兽用胃肠道联合给药凝胶及其制备方法与应用.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010690634.X (22)申请日 2020.07.17 (71)申请人 华南农业大学 地址 510642 广东省广州市天河区五山路 483号 (72)发明人 李曾林蒋刚彪胡甜胡汉剑 方旭鹏 (74)专利代理机构 广州市华学知识产权代理有 限公司 44245 代理人 殷妹 (51)Int.Cl. A61K 9/06(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 31/439(2006.01) A61K 31/。

2、4985(2006.01) A61P 33/00(2006.01) A61P 1/08(2006.01) (54)发明名称 一种兽用胃肠道联合给药凝胶及其制备方 法与应用 (57)摘要 本发明公开了一种兽用胃肠道联合给药凝 胶及其制备方法与应用。 所述方法为： (1)将葡萄 糖酸内脂水溶液加入到SACaCO3溶胶中， 经冷冻 后制得海藻酸钙气凝胶； (2)将壳聚糖溶液加入 到羧甲基纤维素溶液中并调节混合液的pH为 4.2， 再将海藻酸钙气凝胶在其中浸泡， 取出干 燥， 得到给药凝胶。 本发明采用海藻酸钙气凝胶 为载药内层， 可运输药物至肠道释药； 壳聚糖、 羧 甲基纤维素为载药外层， 可运输药。

3、物至胃部释 药， 具有定点释药性， 生物利用度高， 原料生物相 容性好， 减少了宠物药物饲喂次数， 缓解了宠物 医生、 宠物主人的饲喂压力。 权利要求书1页 说明书6页 附图2页 CN 111920759 A 2020.11.13 CN 111920759 A 1.一种兽用胃肠道联合给药凝胶的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： (1)将海藻酸钠分散于水中， 再加入CaCO3， 搅拌均匀得到SA-CaCO3溶胶； (2)将葡萄糖酸内脂水溶液加入到SA-CaCO3溶胶中， 搅拌均匀， 倒入模具成型， 冷冻， 冷 冻干燥， 得到海藻酸钙气凝胶； (3)将壳聚糖溶液加入到羧甲基纤维素溶液中， 混。

4、合均匀， 调节混合液pH为4.2， 再将海 藻酸钙气凝胶在该混合溶液中浸泡25min， 取出干燥， 得到胃肠道联合靶向给药凝胶。 2.根据权利要求1所述一种兽用胃肠道联合给药凝胶的制备方法， 其特征在于， 步骤 (1)所述海藻酸钠与碳酸钙的质量比为(18)： (0.23)。 3.根据权利要求1所述一种兽用胃肠道联合给药凝胶的制备方法， 其特征在于， 步骤 (2)所述葡萄糖酸内脂水溶液中的GDL与SA-CaCO3溶胶中海藻酸钠的质量比为(0.12):(1 8)。 4.根据权利要求1所述一种兽用胃肠道联合给药凝胶的制备方法， 其特征在于， 步骤 (3)所述壳聚糖溶液中的壳聚糖与羧甲基纤维素溶液中的。

5、羧甲基纤维素的质量比为1:(0.5 1.6)。 5.根据权利要求1或2或3或4所述一种兽用胃肠道联合给药凝胶的制备方法， 其特征在 于， 步骤(1)所述SA-CaCO3溶胶中， 海藻酸钠浓度为18g/100mL水， 碳酸钙浓度为0.23g/ 100mL水； 步骤(2)所述葡萄糖酸内水溶液的浓度为0.12g/10mL水； 步骤(3)所述壳聚糖溶液中， 壳聚糖浓度为13g/100mL水， 乙酸的浓度为1.01.8mL/ 100mL水； 所述羧甲基纤维素溶液中， 羧甲基纤维素浓度为13g/100mL水。 6.根据权利要求5所述一种兽用胃肠道联合给药凝胶的制备方法， 其特征在于， 步骤 (1)所述搅拌。

6、均匀的温度为室温， 时间为13h； 步骤(2)所述搅拌均匀的温度为室温， 时间 为0.51h； 步骤(2)所述冷冻的温度为-5-20， 时间为612h； 步骤(3)所述混合均匀的 温度为室温， 时间为24h； 步骤(3)所述浸泡的温度为室温。 7.根据权利要求5所述一种兽用胃肠道联合给药凝胶的制备方法， 其特征在于， 步骤 (1)所述海藻酸钠分散于水中是由海藻酸钠加入水后在室温下搅拌26h所得； 步骤(3)所述壳聚糖溶液由以下方法制得： 将壳聚糖分散于水中， 室温下搅拌0.52h 后加入乙酸， 继续搅拌26h得到壳聚糖溶液； 步骤(3)所述羧甲基纤维素溶液由以下方法制得： 将羧甲基纤维素分散于。

7、水中， 室温下 搅拌36h后得到羧甲基纤维素溶液。 8.根据权利要求5所述一种兽用胃肠道联合给药凝胶的制备方法， 其特征在于， 步骤 (2)所述冷冻干燥的温度为-75-85， 时间为814h； 步骤(3)所述调节溶液pH值所用的pH调节剂为1mol/L的HCl溶液和/或1mol/L的NaOH； 步骤(3)所述干燥的温度为4060， 时间为36h。 9.权利要求18任一项所述方法制得的一种兽用胃肠道联合给药凝胶。 10.权利要求9所述一种兽用胃肠道联合给药凝胶在药物制备中的应用。 权利要求书 1/1 页 2 CN 111920759 A 2 一种兽用胃肠道联合给药凝胶及其制备方法与应用 技术领域。

8、 0001 本发明属于兽药技术领域， 具体涉及一种兽用胃肠道联合给药凝胶及其制备方法 与应用。 背景技术 0002 随着人们生活水平的提高,猫犬等宠物饲养呈大众化趋势， 饲养数量不断增加。 在 饲养过程中， 宠物逐渐成为不可缺少的一员， 人们对宠物健康的关注度也越来越高。 宠物在 生长的各个阶段中， 不可避免会出现各种健康问题， 如猫犬肠胃炎、 呕吐症以及人畜共患性 寄生虫病等， 这些疾病不仅易患， 而且还会反复出现， 给宠物和人类身心健康带来了不少伤 害。 0003 目前大多宠物疾病的治疗以经口给药为主， 药物口服后会在胃肠道被吸收而发挥 疗效。 但不同药物在胃肠道内最佳吸收部位不尽相同： 。

9、胃主要对弱酸性的药物有较好的吸 收效果， 对其它药物吸收较差， 有些药物在胃内还会被胃酸、 消化酶破坏影响效果； 小肠是 弱碱性药物吸收的最佳部位， 也是大部分口服药物的主要吸收部位； 大肠虽对药物的吸收 较差， 但其是治疗某些疾病的定点释药部位， 如结肠炎等。 所以， 为确保药物到达最佳吸收 部位发挥疗效， 通常会设计不同的载体剂型运输药物。 0004 现有的胃肠道给药载体作用位点较单一， 如胃滞留制剂、 肠溶剂、 结肠迟释制剂 等， 它们只促进药物在一个部位吸收； 并且通常一个载体只负载一种药物。 然而， 大多数宠 物疾病通常需要多种药物协同治疗， 另外宠物也易同时患上不同疾病。 此时需要。

10、对宠物饲 喂多种不同的药物制剂， 而宠物的药物饲喂过程相当困难。 因此， 为减少宠物喂药次数， 又 不影响治疗效果， 很有必要研发一种既能在胃内释药、 又能在肠道释药的胃肠道联合给药 载体。 发明内容 0005 为解决现有技术的缺点和不足之处， 本发明的首要目的在于提供一种兽用胃肠道 联合给药凝胶的制备方法。 所述方法采用海藻酸钙气凝胶为载药内层， 可运输药物至肠道 释药； 壳聚糖、 羧甲基纤维素为载药外层， 可运输药物至胃部释药。 0006 本发明的另一目的在于提供上述方法制得的一种兽用胃肠道联合给药凝胶。 0007 本发明的再一目的在于提供上述一种兽用胃肠道联合给药凝胶的应用。 0008 。

11、本发明目的通过以下技术方案实现： 0009 一种兽用胃肠道联合给药凝胶的制备方法， 包括以下步骤： 0010 (1)将海藻酸钠(SA)分散于水中， 再加入CaCO3， 搅拌均匀得到SA-CaCO3溶胶； 0011 (2)将葡萄糖酸内脂(GDL)水溶液加入到SA-CaCO3溶胶中， 搅拌均匀， 倒入模具成 型， 冷冻， 冷冻干燥， 得到海藻酸钙气凝胶； 0012 (3)将壳聚糖溶液加入到羧甲基纤维素溶液中， 混合均匀， 调节混合液pH为4.2， 再 将海藻酸钙气凝胶在该混合溶液中浸泡25min， 取出干燥， 得到胃肠道联合靶向给药凝 说明书 1/6 页 3 CN 111920759 A 3 胶。。

12、 0013 优选的， 步骤(1)所述海藻酸钠与碳酸钙的质量比为(18)： (0.23)。 0014 优选的， 步骤(1)所述SA-CaCO3溶胶中， 海藻酸钠浓度为18g/100mL水， 碳酸钙浓 度为0.23g/100mL水。 0015 优选的， 步骤(1)所述海藻酸钠分散于水中是由海藻酸钠加入水后在室温下搅拌2 6h所得。 0016 优选的， 步骤(1)所述搅拌均匀的温度为室温， 时间为13h。 0017 优选的， 步骤(2)所述葡萄糖酸内脂(GDL)水溶液的浓度为0.12g/10mL水。 0018 优选的， 步骤(2)所述葡萄糖酸内脂(GDL)水溶液中的GDL与SA-CaCO3溶胶中海藻。

13、 酸钠的质量比为(0.12):(18)。 0019 优选的， 步骤(2)所述搅拌均匀的温度为室温， 时间为0.51h。 0020 优选的， 步骤(2)所述模具为球形模具， 更优选为直径为5mm的球形模具。 0021 优选的， 步骤(2)所述冷冻的温度为-5-20， 时间为612h。 0022 优选的， 步骤(2)所述冷冻干燥的温度为-75-85， 时间为814h。 0023 优选的， 步骤(3)所述壳聚糖溶液中的壳聚糖与羧甲基纤维素溶液中的羧甲基纤 维素的质量比为1： (0.51.6)。 0024 优选的， 步骤(3)所述壳聚糖溶液中， 壳聚糖浓度为13g/100mL水， 乙酸的浓度为 1.0。

14、1.8mL/100mL水。 0025 优选的， 步骤(3)所述壳聚糖溶液由以下方法制得： 将壳聚糖分散于水中， 室温下 搅拌0.52h后加入乙酸， 继续搅拌26h得到壳聚糖溶液。 0026 优选的， 步骤(3)所述羧甲基纤维素溶液中， 羧甲基纤维素浓度为13g/100mL水。 0027 优选的， 步骤(3)所述羧甲基纤维素溶液由以下方法制得： 将羧甲基纤维素分散于 水中， 室温下搅拌36h后得到羧甲基纤维素溶液。 0028 优选的， 步骤(3)所述混合均匀的温度为室温， 时间为24h。 0029 优选的， 步骤(3)所述调节溶液pH值所用的pH调节剂为1mol/L的HCl溶液和/或 1mol/。

15、L的NaOH。 0030 优选的， 步骤(3)所述浸泡的温度为室温。 0031 优选的， 步骤(3)所述干燥的温度为4060， 时间为36h。 0032 上述方法制得的一种兽用胃肠道联合给药凝胶。 0033 上述一种兽用胃肠道联合给药凝胶在药物制备中的应用。 0034 与现有技术相比， 本发明具有以下优点及有益效果： 0035 (1)本发明首次提供了一种既能在胃部定点释药、 又能在肠道定点释药的凝胶载 体材料， 该载体材料具备胃、 肠道两种释药剂型特点， 可同时负载两类药物分别在胃和肠道 发挥作用。 这种胃肠道联合给药凝胶的出现， 减少了宠物药物饲喂次数， 缓解了宠物医生、 宠物主人的饲喂压力。

16、。 0036 (2)本发明提供的给药凝胶载体具有定点释药性， 生物利用度高， 所用原料生物相 容性好， 能被宠物吸收、 降解， 无不良反应。 0037 (3)本发明提供的给药凝胶投喂方便， 可直接饲喂， 也可混入食物中投喂来提高适 口性。 说明书 2/6 页 4 CN 111920759 A 4 附图说明 0038 图1为实施例4制备的载药凝胶体外胃肠道模拟药物释放曲线图。 0039 图2为实施例5制备的载药凝胶体外胃肠道模拟药物释放曲线图。 0040 图3为对比例1制备的空白凝胶在PBS溶液中质量随时间变化曲线图。 0041 图4为对比例2制备的空白凝胶在模拟胃液环境中凝胶质量随时间变化曲线。

17、图。 具体实施方式 0042 下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述， 但本发明的实施方式不限 于此。 0043 本发明实施例中未注明具体条件者， 按照常规条件或者制造商建议的条件进行。 所用未注明生产厂商者的原料、 试剂等， 均为可以通过市售购买获得的常规产品。 0044 实施例1 0045 一种兽用胃肠道联合给药凝胶的制备方法， 包括以下步骤： 0046 (1)称取1g海藻酸钠(SA)分散于100mL水中， 室温下搅拌2h后， 加入0.2g CaCO3粉 末， 室温下继续搅拌1h， 即得到均匀的SA-CaCO3溶胶。 0047 (2)称取0.1g葡萄糖酸内脂(GDL)溶于10mL水。

18、中， 再加入步骤(1)的溶胶中， 室温下 继续搅拌0.5h， 然后倒入直径5mm的球形模具中成型。 之后把模具先放入-5冰箱冰冻6h， 再取出样品置于-75冷冻干燥机中冷冻干燥8h， 即得到海藻酸钙气凝胶。 0048 (3)称取1g壳聚糖分散于100mL水中， 室温下搅拌0.5h后加入1mL乙酸， 继续搅拌2h 后得到均匀的壳聚糖溶液。 称取1g羧甲基纤维素分散于100mL水中， 室温下搅拌3h后得到羧 甲基纤维素溶液。 将得到的100mL壳聚糖溶液加入50mL羧甲基纤维素溶液中， 室温下搅拌2h 后， 用1mol/L的HCl溶液和1mol/L的NaOH调溶液pH至4.2。 0049 (4)将。

19、步骤(2)得到的气凝胶从模具中取出， 加入步骤(3)制备的混合溶液中浸泡 2min， 然后取出40干燥3h， 即得到胃肠道联合给药的凝胶材料。 0050 实施例2 0051 一种兽用胃肠道联合给药凝胶的制备方法， 包括以下步骤： 0052 (1)称取8g海藻酸钠(SA)分散于100mL水中， 室温下搅拌6h后， 加入3g CaCO3粉末， 室温下继续搅拌3h， 即得到均匀的SA-CaCO3溶胶。 0053 (5)称取2g葡萄糖酸内脂(GDL)溶于10mL水中， 再加入步骤(1)的溶胶中， 室温下继 续搅拌1h， 然后倒入直径5mm的球形模具中成型。 之后把模具先放入-20冰箱冰冻12h， 再 。

20、取出样品置于-85冷冻干燥机中冷冻干燥14h， 即得到海藻酸钙气凝胶。 0054 (6)称取3g壳聚糖分散于100mL水中， 室温下搅拌2h后加入1.8mL乙酸， 继续搅拌6h 后得到均匀的壳聚糖溶液。 称取3g羧甲基纤维素分散于100mL水中， 室温下搅拌6h后得到羧 甲基纤维素溶液。 将得到的62.5mL壳聚糖溶液加入100mL羧甲基纤维素溶液中， 室温下搅拌 4h后， 用1mol/L的HCl溶液和1mol/L的NaOH调溶液pH至4.2。 0055 (7)将步骤(2)得到的气凝胶从模具中取出， 加入步骤(3)制备的混合溶液中浸泡 5min， 然后取出60干燥6h， 即得到胃肠道联合给药的。

21、凝胶材料。 0056 实施例3 0057 一种兽用胃肠道联合给药凝胶的制备方法， 包括以下步骤： 说明书 3/6 页 5 CN 111920759 A 5 0058 (1)称取4g海藻酸钠(SA)分散于100mL水中， 室温下搅拌4h后， 加入1.5g CaCO3粉 末， 室温下继续搅拌2h， 即得到均匀的SA-CaCO3溶胶。 0059 (8)称取1g葡萄糖酸内脂(GDL)溶于10mL水中， 再加入步骤(1)的溶胶中， 室温下继 续搅拌0.8h， 然后倒入直径5mm的球形模具中成型。 之后把模具先放入-18冰箱冰冻9h， 再 取出样品置于-80冷冻干燥机中冷冻干燥12h， 即得到海藻酸钙气凝。

22、胶。 0060 (9)称取2g壳聚糖分散于100mL水中， 室温下搅拌1.5h后加入1.4mL乙酸， 继续搅拌 4h后得到均匀的壳聚糖溶液。 称取2g羧甲基纤维素分散于100mL水中， 室温下搅拌5h后得到 羧甲基纤维素溶液。 将得到的100mL壳聚糖溶液加入100mL羧甲基纤维素溶液中， 室温下搅 拌3h后， 用1mol/L的HCl溶液和1mol/L的NaOH调溶液pH至4.2。 0061 将步骤(2)得到的气凝胶从模具中取出， 加入步骤(3)制备的混合溶液中浸泡 4min， 然后取出50干燥4h， 即得到胃肠道联合给药的凝胶材料。 0062 实施例4凝胶载药应用实例 0063 寄生虫病是猫。

23、犬等宠物在成长的各个阶段都需要预防的疾病， 呕吐症是猫犬常患 症， 宠物很容易同时患上这两类疾病。 吡喹酮是广谱抗寄生虫药物， 在小肠被吸收； 枸橼酸 马罗匹坦是常用呕吐症治疗药物， 在胃内被吸收。 0064 此实施例提供一种兽用胃肠道联合给药凝胶载体的制备方法及应用。 选用吡喹酮 和枸橼酸马罗匹坦为药物模型， 制备以实施例1为例， 具体方法如下： 0065 (1)称取1g海藻酸钠(SA)分散于100mL水中， 室温下搅拌2h后， 加入0.2g CaCO3粉 末， 室温下继续搅拌1h， 即得到均匀的SA-CaCO3溶胶。 0066 (2)称取3g吡喹酮， 加入到步骤(1)的溶胶中， 室温下继续。

24、搅拌1.5h。 0067 (3)再称取0.1g葡萄糖酸内脂(GDL)溶于10mL水中， 再加入步骤(1)的溶胶中， 室温 下继续搅拌0.5h， 然后倒入直径5mm的球形模具中成型。 之后把模具先放入-5冰箱冰冻 6h， 再取出样品置于-75冷冻干燥机中冷冻干燥8h， 即得到海藻酸钙载药气凝胶。 0068 (4)称取1g壳聚糖分散于100mL水中， 室温下搅拌0.5h后加入1mL乙酸， 继续搅拌2h 后得到均匀的壳聚糖溶液。 称取1g羧甲基纤维素分散于100mL水中， 室温下搅拌3h后得到羧 甲基纤维素溶液。 将得到的100mL壳聚糖溶液加入50mL羧甲基纤维素溶液中， 室温下搅拌2h 后， 用。

25、1mol/L的HCl溶液和1mol/L的NaOH调溶液pH至4.2。 0069 (5)称取0.8g枸橼酸马罗匹坦， 加入步骤(4)的混合溶液中， 室温下继续搅拌2h。 0070 (6)将步骤(3)得到的海藻酸钙载药气凝胶从模具中取出， 加入步骤(5)制备的混 合溶液中浸泡2min， 然后取出40干燥3h， 即得到载药凝胶材料(凝胶球)。 0071 对得到的载药凝胶进行体外胃肠道模拟药物释放实验： 0072 胃部释药模拟(枸橼酸马罗匹坦)： 将制得的5颗凝胶球溶于10mL、 pH 1.2的HCl溶 液中， 用于测量载药量。 再取5颗凝胶球装入透析袋(MwCO 2KD)内， 置于50mL pH 1。

26、.2的HCl 溶液中， 放入37、 120rpm的恒温摇床。 在指定时间点， 每次取出1ml释放溶液， 并补充等量 pH 1.2的HCl溶液。 采用高效液相色谱测量枸橼酸马罗匹坦含量， 并计算每个时间点药物累 积释放， 平行三次实验， 实验结果如图1所示。 0073 肠道释药模拟(吡喹酮)： 将制得的2颗凝胶球溶于10mL乙醇中， 用于测量载药量。 再取5颗凝胶球装入透析袋(MwCO 2KD)内， 先置于50mL pH 1.2的HCl溶液中， 放入37、 120rpm的恒温摇床3h后； 再置于50mL pH 6.8的PBS溶液中， 放入37、 120rpm的恒温摇床。 说明书 4/6 页 6 。

27、CN 111920759 A 6 在指定时间点， 每次取出1ml释放溶液， 并分别补充等量pH 1.2的HCl或pH 6.8的PBS溶液。 采用高效液相色谱测量吡喹酮含量， 并计算每个时间点药物累积释放， 平行三次实验， 实验 结果如图1所示。 0074 图1为本实施例制备的载药凝胶体外胃肠道模拟药物释放曲线图。 模拟胃酸环境 下， 枸缘酸马罗匹坦释放速率较快， 在3h内释放量达到82； 而吡喹酮在胃酸中几乎不释 放， 在小肠环境下4h内释放量达到79。 可见凝胶材料缓释行为满足胃、 肠道药物制剂的要 求。 0075 实施例5凝胶载药应用实例 0076 胃肠炎是猫犬等宠物常见疾病， 除了需要消。

28、炎药物治疗外， 一般还要益生菌调理 肠道菌群。 此实施例提供一种兽用胃肠道联合给药凝胶载体的制备方法及应用， 选用阿莫 西林和市售谷登益生菌为药物模型， 制备以实施例1为例， 具体方法如下： 0077 (1)称取1g海藻酸钠(SA)分散于100mL水中， 室温下搅拌2h后， 加入0.2g CaCO3粉 末， 室温下继续搅拌1h， 即得到均匀的SA-CaCO3溶胶。 0078 (2)再称取0.1g葡萄糖酸内脂(GDL)溶于10mL水中， 再加入步骤(1)的溶胶中， 室温 下继续搅拌0.5h， 然后倒入直径5mm的球形模具中成型。 之后把模具先放入-5冰箱冰冻 6h， 再取出样品置于-75冷冻干燥。

29、机中冷冻干燥8h， 即得到海藻酸钙气凝胶。 0079 (3)称取10g谷登益生菌溶于30ml、 35水中， 将步骤(2)制备的气凝胶放入其中浸 泡5min， 取出后40干燥0.5h即得载药气凝胶。 0080 (4)称取1g壳聚糖分散于100mL水中， 室温下搅拌0.5h后加入1mL乙酸， 继续搅拌2h 后得到均匀的壳聚糖溶液。 称取1g羧甲基纤维素分散于100mL水中， 室温下搅拌3h后得到羧 甲基纤维素溶液。 将得到的100mL壳聚糖溶液加入50mL羧甲基纤维素溶液中， 室温下搅拌2h 后， 用1mol/L的HCl溶液和1mol/L的NaOH调溶液pH至4.2。 0081 (5)称取1.5g。

30、阿莫西林粉末， 加入步骤(4)的混合溶液中， 室温下继续搅拌2h。 0082 (6)将步骤(3)得到的载药气凝胶从模具中取出， 加入步骤(5)制备的混合溶液中 浸泡2min， 然后取出40干燥3h， 即得到载药凝胶材料(凝胶球)。 0083 对得到的载药凝胶进行体外胃肠道模拟药物释放实验： 0084 首先， 将制得的5颗凝胶球溶于10mL水中， 用于测量阿莫西林负载量。 再取5颗凝胶 球装入透析袋(MwCO 2KD)内， 置于50mL pH 1.2的HCl溶液中， 放入37、 120rpm的恒温摇 床。 在指定时间点， 每次取出1ml释放溶液， 并补充等量pH 1.2的HCl溶液。 采用高效液。

31、相色 谱测量阿莫西林含量， 并计算每个时间点药物累积释放， 平行三次实验， 实验结果如图2所 示。 0085 图2为本实施例制备的载药凝胶体外胃肠道模拟药物释放曲线图。 模拟胃酸环境 下， 阿莫西林释放速率较快， 在3h内释放量达到85。 由于载药凝胶为气凝胶， 质轻、 可漂浮 在胃中， 所以材料从在胃内至少可滞留3h， 故而本凝胶材料满足阿莫西林和益生菌吸收的 时间间隔要求。 0086 对比例1 0087 本发明制备的海藻酸钙气凝胶浸泡于壳聚糖、 羧甲基纤维素混合溶液中时， 气凝 胶中未反应完的碳酸钙会进一步提供Ca2+来提高气凝胶机械强度。 需控制混合溶液的pH以 及浸泡时间， 使内层气凝。

32、胶表面结构更紧密又不影响内部药物性质， 还要包上适量载药外 说明书 5/6 页 7 CN 111920759 A 7 层。 0088 按实施例1制备4组凝胶材料： A组不作任何改变； B组： 其它制备步骤不变， 只修改 步骤(3)， 即不使用1mol/L的HCl溶液和1mol/L的NaOH调溶液pH； C组： 其它制备步骤不变， 只 修改步骤(3)， 即用1mol/L的HCl溶液和1mol/L的NaOH调溶液pH为3； D组： 其它制备步骤不 变， 只修改步骤(3)， 即用1mol/L的HCl溶液和1mol/L的NaOH调溶液pH为5； 得到四组凝胶材 料。 在pH 7.4的PBS溶液中测试四。

33、组凝胶材料的稳定性， 计算凝胶破裂后未分离部分质量与 原凝胶质量比， 结果如图3所示， 并记录凝胶开始破裂的时间， 结果如表1所示。 平行三次实 验。 0089 表1记录了对比例制备的凝胶开始破裂的时间， 图3为PBS溶液中凝胶质量随时间 变化曲线图， 可看出制备过程中浸泡凝胶的混合溶液的pH对凝胶稳定性影响极大。 结合表1 和图3易知， 按实施例1制备的A组凝胶12h左右才开始破裂， 破裂后凝胶并未继续破碎。 而未 调pH的B组凝胶2h就开始破裂， pH为5的D组凝胶5h开始破裂， 破裂后会继续破碎分散成小颗 粒， 不能满足载体要求。 pH过低的C组虽稳定性较好， 但气凝胶除表面固化外， 内。

34、部也受影响 导致凝胶过硬， 还会在载药时影响药物性质。 0090 对比例2 0091 按实施例1制备3组凝胶材料： E组不作任何改变； F组： 其它制备步骤不变， 只修改 步骤(4)， 即将气凝胶在混合溶液中浸泡1min； G组： 其它制备步骤不变， 只修改步骤(4)， 即 将气凝胶在混合溶液中浸泡7min。 在pH 7.4的PBS溶液中测试F、 G组凝胶稳定性， 记录凝胶 破裂时间， 平行三次实验， 结果如表1所示。 在pH 1.2的HCl溶液中测试三组凝胶外层包裹 量， 平行三次实验， 结果如图4所示。 0092 表1记录了对比例制备的凝胶开始破裂的时间， 图4为模拟胃液环境中凝胶质量随 。

35、时间变化曲线图。 浸泡1min的F组和浸泡7min的G组凝胶破裂时间和E组(A组)相差不大， 但 由图4可知E组载药外层约占凝胶总重的20， 而F组外层约占11、 G组约占40。 F组载药 外层太少， 在胃液环境中溶解速度过快， 不仅会影响外层释放， 还易导致内层药物提前释 放。 G组浸泡时间过长， 会影响内层药物性质， 此外外层凝胶过厚， 还易使药物在胃部释放不 完全。 0093 表1对比例12所得凝胶材料在PBS溶液中开始破裂的时间 0094 组别A组B组C组D组F组G组 开始破裂时间/h122.12.10.3192.65.20.1101.9142.1 0095 上述实施例为本发明较佳的实施方式， 但本发明的实施方式并不受上述实施例的 限制， 其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、 修饰、 替代、 组合、 简化， 均应为等效的置换方式， 都包含在本发明的保护范围之内。 说明书 6/6 页 8 CN 111920759 A 8 图1 图2 说明书附图 1/2 页 9 CN 111920759 A 9 图3 图4 说明书附图 2/2 页 10 CN 111920759 A 10 。