(S)- -羟基-N-甲基- 2-苯乙酰胺(165.1mg,1mmol)的甲苯(0.5mL)的溶液中。 搅拌回流过夜， 将反应混合液冷却 至50， 真空除去溶剂。 粗产品经硅胶柱层析纯化(正己烷： 乙酸乙酯的体积比为20： 1)分离 纯化得到187。

37、.0mg白色固体化合物a， 产率75。 0147 将上述白色固体化合物a(498.6mg,2mmol)、 醋酸铵(77.1mg,1mmol)和六次甲基四 胺(140.2mg)溶于二氧六环(5mL)中， 在100加热反应30分钟。 将反应温度冷却至常温， 加 说明书 11/12 页 13 CN 112125837 A 13 水， 用二氯甲烷萃取。 有机相浓缩后， 经硅胶柱层析纯化(正己烷： 乙酸乙酯的体积比为10： 1)得368.7mg淡黄色目标物I-1， 即为手性催化剂， 产率75。 0148 (2)制备阿维巴坦中间体 0149 0150 将具有式2所示结构的化合物(1.0当量)和手性催化剂I。

38、-1(1.2当量)溶于甲苯 (200mL)中， 30下， 剧烈搅拌反应24小时， 抽滤。 有机相浓缩后， 得类白色粗品， 精制后得到 160g产品1， 即为阿维巴坦中间体， 纯度97， 手性纯度98。 0151 以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合， 为使描述简洁， 未对上述实 施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述， 然而， 只要这些技术特征的组合不存 在矛盾， 都应当认为是本说明书记载的范围。 0152 以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式， 其描述较为具体和详细， 但并 不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。 应当指出的是， 对于本领域的普通技术人员 来说， 在不脱离本发明构思的前提下， 还可以做出若干变形和改进， 这些都属于本发明的保 护范围。 因此， 本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。 说明书 12/12 页 14 CN 112125837 A 14 。