治疗表寒里热证感冒的药物及其制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010905459.1 (22)申请日 2020.09.01 (71)申请人 山西健硕食品药品研究院有限公司 地址 030051 山西省太原市山西综改示范 区太原学府园区南中环街401号数码 港A座三层 (72)发明人 骆春秀李先荣 (74)专利代理机构 山西五维专利事务所(有限 公司) 14105 代理人 茹牡花 (51)Int.Cl. A61K 36/8964(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61K 33/06(2006.01) A61K 3。

2、5/64(2015.01) (54)发明名称 一种治疗表寒里热证感冒的药物及其制备 方法 (57)摘要 本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种治 疗表寒里热证感冒的药物及其制备方法。 技术方 案是由柴胡、 葛根、 荆芥、 僵蚕、 黄芩、 生石膏、 连 翘、 知母、 大黄为原料； 经过将葛根、 黄芩加乙醇 回流提取， 合并乙醇提取液， 滤过， 滤液减压浓 缩， 回收乙醇提取浓缩液备用； 将步药渣与其余 的柴胡、 荆芥、 僵蚕、 生石膏、 连翘、 知母、 大黄， 七 味药材加水， 煎煮； 合并三次煎液， 滤过， 滤液减 压浓缩， 离心， 与上述乙醇提取浓缩液合并， 干 燥， 制成干浸膏粉， 取干浸。

3、膏粉加适量辅料， 混 匀， 用常规工艺制成口服制剂。 本发明具有解肌 透邪， 清热泻火的作用。 对治疗表寒里热证， 具有 退热效果显著， 明显改善症状， 安全性好等特点。 权利要求书1页 说明书17页 附图2页 CN 111920899 A 2020.11.13 CN 111920899 A 1.一种治疗表寒里热证感冒的药物， 其特征是， 由以下重量份数的药味制成： 柴胡1030份、 葛根1030份、 荆芥520份、 僵蚕520份、 黄芩520份、 生石膏20 50份、 连翘520份、 知母520份、 大黄515份。 2.一种制备权利要求1所述治疗表寒里热证感冒的药物的方法， 其特征是： 包括。

4、以下步 骤： 按照重量份数计算 1)将葛根、 黄芩加610倍量的乙醇回流提取13次， 每次12h， 合并乙醇提取液， 滤 过， 滤液减压浓缩， 回收乙醇提取浓缩液备用； 2)将步骤1)的药渣与其余的柴胡、 荆芥、 僵蚕、 、 生石膏、 连翘、 知母、 大黄， 七味药材加6 10倍量的水， 煎煮13次， 每次13h， 同时收集挥发油备用； 3)合并步骤2)的三次煎液， 滤过， 滤液减压浓缩至4065时相对密度为1.10 1.65， 离心， 与上述乙醇提取浓缩液合并， 干燥， 制成干浸膏粉， 取干浸膏粉加适量辅料， 混 匀， 用常规工艺制成颗粒； 干燥， 喷入上述挥发油， 混匀即得。 3.根据权利。

5、要求2所述的治疗表寒里热证感冒的药物的制备方法， 其特征是： 所述的辅 料为： 微晶纤维素、 淀粉、 蔗糖、 乳糖、 糊精、 碳酸钙、 硬脂酸镁、 明胶、 羟甲基纤维素、 微粉硅 胶、 木糖醇、 二氧化硅、 羟丙基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 琼脂、 甲基纤维素、 乙基纤维素、 羟 丙基甲基纤维素或羧甲基淀粉钠中的一种或任意几种的混合。 权利要求书 1/1 页 2 CN 111920899 A 2 一种治疗表寒里热证感冒的药物及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种治疗表寒里热证感冒的药物及其制备方 法。 背景技术 0002 中医认为感冒是因外感风邪为主的六淫之邪。

6、或时行病毒， 客于肺卫， 以鼻塞， 流 涕， 喷嚏， 咳嗽， 恶寒发热， 头身疼痛为主要临床表现的一种内科常见疾病。 目前市场上的中 西成药品种甚多， 它们虽对不同类型感冒有一定的治疗作用， 但常常不能取得理想的治疗 效果， 其中西药多为治标， 以缓解症状为主。 已上市的中成药多以治疗风寒证、 风热证感冒 为主， 如正柴胡饮、 感冒清热颗粒、 桑菊感冒片、 银翘解毒丸等， 针对表寒里热证感冒的治疗 药很少。 现代人生活水平提高， 饮食多高脂肪、 高蛋白， 导致其普遍内热偏盛， 即使感受风寒 之邪也多迅速从热而化。 加之近年来由于大气污染， 全球气候变暖等环境因素， 像倒春寒、 暖冬等气候的反常。

7、现象出现得越来越频繁， 一旦外感风寒之邪， 风寒束缚肌表， 体内原本蓄 积的火热不能向外宣散， 则寒客于表， 热蕴于里， 形成外寒里热， 中医俗称 “寒包火” ， 故既见 发热恶寒， 全身酸痛之风寒表证， 又见咽干咽痛， 便干溲赤， 舌红， 苔黄等里热之证。 0003 本发明基于表寒里热， 热毒郁闭， 表里同病的基本病机， 采用表里双解的治疗方 法， 使邪从外出， 热从内清， 毒从里解， 既阻止病邪深入， 又能缩短病程， 提高疗效。 在整体上 能有效的减轻感染者病理损害， 既强调祛邪又重视机体自身调节。 因此， 充分利用中医药资 源， 有助于解决治疗表寒里热证感冒的药物的难题。 发明内容 00。

8、04 本发明的目的是发挥中医配伍用药、 针对外感风寒之邪， 风寒束缚肌表， 毛窍闭 塞， 内热不得泄越， 正邪交争， 则既见发热恶寒， 全身酸痛之风寒表证， 又见咽干咽痛， 便干 溲赤， 舌红， 苔黄等里热之证引起的感冒病因， 全面调整人体功能的特点， 提供一种解表清 里、 泻火解毒的治疗表寒里热证感冒的药物。 0005 本发明的另一发明目的是提供该药物的制备方法。 0006 基于上述治疗原则， 本发明所采用的技术方案是， 本发明的药物是以下述重量份 数的药味为原料药： 一种治疗表寒里热证感冒的药物， 由以下重量份数的药味制成： 0007 柴胡1030份、 葛根1030份、 荆芥520份、 僵。

9、蚕520份、 黄芩520份、 生石膏 2050份、 连翘520份、 知母520份、 大黄515份。 0008 本发明制备表寒里热证感冒的药物的方法， 包括以下步骤： 按照重量份数 0009 1)将葛根、 黄芩加610倍量的乙醇回流提取13次， 每次12h， 合并乙醇提取 液， 滤过， 滤液减压浓缩， 回收乙醇提取浓缩液备用； 0010 2)将步骤1)的药渣与其余的柴胡、 荆芥、 僵蚕、 生石膏、 连翘、 知母、 大黄， 七味药材 加610倍量的水， 煎煮13次， 每次13h， 同时收集挥发油备用； 0011 3)合并步骤2)的三次煎液， 滤过， 滤液减压浓缩至4065时相对密度为1.10 说明。

10、书 1/17 页 3 CN 111920899 A 3 1.65， 离心， 与上述乙醇提取浓缩液合并， 干燥， 制成干浸膏粉， 取干浸膏粉加适量辅料， 混匀， 用常规工艺制成颗粒， 干燥， 喷入上述挥发油， 混匀即得。 0012 所述的辅料为： 微晶纤维素、 淀粉、 蔗糖、 乳糖、 糊精、 碳酸钙、 硬脂酸镁、 明胶、 羟甲 基纤维素、 微粉硅胶、 木糖醇、 二氧化硅、 羟丙基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 琼脂、 甲基纤维 素、 乙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素或羧甲基淀粉钠中的一种或任意几种的混合。 0013 对本发明各组份的药性及组合进行药理作用分析如下： 0014 本发明组方由柴胡、 葛根、。

11、 荆芥、 僵蚕、 黄芩、 生石膏、 连翘、 知母、 大黄组成， 方中柴 胡性苦， 微寒， 轻清升散， 疏邪透表， 是治少阳要药， 有疏畅气机， 开发阳气， 解表泄热之功； 葛根， 性凉、 气平、 味甘， 解肌退热， 生津止渴， 透疹升阳； 二者解肌， 疏散外邪， 共为君； 荆芥 味辛， 微苦， 性微温， 性温而不燥， 以散为功， 药性和缓， 偏于发散上焦风寒； 入肺、 肝经。 祛风 散寒解表； 僵蚕， 味辛、 咸， 性平， 入肝、 肺二经， 可祛外风、 散风热、 止痛。 二者伍用， 并走于 上， 祛风解表、 清热止痛； 助君药以疏风解表透邪。 黄芩， 苦， 寒， 清热燥湿， 泻火解毒， 专清已。

12、 郁之热， 柴芩为偶， 清泄少阳， 调畅少阳枢机， 使热邪外达。 生石膏， 辛、 甘， 寒， 清热泻火， 除 烦止渴。 连翘味苦， 性寒， 增强清热解毒， 轻宣透表之功效， 上药共为臣， 以清解郁热； 大黄通 腑泻热且导热下行； 知母， 清热泻火除烦， 与石膏配伍具有协同之效， 二味同为佐。 全方配伍 药味精当， 共奏解表清里、 泻火解毒之功效。 使邪从外出， 热从内清， 毒从里解， 既阻止病邪 深入， 又能缩短病程， 提高疗效。 用于感冒表寒里热证， 症见： 发热恶寒， 全身酸痛， 少汗或汗 出热不解， 口渴， 咽干咽痛， 便干溲赤， 舌红， 苔黄或厚腻， 脉数。 本品辛温散寒之味略轻， 乃。

13、 因临床就诊患者多见表寒入里化热， 里热征象明显。 0015 现代药理研究证实： 0016 柴胡， 煎剂、 挥发油、 粗皂苷等对伤寒、 副伤寒疫苗、 大肠菌液、 酵母液及内生性致 热原等引起的动物实验性发热， 均有明显的解热作用。 柴胡具有明显的抗炎作用， 柴胡粗皂 苷50mg/kg肌肉注射能明显抑制右旋糖酐引起的大鼠足肿胀。 体外实验证明。 柴胡对流感病 毒有较强的抑制作用。 给小鼠以肺炎病毒滴鼻感染后， 灌服柴胡水提物28g/kg， 连续给药4 天可见肺指数下降， 与模型对照组比较有十分显著的差异， 小鼠的死亡率也明显下降。 柴胡 与黄芩伍用后抗流感病毒和肺炎病毒的作用亦相当显著。 001。

14、7 葛根， 解肌退热， 生津止渴。 葛根粉能使皮肤血管扩张， 促进散热， 并能使呼吸运动 加强， 增加水分排出而使体温下降。 野葛醇浸膏1.25g/kg， 甘葛醇浸膏2.5g/kg以及葛根素 0.2g/kg腹腔注射， 对雌性大鼠皮下注射2,4-二硝基苯酚15mg/kg所致的体温升高有明显的 抑制作用。 0018 荆芥， 对中枢神经系统的作用有解热、 降温、 镇静、 镇痛， 荆芥煎剂4.4g生药/kg腹 腔注射， 对伤寒副伤寒甲菌苗精制破伤风类毒素混合制剂所致家兔发热表现出明显的解热 作用。 小鼠热板法表明荆芥水煎剂(15g/kg)有明显镇痛作用。 0019 僵蚕， 僵蚕蛹水煎剂20g/kg和僵。

15、蚕水煎剂22.5g/kg灌胃均能明显对抗士的宁 0.65mg/kg静脉注射所引起的小鼠强直性惊厥， 显著降低士的宁引起的小鼠惊厥的死亡率。 0020 黄芩， 黄芩苷、 黄芩素能明显降低炎症时小鼠耳毛细血管通透性亢进及低气压所 致小鼠实验性肺出血， 腹腔注射100mg/kg对鹿角菜胶性大鼠脚爪水肿有与阿司匹林相似的 抗炎作用。 黄芩与柴胡配伍， 可显著抑制流感病毒对鸡胚的感染， 并明显减轻流感病毒所致 小鼠肺重增加及减少死亡。 说明书 2/17 页 4 CN 111920899 A 4 0021 石膏， 生石膏对大肠杆菌内毒素所致家兔发热， 灌服生石膏煎剂或其水煎醇沉法 制备之静注液则均有显著的。

16、解热作用。 近有研究对于静注消毒牛奶引起之家兔大热， 石膏 煎剂之上清液灌服可促使发热消退。 0022 连翘， 连翘在体外对多种病原菌有显著的抑制作用， 如金黄色葡萄球菌、 溶血性链 球菌、 多型痢疾杆菌、 伤寒杆菌、 变形杆菌等。 4g/kg灌服可抑制枯草浸液所致家兔发热， 连 翘注射液能显著拮抗内毒素所致家兔发热。 0023 知母， 知母皮下注射对大肠杆菌引起的发热家兔有解热作用。 石膏、 知母合用解热 效果增强， 知母解热有效成分为芒果甙， 芒果甙50mg/kg灌服或腹腔注射对鹿角菜胶性大鼠 脚爪水肿及棉球性肉芽肿均有显著抑制作用。 0024 大黄， 大黄具有广谱抗菌作用。 较敏感的细菌。

17、为厌氧菌， 其次是葡萄球菌、 溶血性 链球菌和淋病双球菌， 再次是白喉杆菌、 伤寒副伤寒杆菌和痢疾杆菌。 大黄对某些病毒如流 感病毒、 单纯疱疹病毒、 乙肝病毒等均有抑制作用。 灌胃大黄煎剂能显著抑制巴豆油所致小 鼠耳肿胀。 对大鼠蛋清性、 甲醛性足肿胀和大鼠棉球肉芽肿均有明显抑制作用。 大黄能使感 染所致发热患者和致热动物体温明显降低。 0025 上述药物还可以制成药剂学上的任何一种其它的口服制剂， 如汤剂、 胶囊剂、 散 剂、 丸剂等； 0026 本发明优选的剂型是颗粒剂。 0027 中医认为感冒是感触风邪或时行病毒， 引起肺卫功能失调而出现的鼻塞， 流涕， 喷 嚏， 头痛， 恶寒， 发热。

18、， 全身不适等主要临床表现的一种外感病。 目前已上市的中成药多以治 疗风寒证、 风热证感冒为主， 如正柴胡饮、 感冒清热颗粒、 桑菊感冒片、 银翘解毒丸等， 针对 表寒里热证感冒的治疗药很少。 而临床上宿有内热， 感受风寒或外感风寒， 入里化热而表现 为表寒里热证的患者非常多见， 而且一年四季均可发生， 大多临床就诊的患者又以里热征 象明显， 本发明基于表寒里热， 热毒郁闭， 表里同病的基本病机， 采用表里双解的治疗方法， 使邪从外出， 热从内清， 毒从里解， 既阻止病邪深入， 又能缩短病程， 提高疗效。 并且本发明 还具有解肌透邪， 清热泻火的作用。 0028 为表明本发明对表寒里热证感冒的。

19、治疗效果， 提供本发明表寒里热证感冒的药物 (颗粒)的药效学实验如下： 0029 1试验材料 0030 1.1受试药物 0031 治疗表寒里热证感冒的药物： 北京海德润制药有限公司加工， 干膏粉5.68g生药 材/g(不含辅料)。 0032 【功能主治】 解表清里、 泻火解毒。 用于表寒里热证感冒， 症见： 发热恶寒， 全身酸 痛， 少汗或汗出热不解， 口渴， 咽干咽痛， 便干溲赤， 舌红， 苔黄或厚腻， 脉数。 0033 【用法用量】 口服， 6g/次， 2次/日； 按干膏粉计算共9g/日， 相当于生药51.12g。 0034 1.2阳性对照药物的选取 0035 根据 中药新药研究指南(药学。

20、、 药理学、 毒理学) 中阳性药的选取原则， 本实验选 用下面两种药作为阳性对照药。 0036 1.2.1阿司匹林泡腾片阿斯利康制药有限公司， 批号： 1108114。 0037 【适应症】 用于普通感冒或流行性感冒引起的发热， 也用于缓解轻至重度疼痛如头 说明书 3/17 页 5 CN 111920899 A 5 痛、 关节痛、 偏头痛、 牙痛、 肌肉痛、 神经痛、 痛经。 0038 【用法用量】 每片0.5g， 温开水溶解后口服。 14岁以上儿童及成人， 一次1片； 若持续 发热或疼痛， 可间隔46小时重复用药1次， 24小时不超过4次。 0039 适应症与本品基本一致， 给药方式基本相同。

21、， 并可作为试验方法的验证药物， 故选 取其作为治疗表寒里热证感冒的药物药效学研究的西药阳性对照药。 0040 1.2.2清热解毒药物湖南正清制药集团股份有限公司， 批号： 110210。 0041 【功能主治】 清热解毒。 用于热毒壅盛所致的发热面赤、 烦躁口渴、 咽喉肿痛等症； 流感， 上呼吸道感染见上述证候者。 0042 【用法用量】 每袋装5克， 口服， 一日3次， 一次2袋。 0043 功能主治与本品大致相同， 剂型相同， 故选取其作为治疗表寒里热证感冒的药物 药效学研究的中药阳性对照药。 0044 1.3主要实验材料 0045 1.3.1内毒素进口分装， SIGMA公司； 溶剂生理。

22、盐水， 配制方法用生理盐水配制成浓 度0.01g/mL， 用于内毒素致热家兔模型的复制。 0046 1.3.2酵母悬液取鲜酵母20g置于研钵中， 逐渐加入蒸馏水研磨成均匀的悬浆， 在 量筒内加水至100ml， 浓度为20。 此液需临用前配制， 37保温lh， 用于酵母致热大鼠模型 的复制。 鸡蛋清、 二甲苯、 0.7冰醋酸。 0047 1.4实验材料ELISA试剂盒PGE2、 cAMP、 IL-1、 TNF-(上海丰翔生物与科技有限公 司)； AT-858型自动酶标分析仪(上海安泰分析仪器有限公司)； KDC-2046低速冷冻离心机 (科大创新股份有限公司中佳分公司)； 欧润安电子体温计(杭州。

23、华安医疗保健用品有限公 司生产)。 0048 1.5试验动物 0049 新西兰兔56只， 体重2.02.5kg， 雌雄各半， 购自北京金牧阳实验动物养殖有限责 任公司， 许可证编号SCXK(京)2010-0001； 健康清洁级SD大鼠200只， 体重180220g， 雌雄各 半； 健康清洁级昆明种小鼠130只， 雌雄各半， 体重1822g， 雌雄各半。 大、 小鼠动物均购自 北京华阜康生物科技股份有限公司， 许可证编号SCXK(京)2009-0004。 0050 所用动物均喂养于清洁恒温环境中， 喂养环境平均温度为25， 平均湿度为37。 15-20次/小时全新风。 光照： 12小时明12小时。

24、暗。 饲料由北京华阜康生物科技股份有限公司 提供的消毒饲料， 自由饮水进食。 0051 2剂量设计原则 0052 2.1阳性对照药剂量设计 0053 阿司匹林泡腾片人临床使用量每片0.5g， 每日服用3片， 即为0.025g/kg/d。 0054 清热解毒药物人临床使用量每次10g， 一日3次， 即为0.5g/kg/d。 0055 表1阳性对照药剂量设计 说明书 4/17 页 6 CN 111920899 A 6 0056 0057 2.2治疗表寒里热证感冒的药物剂量设计 0058 治疗表寒里热证感冒的药物人临床使用量口服， 一次6g， 一日2次； 规格每袋装6g (含干膏75)， 即临床服用。

25、(干膏)剂量为0.15g/kg/d。 0059 表2治疗表寒里热证感冒的药物剂量设计 0060 0061 0062 2.3试验指标设计依据 0063 2.3.1试验指标确定 0064 空白组、 模型组、 对照组、 给药组的体温随着时间的推移体温的变化可以直观地反 映出供试药品的退热作用。 0065 空白组、 模型组、 对照组、 给药组小鼠足趾肿胀度、 耳片重量的变化可以直接反应 供试药品的抗炎作用。 0066 模型组、 对照组、 给药组醋酸制痛小鼠扭体次数的不同可以反应出供试药物的镇 痛作用。 0067 2.3.2家兔下丘脑中cAMP、 PGE2的含量与体温的关系 0068 致热原引起发热时，。

26、 脑脊液中PGE2含量明显增加， 并且PGE2含量升高先于体温升 高， 起始于发热的潜伏期并持续发热的全过程1-2。 动物侧脑室注入微量的PGE， 可诱导发热 反应， 并且PGE2可直接刺激PO/AH区温度敏感神经元， 改变其放电频率。 中枢内PGE2主要来源 于脑血管内皮细胞及其周围的巨噬细胞， 并以旁分泌形式作用于下丘脑温度敏感神经元的 说明书 5/17 页 7 CN 111920899 A 7 PGE2受体， 有学者对PGE2受体后续的信号转导通路进行了研究， 认为PGE2与EP结合后， 通过 提高细胞内的cAMP使体温调定点升高3。 0069 环磷酸腺苷(cAMP)作为一种重要的中枢发。

27、热介质已受到国内外学者一致认同。 cAMP是接近体温调节终末环节的发热介质， 大多数学者认为 “Na+/Ca2+上升诱导下丘脑内 cAMP的含量上升， 是多种致热原引起发热的共同中介环节4。 发热动物模型脑脊液及下丘 脑组织中， cAMP含量增多与体温升高呈显著正相关5。 0070 2.3.3大鼠血清中IL-1、 TNF- 的含量与体温的关系 0071 实验证实， IL-l尤其IL-1 是参与多种致热原性发热的重要细胞因子。 对于小剂量 LPS(100 g/kg， ip)诱导的发热， ContiB等6实验结果显示， LPS导致发热反应的第一步是释 放前炎症细胞因子， 如IL-1和IL-6， 介。

28、导细胞因子对神经元的下丘脑视前区的发热。 0072 TNF- 具有广泛的生物活性， 在许多疾病的发生发展中起着重要的作用。 有研究表 明7， TNF- 具有致热性， 能使体温至少升高2， 由感染、 肿瘤、 系统性红斑狼疮等导致的长 期发热患者血清中TNF- 含量均明显高于正常人， 而细菌性感染患者血清TNF- 水平显著高 于非细菌性感染患者。 0073 3试验方法、 步骤 0074 3.1治疗表寒里热证感冒的药物对内毒素致热家兔模型的退热作用及退热机制 0075 3.1.1体温测定 0076 使用ST-1型数字温度计测温， 使用前以标准温度计校正。 实验时将涂有石蜡油的 测体温探头向肛门插入5。

29、cm， 并固定在尾根部， 待体温稳定后， 记录家兔直肠温度。 0077 3.1.2实验动物分组、 内毒素致热模型的制备及给药 0078 选取56只新西兰家兔， 雌雄各半， 体重22.5kg， 随机分为空白对照组(NS)、 模型 组(ET)、 阿司匹林组(Aspirin)、 清热解毒药物组(QRJD)、 治疗表寒里热证感冒的药物小、 中、 大剂量组(CGTR)。 动物称重， 编号。 分别将家兔置于实验兔台上， 并固定兔尾根部， 将测 体温探头向肛门插入5cm， 测量直肠温度； 每天上午、 下午各测1次， 适应性测量2天； 测试完 体温后， 空白对照组、 模型组灌胃给予同体积蒸馏水； 阿司匹林组0。

30、.1g/kg(浓度2)、 清热 解毒药物组2.0g/kg(浓度40)和治疗表寒里热证感冒的药物组0.3、 0.6、 1.2g/kg(浓度 6、 12、 24)分别灌胃给予相应剂量的药物； 每天上、 下午分别灌胃1次， 连续2d， 给药体 积均为2.5mL/kg。 第3天上午测定家兔直肠温度2次(每小时1次)， 取均数作为基础体温。 待 稳定后， 空白对照组耳缘静脉注射生理盐水1mL/kg， 其余各组分别经耳缘静脉注射内毒素 1mL/kg(生理盐水稀释内毒素为0.01g/mL)复制内毒素致热家兔模型8。 同时分别按上述剂 量给药1次， 并在发热最高点(约1h时)处再重复给予上述剂量药物1次。 0。

31、079 3.1.3测量给药后家兔的体温变化() 0080 每隔30min测量一次体温， 共11次， 计算体温变化高度()： 0081 给药后每半小时体温()-基础体温() 0082 3.1.4下丘脑组织中cAMP、 PGE2含量的测定 0083 最后一次测量体温后， 用空气栓塞法(耳缘静脉注射10mL空气)处死动物， 迅速取 出全脑， 于视交叉与灰结节间取下丘脑， 按照100mg组织加入1mL的匀浆液(PH为7.2-7.4， 100ml0.2PBS加入1的抑肽酶lmL)进行组织匀浆， 静置5min后离心(3000r/min， 10min)， 取上清液置于EP管内， 用于cAMP、 PGE2含量。

32、的测定， 按ELISA试剂盒说明书进行操作。 说明书 6/17 页 8 CN 111920899 A 8 0084 3.1.5统计学分析 0085采用SPSS15.0统计软件包进行统计学处理。 计量资料用均数标准差表 示， 先进行正态检验或方差齐性检验， 再进行单因素方差分析(LSD)。 0086 3.1.6实验结果 0087 3.1.6.1治疗表寒里热证感冒的药物对内毒素致热家兔体温变化的影响 0088 由表3、 图1可见， 除空白组外各个组家兔体温在1h处达到最高点， 内毒素致热家兔 模型以体温差()为参数， 与空白组比较， 模型组升高， 除第2.5小时(P0.076)外， 其余各个时间段。

33、肛温明显升高(P0.05或P0.01)， 说明造模成功。 与模型组比较， 治疗表寒 里热证的药物各剂量组各个时间段体温明显下降(P0.05或P0.01)。 可见， 治疗表寒 里热证的药物有显著的退热效果。 0089表3治疗表寒里热证感冒的药物对内毒素致热家兔体温变化的影响(n8) 0090 0091 0092注： 与空白组比较P0.01有显著性差异P0.05有差异与模型组比较P 0.01有显著性差异P0.05有差异 0093 3.1.6.2治疗表寒里热证感冒的药物对家兔下丘脑匀浆液中cAMP、 PGE2含量的影 响与空白组比较， 内毒素致热家兔模型下丘脑匀浆液中PGE2、 cAMP含量显著升高。

34、(P0.01)， 说明内毒素家兔致热时下丘脑中PGE2、 cAMP含量升高。 与模型组比较， 治疗表寒里热证感冒 的药物各组下丘脑中PGE2、 cAMP含量明显降低(P0.05或P0.01)。 由此可见， 治疗表寒里热 证感冒的药物的退热作用可能是通过降低下丘脑中PGE2、 cAMP含量发挥作用的(见表4)。 0094表4治疗表寒里热证感冒的药物对内毒素致热家兔PGE2、 cAMP的影响(n8) 说明书 7/17 页 9 CN 111920899 A 9 0095 0096注与空白组比较P0.01有显著性差异P0.05有差异与模型组比较P 0.01有显著性差异P0.05有差异 0097 3.2。

35、治疗表寒里热证感冒的药物对酵母致热大鼠退热作用及其机制 0098 3.2.1实验动物分组、 酵母致热模型的制备及给药 0099 选取健康SD大鼠80只， 雌雄各半， 体重180220g.让其在实验室环境适应2d， 每日 测肛温2次， 使大鼠适应此测温操作。 筛选体温范围在36.537.5， 且体温波动在0.5以 下的SD大鼠70只。 将大鼠随机分为空白对照组(NS)、 模型组(ET)、 阿司匹林组(Aspirin)、 清 热解毒药物组(QRJD)、 治疗表寒里热证感冒的药物小、 中、 大剂量组(CGTR)； 各组动物称重， 编号； 分别将大鼠放入鼠筒固定， 测体温探头向肛门插入3cm， 测直肠。

36、温度， 每天上午、 下午 各1次， 适应性测量2天； 测试完体温后， 空白对照组、 模型组灌胃给予同体积蒸馏水； 阿司匹 林组0.15g/kg(浓度0.75)、 清热解毒药物组3.75g/kg(浓度18.75)和治疗表寒里热证 感冒的药物组0.56、 1.13、 2.25g/kg(浓度2.8、 5.63、 11.25)分别灌胃给予相应剂量 的药物， 上、 下午各1次， 给药体积1ml/100g； 第3天开始给药前， 每隔1小时测量一次肛温， 共 测两次， 平均值作为基础体温； 除空白组外， 各组大鼠皮下注射酵母悬液1ml/100g(蒸馏水 配置浓度为20)造模4， 造模后分别灌胃给予上述浓度与。

37、体积的药物1次。 0100 3.2.2测量给药后大鼠的体温变化() 0101 测定各组大鼠第5、 6、 7、 8、 9、 10小时的肛温。 在第6小时大鼠体温升至最高点时再 灌胃给药1次， 计算体温差值()。 0102 给药后每半小时体温()-基础体温() 0103 3.2.3血清中IL-1、 TNF- 含量的测定 0104 最后一次测量体温后麻醉大鼠， 心脏取血， 离心(3000r/min， 15min)， 取上清液置 于EP管内， 冷冻保存。 解冻血清， 按ELISA试剂盒说明书进行操作规程测量IL-1、 TNF- 的含 量。 0105 3.2.4实验结果 0106 3.2.4.1治疗表寒。

38、里热证感冒的药物对酵母致热大鼠体温变化的影响 0107 由表5、 图2可知， 酵母致热大鼠模型以体温差()为参数， 与空白组比较， 各个 时间段体温显著升高(P0.01)， 说明酵母致热大鼠造模成功； 与模型组比较， 治疗表寒里热 证感冒的药物各个时间段体温明显下降(P0.05或P0.01)； 可见， 治疗表寒里热证感 冒的药物有明显的退热效果。 说明书 8/17 页 10 CN 111920899 A 10 0108表5治疗表寒里热证感冒的药物对酵母致热大鼠发热的影响(n10) 0109 0110 0111注与空白组比较P0.01有显著性差异P0.05有差异与模型组比较P 0.01有显著性差。

39、异P0.05有差异 0112 3.2.4.2治疗表寒里热证感冒的药物对大鼠血清中IL-1、 TNF- 含量的影响 0113 由表6可知， 与空白组比较， 模型组血清中IL-1、 TNF- 含量显著升高(P0.01)， 说 明酵母致热大鼠血清中IL-1、 TNF- 含量升高； 与模型组比较， 治疗表寒里热证感冒的药物 各组大鼠血清中IL-1、 TNF- 含量明显降低(P0.05或P0.01)； 由此可见， 治疗表寒里热证 感冒的药物的退热作用可能是通过降低血液中IL-1、 TNF- 含量表达而发挥作用。 0114表6治疗表寒里热证感冒的药物对酵母致热大鼠血清IL-1、 TNF- 含量影响(n 1。

40、0) 0115 0116 注与空白组比较P0.01有显著性差异xsa， P0.05有差异xsb， 与模型组比较 P0.01有显著性差异xsc， P0.05有差异xsd。 0117 3.3治疗表寒里热证感冒的药物对大鼠的发汗作用 0118 3.3.1实验动物分组及给药 0119 选取健康SD大鼠60只， 雌雄各半， 体重180220g。 随机分为空白对照组(NS)、 阿司 匹林组(Aspirin)、 清热解毒药物组(QRJD)、 治疗表寒里热证感冒的药物小、 中、 大剂量组 (CGTR)， 各组动物称重， 编号； 预先灌胃给药两天， 空白对照组给予同体积蒸馏水； 阿司匹林 说明书 9/17 页 。

41、11 CN 111920899 A 11 组0.15g/kg(浓度0.75)、 清热解毒药物组3.75g/kg(浓度18.75)和治疗表寒里热证感 冒的药物组0.56、 1.13、 2.25g/kg(浓度2.8、 5.63、 11.25)按照给药体积2ml/100g给 予相应浓度的药物； 第3天各组给药后， 将大鼠分别置入大鼠固定器内仰位固定， 暴露双后 肢， 用棉签蘸取无水乙醇轻轻将足跖部污物擦洗干净， 均在给药30min后， 于大鼠足跖部皮 肤均匀涂上和田高垣氏试剂A液， 待其充分干燥后， 再薄涂一层B液(和田高垣氏试剂配 制方法： 将2g碘溶于100mL无水乙醇中配成A液； 将50g可溶。

42、性淀粉溶于100mL蓖麻油中配成B 液)。 用放大镜仔细观察深紫色着色点出现的时间、 颜色和数量， 待汗点出现后， 继续观察 20min， 每10min记录一次9(见表7、 图3、 4)。 0120 3.3.2实验结果与讨论 0121表7治疗表寒里热证感冒的药物对大鼠的发汗作用(n10) 0122 0123 模型组和其余组比较P0.01有显著性差异xsa， 0.01p0.05有差异xsb。 0124 表7、 图3、 图4可知， 大鼠发汗实验表明， 以足趾汗点出现时间为参数， 与空白组比 较， 治疗表寒里热证的药物各组均有统计学意义(0.01p0.05)， 说明该药能明显缩短汗 点出现时间； 以。

43、10min时各组汗点数为参数， 与空白组比较， 治疗表寒里热证感冒的药物各 剂量组均有显著性差异(p0.01)； 以20min时各组汗点数为参数， 治疗表寒里热证感冒的 药物各组剂量组均有显著性差异(p0.01)； 说明治疗表寒里热证感冒的药物能促进大鼠 足趾部汗液分泌， 有较强的发汗作用； 与清热解毒药物相比， 治疗表寒里热证感冒的药物的 中剂量、 大剂量组发汗作用更强。 0125 3.4治疗表寒里热证感冒的药物对蛋清致炎大鼠模型的抗炎作用 0126 3.4.1实验动物分组、 模型制备及给药 0127 选取健康SD大鼠60只， 雌雄各半， 体重180220g。 随机分为空白对照组(NS)、 。

44、阿司 匹林组(Aspirin)、 清热解毒药物组(QRJD)、 治疗表寒里热证感冒的药物小、 中、 大剂量组 (CGTR)， 各组分别称重， 编号； 预先灌胃给药两天， 空白对照组给予同体积蒸馏水； 阿司匹林 组0.15g/kg(浓度0.75)、 清热解毒药物组3.75g/kg(浓度18.75)和治疗表寒里热证感 冒的药物组0.56、 1.13、 2.25g/kg(浓度2.8、 5.63、 11.25)按照给药体积2ml/100g给 予相应浓度的药物； 第3天开始试验前， 先用一条细线沾上点沥青， 在大鼠足腕上套上一个 说明书 10/17 页 12 CN 111920899 A 12 圆形， 。

45、做好标记， 测量标记处足腕直径， 各组大鼠再按上述剂量灌胃给药； 给药60min后， 用 1ml注射器足趾注射蛋清0.1ml造模， 将大鼠右后肢拉直， 用26号针头先自足趾中部皮下向 上注入一部分， 然后调转针头向下注完， 按压数秒钟， 以防漏出。 0128 3.4.2测量给药后大鼠足趾直径变化(d) 0129 造模后每30min测量大鼠的足腕直径一次， 共测量5次。 0130 d造模后每半个小时大鼠足腕直径d-造模前大鼠足腕直径d 0131 3.4.3实验结果 0132 由表8可知， 蛋清致炎的大鼠足肿胀实验中以足腕直径的差值(d)作为参数， 与 模型组比较， 治疗表寒里热证感冒的药物各个时。

46、间段d明显下降(P0.05或P0.01)， 由此 可见， 治疗表寒里热证感冒的药物有很好的抗炎效果。 0133表8治疗表寒里热证感冒的药物对蛋清所致大鼠足趾肿胀的影响(n10) 0134 0135注与模型组比较P0.01有显著性差异P0.05有差异 0136 3.5治疗表寒里热证感冒的药物对小鼠耳肿胀模型的抗炎作用 0137 3.5.1实验动物分组、 模型制备及给药 0138 选取健康昆明种小鼠70只， 雌雄各半， 体重1822g。 随机分为空白对照组(NS)、 模 型组(ET)、 阿司匹林组(Aspirin)、 清热解毒药物组(QRJD)、 治疗表寒里热证感冒的药物小、 中、 大剂量组(CG。

47、TR)， 各组动物称重， 编号； 预先灌胃给药2天， 空白对照组给予同体积蒸馏 水； 阿司匹林组0.3g/kg(浓度1.5)、 清热解毒药物组7.5g/kg(浓度37.5)和治疗表寒里 热证感冒的药物组1.13、 2.25、 4.5g/kg(浓度5.6、 11.25、 22.5)按照给药体积2ml/ 100g给予相应浓度的药物； 第3天给药后1小时， 除空白组外， 用微量取样器取10 l二甲苯滴 于各组小鼠右耳廓中部， 15min后脱颈椎处死， 沿耳廓底部剪下左、 右两耳， 用8mm打孔器在 两耳相同部位取下耳片， 置电子分析天枰称重， 计算肿胀度()。 0139 3.5.2计算肿胀度和耳肿胀。

48、抑制率 0140 肿胀度(m)右耳片重量-左耳片重量 0141 耳肿胀抑制率(给药组肿胀度m-模型组肿胀度m)/模型组肿胀度m 0142 3.5.3实验结果 0143 由表9可知， 小鼠耳肿胀实验以肿胀度m为参数， 与空白组比较， 模型组m值显 著上升(P0.01)， 说明二甲苯致炎小鼠造模成功； 与模型组比较， 治疗表寒里热证感冒的 药物各组m均明显降低(P0.05或P0.01)； 由此可见， 治疗表寒里热证感冒的药物有较好 的抗炎效果。 说明书 11/17 页 13 CN 111920899 A 13 0144表9治疗表寒里热证感冒的药物对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响(n10) 0145 0。

49、146 模型组和空白组比较P0.01有显著性差异xsa， P0.05有差异xsb， 模型组和 其余组比较P0.01有显著性差异xsc， P0.05有差异xsd 0147 3.6治疗表寒里热证感冒的药物对醋酸扭体小鼠的镇痛作用 0148 3.6.1实验动物分组、 模型制备及给药 0149 选取健康昆明种小鼠60只， 雌雄各半， 体重1822g。 随机分为模型组(ET)、 、 阿司 匹林组(Aspirin)、 清热解毒药物组(QRJD)、 治疗表寒里热证的药物小、 中、 大剂量组 (CGTR)， 各组动物称重， 编号； 预先灌胃给药两天， 模型组给予同体积蒸馏水； 阿司匹林组 0.3g/kg(浓度。

50、1.5)、 清热解毒药物组7.5g/kg(浓度37.5)和治疗表寒里热证感冒的药 物组1.13、 2.25、 4.5g/kg(浓度5.6、 11.25、 22.5)， 按照给药体积2ml/100g给予相应 浓度的药物； 第3天给药后1个小时， 各组小鼠用1ml注射器腹腔注射0.7的冰醋酸0.2ml； 观察并记录20min内小鼠扭体次数并计算扭体抑制率。 0150 3.6.2扭体抑制率的计算 0151 扭体抑制率1-(各组平均扭体次数/模型组平均扭体次数) 0152 3.6.3实验结果 0153 由表10可知， 小鼠镇痛实验以扭体次数为参数， 与模型组比较， 治疗表寒里热证感 冒的药物各组扭体次。