药物中间体47-二氢-124三唑并15-a嘧啶衍生物的制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011130902.9 (22)申请日 2020.10.21 (71)申请人 南京欣久医药科技有限公司 地址 210047 江苏省南京市江北新区长芦 街道宁六路606号A栋6楼633室 (72)发明人 沈智培马宽刘治民徐小龙 徐道胜 (74)专利代理机构 江苏瑞途律师事务所 32346 代理人 胡锋锋陈彬 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) B01J 31/02(2006.01) (54)发明名称 药物中间体4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并。

2、1， 5- a嘧啶衍生物的制备方法 (57)摘要 本发明公开了药物中间体4， 7二氢1， 2， 4三唑并1， 5a嘧啶衍生物的制备方法， 属于 生物医药技术领域。 该方法以芳香醛、 活泼亚甲 基化合物和3氨基1， 2， 4三唑为原料， 在异丙 醇丙酮水溶液中， 经酸性离子液体催化剂催化 缩合得到； 本发明的制备工艺可以有效克服现有 制备工艺存在的诸多不足， 具有产品收率高、 制 备工艺简单、 反应条件温和、 制备过程绿色化程 度高、 易于工业化大规模应用等优点。 权利要求书2页 说明书16页 CN 112142750 A 2020.12.29 CN 112142750 A 1.药物中间体4， 。

3、7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧啶衍生物的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： 1)首先将异丙醇-丙酮水溶液加入到反应容器中， 然后再加入芳香醛、 活泼亚甲基化合 物和3-氨基-1， 2， 4-三唑， 最后再加入酸性离子液体催化剂， 混匀； 2)在搅拌的状态下， 均匀加热至反应液回流的温度， 随后保温至原料点消失， 立即停止 搅拌、 加热； 3)自然冷却至室温， 静置、 分离得到固体产物， 洗涤、 干燥后即得4， 7-二氢-1， 2， 4三 唑并1， 5-a嘧啶衍生物。 2.根据权利要求1所述的药物中间体4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧啶衍生物的 制备方法， 。

4、其特征在于， 步骤1)中， 所述反应容器为带有磁力搅拌子、 温度计和球形冷凝管 的三口烧瓶； 步骤2)中， 采用油浴方式加热至反应液回流的温度， 加热过程中需保持匀速的升温速 率； 所述回流时间为3157min； 回流过程中， 需保持反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二 个球。 3.根据权利要求1所述的药物中间体4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧啶衍生物的 制备方法， 其特征在于， 步骤3)中， 冷却静置后， 抽滤分离得到固体产物和滤液， 将固体产物 碾碎并用无水乙醇洗涤， 于80下真空干燥48h， 即得4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧 啶衍生物。 4.根据权利要。

5、求3所述的药物中间体4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧啶衍生物的 制备方法， 其特征在于， 抽滤所得滤液未经任何处理即可直接加入芳香醛、 活泼亚甲基化合 物和3-氨基-1， 2， 4-三唑进行下一次反应。 5.根据权利要求14任一所述的药物中间体4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧啶衍 生物的制备方法， 其特征在于， 所述异丙醇-丙酮水溶液中异丙醇、 丙酮和蒸馏水的体积比 为8： (13)： 1。 6.根据权利要求5所述的药物中间体4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧啶衍生物的 制备方法， 其特征在于， 所述芳香醛、 活泼亚甲基化合物和3-氨基-1，。

6、 2， 4-三唑的添加摩尔 比为1： (1.01.2)： 1。 7.根据权利要求5所述的药物中间体4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧啶衍生物的 制备方法， 其特征在于， 以毫升计的所述异丙醇-丙酮水溶液的体积量为以毫摩尔计的芳香 醛物质的量的59倍。 8.根据权利要求5所述的药物中间体4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧啶衍生物的 制备方法， 其特征在于， 所述加入的酸性离子液体催化剂的结构式如下： 其加入的物质的量为所用芳香醛的物质的量的69。 9.根据权利要求5所述的药物中间体4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧啶衍生物的 制备方法， 其特征在于。

7、， 所述芳香醛为对氟苯甲醛、 对氯苯甲醛、 对溴苯甲醛、 对甲氧基苯甲 权利要求书 1/2 页 2 CN 112142750 A 2 醛、 对硝基苯甲醛、 邻硝基苯甲醛、 邻氯苯甲醛、 邻甲氧基苯甲醛、 3， 4-二甲氧基苯甲醛、 2， 4， 6-三甲氧基苯甲醛和3， 4， 5-三甲氧基苯甲醛中的任意一种。 10.根据权利要求5所述的药物中间体4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧啶衍生物的 制备方法， 其特征在于， 所述活泼亚甲基化合物为氰基乙酸乙酯、 丙酰乙酸甲酯和乙酰乙酸 乙酯中的任意一种。 权利要求书 2/2 页 3 CN 112142750 A 3 药物中间体4， 7-二。

8、氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧啶衍生物的 制备方法 技术领域 0001 本发明属于生物医药领域， 更具体地说， 涉及药物中间体4， 7-二氢-1， 2， 4三唑 并1， 5-a嘧啶衍生物的制备方法。 背景技术 0002 嘧啶类衍生物在农药和生物医药领域是一类非常重要的活性物质， 具有广谱的生 物活性， 如杀虫、 杀菌、 除草、 抗病毒、 抗癌等。 而同时含有三唑和嘧啶这两个重要活性单元 结构的4， 7-二氢-1， 2， 4-三唑并1， 5-a嘧啶类衍生物具有更为广泛的生物活性， 如杀 菌、 除草、 抗癌、 抗病毒等， 在农药和医药领域的应用更为广泛。 目前已商品化的除草剂有唑 嘧磺草胺。

9、、 磺草唑胺和甲氧磺草胺等， 杀菌剂有辛唑嘧菌胺等。 因此， 4， 7-二氢-1， 2， 4三 唑并1， 5-a嘧啶衍生物的制备受到了广泛关注。 0003 4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧啶衍生物的制备传统上常采用多步合成法， 合成路线较长且反应条件苛刻， 导致产物合成产率均低、 环境污染严重且难以实现工业化 大规模生产。 基于此， 多组分 “一锅法” 的出现不仅大大减少了反应溶剂的使用量、 中间产物 提纯的复杂程度， 更是降低了生产过程中对环境的污染程度， 具有更高的经济性。 0004 Nader Ghaffari Khaligh等在无溶剂条件下， 以离子液体氯磺酸4， 4。

10、-三亚甲基- N， N-二哌啶鎓盐(TMDPH22+ClSO3-2)作为催化剂， 催化芳香醛、 氰基乙酸乙酯和3-氨基- 1， 2， 4-三唑的三组分 “一锅法” 制备了一系列的4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧啶衍生 物， 产率可达7394。 该方法具有反应条件温和， 离子液体催化剂可以循环使用等优点 (The structure elucidation of new ionic liquid and its application for the synthesis of a series of novel triazolo1， 5-apyrimidine scaffold。

11、sJ， Journal of Molecular Structure， 2020， 1219： 128592128598)。 0005 申请公开号为CN110540540A， 公开(公告)日为2019.12.06的中国发明专利申请， 一种催化制备二氢1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧啶类衍生物的方法， 以催化芳香醛、 -酮酸酯 和3-氨基-1， 2， 4-三唑为反应原料， 乙醇-二甲基甲酰胺水溶液为反应溶剂， 固体酸磁性纳 米磺酸为催化剂， 制备得到了4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧啶衍生物。 该方法具有产 品收率高、 催化剂循环使用次数多等优点。 0006 但是上述两种制备。

12、方法均存在以下问题： 1、 所使用的催化剂的制备过程比较复 杂， 制备原料比较昂贵， 经济成本高； 2、 所使用催化剂的催化能力比较低， 且催化剂使用量 比较大； 3、 反应原料的选择范围比较窄， 导致产品的种类较少； 4、 反应时间比较长， 副产物 种类复杂多样。 0007 基于此， 提出一种更为经济、 高效的药物中间体4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a 嘧啶衍生物的制备方法十分必要。 说明书 1/16 页 4 CN 112142750 A 4 发明内容 0008 1.要解决的问题 0009 针对现有药物中间体4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧啶衍生物的制备方法。

13、过 程复杂、 耗时长、 目标产物产率低、 副产物复杂多样导致产物难提纯、 催化剂使用量大且难 降解等问题， 本发明提供一种药物中间体4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧啶衍生物的 制备方法， 以结构简单、 制备成本低、 催化能力强以及易于生物降解的酸性离子液体作为催 化剂， 以异丙醇-丙酮水溶液作为反应溶剂， 二者组成可循环使用的催化体系， 能够有效地 提高催化剂的催化效率， 减少催化剂的使用量， 提高反应原料的利用率， 且由于异丙醇-丙 酮水溶液还兼有重结晶溶剂的作用， 能够简化产品的提纯过程， 节约生产成本的同时也减 少对环境的污染。 0010 2.技术方案 0011 为了解。

14、决上述问题， 本发明所采用的技术方案如下： 0012 一种药物中间体4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧啶衍生物的制备方法： 以芳 香醛、 活泼亚甲基化合物和3-氨基-1， 2， 4-三唑为原料， 在异丙醇-丙酮水溶液中， 经酸性离 子液体催化缩合得到， 具体步骤如下： 0013 1)首先将异丙醇-丙酮水溶液加入到反应容器中， 然后再加入芳香醛、 活泼亚甲基 化合物和3-氨基-1， 2， 4-三唑， 室温下搅拌均匀， 最后再加入酸性离子液体催化剂， 混匀； 0014 2)在搅拌的状态下， 采用油浴方式加热至反应液回流的温度(注意保持均匀的升 温速率)， 随后保温至原料点消失后表明。

15、反应结束， 立即停止搅拌和加热； 0015 3)冷却静置， 分离出固体产物， 洗涤、 干燥， 即得4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a 嘧啶衍生物。 0016 进一步地， 步骤1)中， 反应容器为带有磁力搅拌子、 温度计和球形冷凝管的三口烧 瓶。 0017 进一步地， 步骤2)中， 所述回流时间为3157min； 回流过程中保持反应液蒸气不 超过球形冷凝管的第二个球。 0018 进一步地， 步骤3)中， 反应液自然冷却至室温， 抽滤分离得到固体产物和滤液， 将 固体产物碾碎并用无水乙醇洗涤3次， 并于80下真空干燥48h得到4， 7-二氢-1， 2， 4三唑 并1， 5-a嘧啶衍生。

16、物。 0019 进一步地， 抽滤所得滤液未经任何处理即可直接加入芳香醛、 活泼亚甲基化合物 和3-氨基-1， 2， 4-三唑进行下一次反应。 0020 进一步地， 所述异丙醇-丙酮水溶液中异丙醇、 丙酮和蒸馏水体积比为8： (13)： 1。 0021 进一步地， 所述芳香醛、 活泼亚甲基化合物和3-氨基-1， 2， 4-三唑的添加摩尔比为 1： (1.01.2)： 1。 0022 进一步地， 以毫升计的所述异丙醇-丙酮水溶液的体积量为以毫摩尔计的芳香醛 物质的量的59倍(异丙醇-丙酮水溶液与芳香醛的体积毫摩尔比为(59)： 1mL/mmol)。 0023 进一步地， 所述加入的酸性离子液体催化。

17、剂制备方法参见One-pot sequential synthesis of2-amino-4， 6-diarylpyrimidines involving SO3H-functionalized piperazinium-based dicationic ionic liquids as homogeneous catalystsJ， 说明书 2/16 页 5 CN 112142750 A 5 ChemistrySelect， 2019， 4： 87518756； 其加入的物质的量为所用芳香醛的物质的量的6 9， 结构式如下： 0024 0025 进一步地， 所述芳香醛为对氟苯甲醛、 对氯苯。

18、甲醛、 对溴苯甲醛、 对甲氧基苯甲醛、 对硝基苯甲醛、 邻硝基苯甲醛、 邻氯苯甲醛、 邻甲氧基苯甲醛、 3， 4-二甲氧基苯甲醛、 2， 4， 6- 三甲氧基苯甲醛和3， 4， 5-三甲氧基苯甲醛中的任意一种。 0026 进一步地， 所述活泼亚甲基化合物为氰基乙酸乙酯、 丙酰乙酸甲酯和乙酰乙酸乙 酯中的任意一种。 0027 3.有益效果 0028 相比于现有技术， 本发明的有益效果为： 0029 (1)本发明提供的药物中间体4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧啶衍生物的制 备方法， 以含有四个-SO3H的酸性离子液体作为催化剂， 与传统的催化剂相比(普通固体酸 或普通离子液体)，。

19、 其对芳香醛、 活泼亚甲基化合物和3-氨基-1， 2， 4-三唑制备4， 7-二氢- 1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧啶衍生物的反应具有较高的催化活性， 因此， 在保证产物产率的 情况下， 能够有效降低催化剂的使用量， 缩短反应时间； 0030 同时， 由于酸性离子液体的反应选择性较高， 能够减少反应中的副产物的种类和 含量， 有效提高原料的利用率； 且选用酸性离子液体作为催化剂能够进一步扩大产物的合 成种类范围， 提高方法的普适性。 0031 (2)本发明提供的药物中间体4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧啶衍生物的制 备方法， 以异丙醇-丙酮水溶液作为反应溶剂， 缩合反应完。

20、成后， 直接冷却静置即可析出高 纯度的固体产物， 使得产物的提纯过程非常简单， 无需借助萃取、 重结晶等手段进行提纯， 简化了实验步骤， 降低了能耗， 保证了经济和环境效益。 0032 同时， 异丙醇-丙酮水溶液与酸性离子液体共同组成的催化体系， 在反应结束后， 分离出产物即可直接回用， 无需作出任何处理； 且循环使用过程中损失量较少， 因此可以重 复使用多次， 进一步提高了反应原材料的利用率， 提高了经济效益， 便于药物中间体4， 7-二 氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧啶衍生物实现工业化大规模生产。 具体实施方式 0033 本发明的实质特点和显著效果可以从下述的实施例中得以体现， 所。

21、描述的实施例 是本发明一部分实施例， 而不是全部的实施例， 因此， 它们并不对本发明作任何限制， 本领 域的技术人员根据本发明的内容做出一些非本质的改进和调整， 均属于本发明的保护范 围。 0034 除非另有定义， 本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的 技术人员通常理解的含义相同； 本文所使用的术语 “和/或” 包括一个或多个相关的所列项 目的任意的和所有的组合。 0035 本发明中， 下面实施例中反应产物的氢谱核磁共振表征采用的是德国Bruker公司 说明书 3/16 页 6 CN 112142750 A 6 的型号为AVANCE 400MHz的核磁共振仪； 高效液相色谱。

22、纯度测定使用的是日本岛津公司的 型号为ESSENTIA LC-15C的高效液相色谱仪； 反应产物的熔点采用毛细管法测定； 其它所用 试剂或仪器未注明生产厂商者， 均为可以通过市售购买获得的常规产品。 0036 本发明中， 酸性离子液体催化剂催化芳香醛、 活泼亚甲基化合物和3-氨基-1， 2， 4- 三唑制备药物中间体4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧啶衍生物的反应式如下： 0037 0038 值得说明的是， 本发明中催化剂、 反应溶剂、 二者组成的催化体系以及具体反应工 艺参数， 如反应温度和反应原料浓度对于所得产物的产率和纯度至关重要， 发明人通过大 量实验， 并结合4， 7。

23、-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧啶衍生物的制备原理和特点， 对上述工 艺参数进行优化设计， 从而可以有效保证催化剂的催化活性得到最好的发挥， 并提高其催 化选择性， 减少副反应的发生， 进而有利于保证所得产物的产率和纯度满足要求， 并提高催 化剂的循环使用性能。 0039 下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。 0040 实施例1 0041 本实施例中制备4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧啶衍生物的步骤如下： 0042 1)向盛有6ml异丙醇-丙酮水溶液(异丙醇、 丙酮和蒸馏水的体积比为8： 2： 1)的带 有球形冷凝管、 温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加。

24、入1.0mmol对氯苯甲醛、 1.0mmol 氰基乙酸乙酯和1.0mmol 3-氨基-1， 2， 4-三唑， 于室温下搅拌至混合均匀， 再加入0.06mmol 酸性离子液体催化剂。 0043 2)对三口烧瓶进行油浴加热， 均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷 凝管第二个球)， 保持回流36min， TLC(薄板层析)检测原料点消失， 反应结束， 停止加热、 搅 拌。 0044 3)反应液自然冷却至室温， 析出大量的白色固体， 静置6h， 减压抽滤， 分离得到滤 液和滤渣(即固体产物)， 滤渣碾碎后经无水乙醇洗涤(4ml3)、 80下真空干燥48h后得到 0.30g 5-氨基-7-(4-。

25、氯苯基)-4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧啶-6-羧酸乙酯， 高效液 说明书 4/16 页 7 CN 112142750 A 7 相色谱测定其纯度为98.8， 通过计算得出反应收率为93。 需要说明的是， 本实施例中分 离出的滤液可以作为下一轮反应的催化体系直接回收再利用， 回用时在滤液中直接加入对 氯苯甲醛、 氰基乙酸乙酯和3-氨基-1， 2， 4-三唑， 按照上述反应条件和操作步骤进行下一循 环反应。 0045 本实施例所得产物为5-氨基-7-(4-氯苯基)-4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧 啶-6-羧酸乙酯， 其结构式及表征数据如下： 0046 004。

26、7 白色固体； m.p.190192； 1H NMR(400MHz， DMSO-d6)： 1.28(t， J7.4Hz， 3H)， 4.25(q， J7.4Hz， 2H)， 5.69(s， 1H)， 6.54(s， 1H)， 7.61(d， J8.4Hz， 2H)， 8.03(d， J 8.4Hz， 2H)， 8.37(s， 1H)， 8.79(s， 2H)； 13C NMR(100MHz， DMSO-d6)： 14.2， 50.9， 62.3， 102.9， 114.7， 129.2， 129.9， 132.1， 137.8， 142.8， 152.9， 160.7。 0048 对比例1 0。

27、049 本对比例基本同实施例1， 区别之处仅在于所使用的反应溶剂仅仅为异丙醇， 具体 的： 0050 1)向盛有6ml异丙醇的带有球形冷凝管、 温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中 加入1.0mmol对氯苯甲醛、 1.0mmol氰基乙酸乙酯和1.0mmol 3-氨基-1， 2， 4-三唑， 于室温下 搅拌至混合均匀， 再加入0.06mmol酸性离子液体催化剂。 0051 2)对三口烧瓶进行油浴加热， 均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷 凝管的第二个球)， 保持回流36min， TLC(薄板层析)检测， 原料点消失， 反应结束， 立即停止 加热、 停止搅拌。 0052 3)反应液自然。

28、冷却至室温， 析出少量的白色固体， 静置6h， 减压抽滤， 分离得到滤 液和滤渣(即固体产物)， 滤渣碾碎后经无水乙醇洗涤(2ml3)、 80下真空干燥48h后得到 0.06g 5-氨基-7-(4-氯苯基)-4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧啶-6-羧酸乙酯， 高效液 相色谱测定其纯度为96.3， 通过计算得出反应收率为18。 0053 对比例2 0054 本对比例基本同实施例1， 区别之处仅在于所使用的反应溶剂仅仅为丙酮， 具体 的： 0055 1)向盛有6ml丙酮的带有球形冷凝管、 温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加 入1.0mmol对氯苯甲醛、 1.0mmol氰基乙。

29、酸乙酯和1.0mmol 3-氨基-1， 2， 4-三唑， 于室温下搅 拌至混合均匀， 再加入0.06mmol酸性离子液体催化剂。 0056 2)对三口烧瓶进行油浴加热， 均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷 凝管第二个球)， 保持回流36min， TLC(薄板层析)检测， 原料点消失反应结束， 停止加热搅 拌。 0057 3)反应液自然冷却至室温， 未有固体析出， 反应液高效液相色谱测得产物的纯度 说明书 5/16 页 8 CN 112142750 A 8 仅为4.1， 通过计算得出反应收率仅6。 0058 对比例3 0059 本对比例基本同实施例1， 区别之处仅在于所使用的反应溶剂仅。

30、仅为蒸馏水， 具体 的： 0060 1)向盛有6ml蒸馏水的带有球形冷凝管、 温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中 加入1.0mmol对氯苯甲醛、 1.0mmol氰基乙酸乙酯和1.0mmol 3-氨基-1， 2， 4-三唑， 于室温下 搅拌至混合均匀， 再加入0.06mmol酸性离子液体催化剂。 0061 2)对三口烧瓶进行油浴加热， 均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷 凝管的第二个球)， 保持回流36min， TLC(薄板层析)检测， 有大量的原料未反应。 立即停止加 热、 停止搅拌。 0062 3)反应液自然冷却至室温， 有大量的固体析出， 静置6h， 减压抽滤， 分离得到滤液。

31、 和滤渣(即固体产物)， 滤渣碾碎后经无水乙醇洗涤(4ml3)、 80下真空干燥48h后得到 0.08g固体， 高效液相色谱测定其纯度为97.4， 通过计算得出反应收率仅为23。 0063 实施例2 0064 本实施例中制备4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧啶衍生物的步骤如下： 0065 1)向盛有8ml异丙醇-丙酮水溶液(异丙醇、 丙酮和蒸馏水的体积比为8： 2： 1)的带 有球形冷凝管、 温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol对氯苯甲醛、 1.0mmol 乙酰乙酸乙酯和1.0mmol 3-氨基-1， 2， 4-三唑， 于室温下搅拌至混合均匀， 再加入0.0。

32、6mmol 酸性离子液体催化剂。 0066 2)对三口烧瓶进行油浴加热， 均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷 凝管的第二个球)， 保持回流41min， TLC(薄板层析)检测， 原料点消失， 反应结束， 立即停止 加热、 停止搅拌。 0067 3)反应液自然冷却至室温， 析出大量的淡黄色固体， 静置6h， 减压抽滤， 分离得到 滤液和滤渣(即固体产物)， 滤渣碾碎后经无水乙醇洗涤(5ml3)、 80下真空干燥48h后得 到0.29g 7-(4-氯苯基)-5-甲基-4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧啶-6-羧酸乙酯， 高效 液相色谱测定其纯度为98.5， 通过计算得出反。

33、应收率为89。 需要说明的是， 本实施例中 分离出的滤液可以作为下一轮反应的催化体系直接回收再利用， 回用时在滤液中直接加入 对氯苯甲醛、 乙酰乙酸乙酯和3-氨基-1， 2， 4-三唑， 按照上述反应条件和操作步骤进行下一 循环反应。 0068 本实施例所得产物为7-(4-氯苯基)-5-甲基-4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧 啶-6-羧酸乙酯， 其结构式及表征数据如下： 0069 0070 淡黄色固体； m.p.255257； 1H NMR(400MHz， DMSO-d6)： 1.13(dt， J13.6， 7.2Hz， 3H)， 2.78(pd， J12.0， 7.2Hz，。

34、 3H)， 3.343.62(m， 2H)， 6.26(s， 1H)， 7.087.28(m， 说明书 6/16 页 9 CN 112142750 A 9 2H)， 7.417.60(m， 2H)， 7.63(s， 1H)， 10.84(s， 1H)； 13C NMR(100MHz， DMSO-d6)： 13.9， 18.2， 38.9， 39.8， 58.7， 59.1， 96.5， 127.7， 128.4， 132.3， 140.9， 146.6， 147.0， 149.8， 164.7。 0071 对比例4 0072 本对比例基本同实施例2， 区别之处仅在于所使用的反应溶剂仅仅为异丙醇。

35、， 具体 的： 0073 1)向盛有8ml异丙醇的带有球形冷凝管、 温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中 加入1.0mmol对氯苯甲醛、 1.0mmol乙酰乙酸乙酯和1.0mmol 3-氨基-1， 2， 4-三唑， 于室温下 搅拌至混合均匀， 再加入0.06mmol酸性离子液体催化剂。 0074 2)对三口烧瓶进行油浴加热， 均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷 凝管的第二个球)， 保持回流41min， TLC(薄板层析)检测， 原料点消失， 反应结束， 立即停止 加热、 停止搅拌。 0075 3)反应液自然冷却至室温， 析出少量的淡黄色固体， 静置6h， 减压抽滤， 分离得到 滤液。

36、和滤渣(即固体产物)， 滤渣碾碎后经无水乙醇洗涤(2ml3)、 80下真空干燥48h后得 到0.04g 7-(4-氯苯基)-5-甲基-4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧啶-6-羧酸乙酯， 高效 液相色谱测定其纯度为94.2， 通过计算得出反应收率为12。 0076 对比例5 0077 本对比例基本同实施例2， 区别之处仅在于所使用的反应溶剂仅仅为丙酮， 具体 的： 0078 1)向盛有8ml丙酮的带有球形冷凝管、 温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加 入1.0mmol对氯苯甲醛、 1.0mmol乙酰乙酸乙酯和1.0mmol 3-氨基-1， 2， 4-三唑， 于室温下搅 拌至。

37、混合均匀， 再加入0.06mmol酸性离子液体催化剂。 0079 2)对三口烧瓶进行油浴加热， 均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷 凝管的第二个球)， 保持回流41min， TLC(薄板层析)检测， 原料点消失， 反应结束， 立即停止 加热、 停止搅拌。 0080 3)反应液自然冷却至室温， 未有固体析出， 反应液高效液相色谱测得产物的纯度 仅为2.8， 通过计算得到收率仅为4。 0081 对比例6 0082 本对比例基本同实施例2， 区别之处仅在于所使用的反应溶剂仅仅为蒸馏水， 具体 的： 0083 1)向盛有8ml蒸馏水的带有球形冷凝管、 温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中 。

38、加入1.0mmol对氯苯甲醛、 1.0mmol乙酰乙酸乙酯和1.0mmol 3-氨基-1， 2， 4-三唑， 于室温下 搅拌至混合均匀， 再加入0.06mmol酸性离子液体催化剂。 0084 2)对三口烧瓶进行油浴加热， 均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷 凝管的第二个球)， 保持回流41min， TLC(薄板层析)检测， 有大量的原料未反应。 立即停止加 热、 停止搅拌。 0085 3)反应液自然冷却至室温， 有大量的固体析出， 静置6h， 减压抽滤， 分离得到滤液 和滤渣(即固体产物)， 滤渣碾碎后经无水乙醇洗涤(4ml3)、 80下真空干燥48h后得到 0.06g固体， 高效液。

39、相色谱测定其纯度为93.1， 通过计算得出反应收率为17。 说明书 7/16 页 10 CN 112142750 A 10 0086 实施例3 0087 1)向盛有7ml异丙醇-丙酮水溶液(异丙醇、 丙酮和蒸馏水的体积比为8： 2： 1)的带 有球形冷凝管、 温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol对氯苯甲醛、 1.1mmol 丙酰乙酸甲酯和1.0mmol 3-氨基-1， 2， 4-三唑， 于室温下搅拌至混合均匀， 再加入0.07mmol 酸性离子液体催化剂。 0088 2)对三口烧瓶进行油浴加热， 均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷 凝管的第二个球)， 保持回流43。

40、min， TLC(薄板层析)检测， 原料点消失， 反应结束， 立即停止 加热、 停止搅拌。 0089 3)反应液自然冷却至室温， 析出大量的淡黄色固体， 静置6h， 减压抽滤， 分离得到 滤液和滤渣(即固体产物)， 滤渣碾碎后经无水乙醇洗涤(5ml3)、 80下真空干燥48h后得 到0.28g 7-(4-氯苯基)-5-乙基-4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧啶-6-羧酸甲酯， 高效 液相色谱测定其纯度为98.2， 通过计算得出反应收率为86。 需要说明的是， 本实施例中 分离出的滤液可以作为下一轮反应的催化体系直接回收再利用， 回用时在滤液中直接加入 对氯苯甲醛、 丙酰乙酸甲酯。

41、和3-氨基-1， 2， 4-三唑， 按照上述反应条件和操作步骤进行下一 循环反应。 0090 本实施例所得产物为7-(4-氯苯基)-5-乙基-4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧 啶-6-羧酸甲酯， 其结构式及表征数据如下： 0091 0092 淡黄色固体； m.p.219221； 1H NMR(400MHz， DMSO-d6)： 1.18(t， J7.2Hz， 3H)， 2.742.86(m， 2H)， 3.48(s， 3H)， 6.24(s， 1H)， 7.147.23(m， 2H)， 7.297.39(m， 2H)， 7.60(s， 1H)， 10.82(s， 1H)； 1。

42、3C NMR(100MHz， DMSO-d6)： 13.5， 24.6， 38.7， 39.6， 50.8， 58.2， 95.9， 128.2， 128.6， 132.5， 141.4， 146.8， 149.3， 151.8， 164.9。 0093 实施例4 0094 1)向盛有6ml异丙醇-丙酮水溶液(异丙醇、 丙酮和蒸馏水的体积比为8： 2： 1)的带 有球形冷凝管、 温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol对溴苯甲醛、 1.0mmol 氰基乙酸乙酯和1.0mmol 3-氨基-1， 2， 4-三唑， 于室温下搅拌至混合均匀， 再加入0.06mmol 酸性离子液体催化剂。

43、。 0095 2)对三口烧瓶进行油浴加热， 均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷 凝管的第二个球)， 保持回流38min， TLC(薄板层析)检测， 原料点消失， 反应结束， 立即停止 加热、 停止搅拌。 0096 3)反应液自然冷却至室温， 析出大量的白色固体， 静置6h， 减压抽滤， 分离得到滤 液和滤渣(即固体产物)， 滤渣碾碎后经无水乙醇洗涤(4ml3)、 80下真空干燥48h后得到 0.34g 5-氨基-7-(4-溴苯基)-4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧啶-6-羧酸乙酯， 高效液 相色谱测定其纯度为98.6， 通过计算得出反应收率为91。 需要说明的是， 。

44、本实施例中分 说明书 8/16 页 11 CN 112142750 A 11 离出的滤液可以作为下一轮反应的催化体系直接回收再利用， 回用时在滤液中直接加入对 溴苯甲醛、 氰基乙酸乙酯和3-氨基-1， 2， 4-三唑， 按照上述反应条件和操作步骤进行下一循 环反应。 0097 本实施例所得产物为5-氨基-7-(4-溴苯基)-4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧 啶-6-羧酸乙酯， 其结构式及表征数据如下： 0098 0099 白色固体； m.p.184186； 1H NMR(400MHz， DMSO-d6)： 1.27(t， J7.4Hz， 3H)， 4.32(q， J7.4Hz。

45、， 2H)， 5.66(s， 1H)， 6.40(s， 1H)， 7.76(d， J8.4Hz， 2H)， 8.01(d， J 8.4Hz， 2H)， 8.38(s， 1H)， 8.65(s， 2H)； 13C NMR(100MHz， DMSO-d6)： 13.8， 51.7， 62.0， 102.6， 114.3， 126.9， 130.3， 132.3， 139.8， 142.8， 153.6， 161.7。 0100 实施例5 0101 1)向盛有8ml异丙醇-丙酮水溶液(异丙醇、 丙酮和蒸馏水的体积比为8： 2： 1)的带 有球形冷凝管、 温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.。

46、0mmol对溴苯甲醛、 1.0mmol 乙酰乙酸乙酯和1.0mmol 3-氨基-1， 2， 4-三唑， 于室温下搅拌至混合均匀， 再加入0.07mmol 酸性离子液体催化剂。 0102 2)对三口烧瓶进行油浴加热， 均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷 凝管的第二个球)， 保持回流46min， TLC(薄板层析)检测， 原料点消失， 反应结束， 立即停止 加热、 停止搅拌。 0103 3)反应液自然冷却至室温， 析出大量的淡黄色固体， 静置6h， 减压抽滤， 分离得到 滤液和滤渣(即固体产物)， 滤渣碾碎后经无水乙醇洗涤(5ml3)、 80下真空干燥48h后得 到0.30g 7-(4-。

47、溴苯基)-5-甲基-4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧啶-6-羧酸乙酯， 高效 液相色谱测定其纯度为98.9， 通过计算得出反应收率为82。 需要说明的是， 本实施例中 分离出的滤液可以作为下一轮反应的催化体系直接回收再利用， 回用时在滤液中直接加入 对溴苯甲醛、 乙酰乙酸乙酯和3-氨基-1， 2， 4-三唑， 按照上述反应条件和操作步骤进行下一 循环反应。 0104 本实施例所得产物为7-(4-溴苯基)-5-甲基-4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧 啶-6-羧酸乙酯， 其结构式及表征数据如下： 0105 说明书 9/16 页 12 CN 112142750 A。

48、 12 0106 淡黄色固体； m.p.223225； 1H NMR(400MHz， DMSO-d6)： 1.04(dt， J7.4， 3.4Hz， 3H)， 2.37(s， 3H)， 3.883.97(m， 2H)， 6.24(s， 1H)， 7.127.25(m， 2H)， 7.447.52 (m， 2H)， 7.65(s， 1H)， 10.83(s， 1H)； 13C NMR(100MHz， DMSO-d6)： 14.0， 18.6， 38.8， 39.9， 58.5， 59.4， 96.2， 120.8， 129.0， 131.1， 141.2， 146.9， 149.6， 164.8。

49、。 0107 实施例6 0108 1)向盛有7ml异丙醇-丙酮水溶液(异丙醇、 丙酮和蒸馏水的体积比为8： 2： 1)的带 有球形冷凝管、 温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol对溴苯甲醛、 1.0mmol 丙酰乙酸甲酯和1.0mmol 3-氨基-1， 2， 4-三唑， 于室温下搅拌至混合均匀， 再加入0.07mmol 酸性离子液体催化剂。 0109 2)对三口烧瓶进行油浴加热， 均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷 凝管的第二个球)， 保持回流41min， TLC(薄板层析)检测， 原料点消失， 反应结束， 立即停止 加热、 停止搅拌。 0110 3)反应液自然冷却。

50、至室温， 析出大量的淡黄色固体， 静置6h， 减压抽滤， 分离得到 滤液和滤渣(即固体产物)， 滤渣碾碎后经无水乙醇洗涤(5ml3)、 80下真空干燥48h后得 到0.33g 7-(4-溴苯基)-5-乙基-4， 7-二氢-1， 2， 4三唑并1， 5-a嘧啶-6-羧酸甲酯， 高效 液相色谱测定其纯度为98.4， 通过计算得出反应收率为89。 需要说明的是， 本实施例中 分离出的滤液可以作为下一轮反应的催化体系直接回收再利用， 回用时在滤液中直接加入 对溴苯甲醛、 丙酰乙酸甲酯和3-氨基-1， 2， 4-三唑， 按照上述反应条件和操作步骤进行下一 循环反应。 0111 本实施例所得产物为7-(4。