用HPLC分离测定依帕列净中间体有关物质的方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010737639.3 (22)申请日 2020.07.28 (71)申请人 安徽联创生物医药股份有限公司 地址 230000 安徽省合肥市经开区繁华大 道工投立恒工业广场B-9幢 (72)发明人 吴其华葛德培陈海兵李强 邵广晴 (74)专利代理机构 合肥市科融知识产权代理事 务所(普通合伙) 34126 代理人 张高飞 (51)Int.Cl. G01N 30/02(2006.01) G01N 30/06(2006.01) G01N 30/34(2006.01) G01N 。

2、30/36(2006.01) G01N 30/60(2006.01) G01N 30/74(2006.01) G01N 30/86(2006.01) (54)发明名称 一种用HPLC分离测定依帕列净中间体有关 物质的方法 (57)摘要 本发明提供了一种用HPLC分离测定依帕列 净中间体有关物质的方法， 包括如下步骤： 以十 八烷基硅烷键合硅胶为填充剂， 以水为流动相A、 乙腈甲醇 （体积比60:4040:60） 为流动相B进行 梯度洗脱， 流速为0.81.2ml/min， 柱温为25 40， 检测波长为205230nm， 采用紫外检测器对 依帕列净中间体的有关物质进行检测。 本发明方 法通过综。

3、合考虑分析柱、 流动相、 梯度洗脱程序 以及流速、 柱温对分离检测的综合影响， 使得检 测结果达到了最优化， 具有快速简便、 灵敏度高、 准确可靠、 适用性广的优点， 适用于分离测定依 帕列净中间体的有关物质， 从而有效的控制药品 的质量。 权利要求书2页 说明书10页 附图8页 CN 111983054 A 2020.11.24 CN 111983054 A 1.一种用HPLC分离测定依帕列净中间体有关物质的方法， 其特征在于： 包括如下步骤： 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂， 以水为流动相A、 乙腈-甲醇为流动相B进行梯度洗脱， 流速为0.81.2ml/min， 柱温为2540， 流动相B。

4、乙腈-甲醇体积比为60:4040:60； 采用 紫外检测器对依帕列净中间体的有关物质进行检测， 所述紫外检测器的检测波长为205 230nm。 2.根据权利要求1所述的用HPLC分离测定依帕列净中间体有关物质的方法， 其特征在 于： 所述梯度洗脱的条件为： 时间， 分钟流动相A， 体积流动相B， 体积 035455565 355158595 505158595 5135455565 6535455565 。 3.根据权利要求1所述的用HPLC分离测定依帕列净中间体有关物质的方法， 其特征在 于： 所述梯度洗脱的条件为： 时间， 分钟流动相A， 体积流动相B， 体积 04060 351090 5。

5、01090 514060 654060 。 4.根据权利要求1所述的用HPLC分离测定依帕列净中间体有关物质的方法， 其特征在 于： 流动相B乙腈-甲醇体积比为50:50。 5.根据权利要求1所述的用HPLC分离测定依帕列净中间体有关物质的方法， 其特征在 于： 色谱柱长为150mm250mm， 所述填充剂的粒径为1.85 m。 6.根据权利要求1所述的用HPLC分离测定依帕列净中间体有关物质的方法， 其特征在 于： 所述紫外检测器的检测波长为224nm。 7.根据权利要求1所述的用HPLC分离测定依帕列净中间体有关物质的方法， 其特征在 于： 所述依帕列净中间体的有关物质包括杂质 、 杂质、。

6、 杂质、 杂质、 杂质和杂质 的一种或多种， 具体结构式如下所示： 权利要求书 1/2 页 2 CN 111983054 A 2 8.根据权利要求1所述的用HPLC分离测定依帕列净中间体有关物质的方法， 其特征在 于： 色谱柱长为250mm。 9.根据权利要求1所述的用HPLC分离测定依帕列净中间体有关物质的方法， 其特征在 于： 所述填充剂的粒径为5 m。 10.根据权利要求1-9任意一项所述的用HPLC分离测定依帕列净中间体有关物质的方 法， 其特征在于： 流速为1.0ml/min， 柱温为35。 权利要求书 2/2 页 3 CN 111983054 A 3 一种用HPLC分离测定依帕列净。

7、中间体有关物质的方法 技术领域 0001 本发明涉及分析化学技术领域， 具体涉及一种用HPLC分离测定依帕列净中间体有 关物质的方法。 背景技术 0002 依帕列净(Empagliflozin， 商品名Jardiance)， 由勃林格殷格翰与礼来公司联合 开发的一种新型的抗糖尿病药物， 于2014年08月01日经美国食品药品监督管理局(FDA)批 准上市， 用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。 依帕列净是一种新的钠-葡萄糖协同转 运蛋白2(SGLT2)抑制剂药物， 通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收， 增加葡萄糖排泄， 进而降低 糖尿病患者已升高的血糖水平。 0003 (1S)-1,5-脱水-1-。

8、C-4-氯-3-4-(3S)-四氢-3-呋喃基氧基苯基甲基苯 基-D-山梨糖醇四乙酸酯为依帕列净中间体， 分子式： C31H35ClO11， 分子量： 619.06， 化学结 构式如下式(1)： 0004 0005 该中间体在制备过程中， 因起始原料、 合成工艺、 降解等多种因素产生多个杂质， 其中以杂质 、 杂质、 杂质、 杂质、 杂质、 杂质和杂质在合成工艺中较易产生， 作 为有关物质项目中主要考察杂质， 其限度要求均为不得过0.50wt。 0006 杂质 为副产物， 分子式： C31H35ClO11， 分子量： 619.06， 化学结构式如下式(2)： 0007 0008 杂质为第2步反。

9、应中间体， 分子式： C32H37ClO12， 分子量： 649.08， 化学结构式如下 式(3)： 0009 0010 杂质为副产物， 分子式： C23H27ClO7， 分子量： 450.91， 化学结构式如下式(4)： 说明书 1/10 页 4 CN 111983054 A 4 0011 0012 杂质为第1步反应中间体， 分子式： C24H29ClO8， 分子量： 480.94， 化学结构式如下 式(5)： 0013 0014 杂质为起始物料， 分子式： C17H16BrClO2， 分子量： 367.66， 化学结构式如下式(6)： 0015 0016 杂质为副产物， 分子式： C34H。

10、32Cl2O4， 分子量： 575.52， 化学结构式如下式(7)： 0017 0018 杂质为依帕列净中间体的手性杂质， 在反相色谱中与主峰重合， 不能分开， 需要 正相色谱(手性)方法进行控制， 杂质的分子式： C31H35ClO11， 化学结构式如下式(8)。 0019 0020 该中间体的分析检测对反应控制和收率提高有着重要的作用， 同时也直接影响着 终产品的质量， 所以建立一种操作简单、 稳定有效的分析检测方法对依帕列净中间体进行 分析检测是非常必要的。 在现有的技术中， 没有适合于快速、 简便、 精确分析检测依帕列净 中间体有关物质的分析方法。 因此， 对于依帕列净中间体有关物质的。

11、测定方法存在进一步 的改进和优化需求。 发明内容 0021 为了克服现有技术存在的上述技术问题， 本发明人在进行了大量的深入研究之 后， 提供了一种用HPLC分离测定依帕列净中间体有关物质的方法， 具有快速简便、 灵敏度 高、 准确可靠的优点。 0022 本发明采用的技术方案是： 0023 一种用HPLC分离测定依帕列净中间体有关物质的方法， 包括如下步骤： 以十八烷 基硅烷键合硅胶为填充剂， 以水为流动相A、 乙腈-甲醇为流动相B进行梯度洗脱， 流速为0.8 说明书 2/10 页 5 CN 111983054 A 5 1.2ml/min， 柱温为2540， 流动相B乙腈-甲醇体积比为60:4。

12、040:60； 采用紫外检测 器对依帕列净中间体的有关物质进行检测， 所述紫外检测器的检测波长为205230nm。 0024 本发明所述的用HPLC分离测定依帕列净中间体有关物质的方法， 其中， 所述梯度 洗脱的条件为： 0025 时间， 分钟流动相A， 体积流动相B， 体积 035455565 355158595 505158595 5135455565 6535455565 0026 由此可以提高主峰、 杂质 、 杂质与杂质之间的分离度； 若条件改变会降低主 峰、 杂质 、 杂质与杂质之间的的分离度。 0027 本发明所述的用HPLC分离测定依帕列净中间体有关物质的方法， 其中， 所述梯度。

13、 洗脱的条件为： 0028 时间， 分钟流动相A， 体积流动相B， 体积 04060 351090 501090 514060 654060 。 0029 由此得到的分离效果最佳， 峰形最好。 0030 本发明所述的用HPLC分离测定依帕列净中间体有关物质的方法， 其中， 流动相B乙 腈-甲醇体积比为50:50。 由此， 分离度和理论板数都较好。 0031 本发明所述的用HPLC分离测定依帕列净中间体有关物质的方法， 其中， 色谱柱长 为150mm250mm， 所述填充剂的粒径为1.85 m。 0032 本发明所述的用HPLC分离测定依帕列净中间体有关物质的方法， 其中， 所述紫外 检测器的检。

14、测波长为224nm。 0033 本发明所述的用HPLC分离测定依帕列净中间体有关物质的方法， 其中， 所述依帕 列净中间体的有关物质包括杂质 、 杂质、 杂质、 杂质、 杂质和杂质的一种或多 种， 具体结构式如下所示： 说明书 3/10 页 6 CN 111983054 A 6 0034 0035 0036 本发明所述的用HPLC分离测定依帕列净中间体有关物质的方法， 其中， 色谱柱长 为250mm。 由此， 可以进一步提高提高主峰、 杂质 、 杂质与杂质之间的分离度。 0037 本发明所述的用HPLC分离测定依帕列净中间体有关物质的方法， 其中， 所述填充 剂的粒径为5 m。 由此， 可以进。

15、一步提高分离度。 0038 本发明所述的用HPLC分离测定依帕列净中间体有关物质的方法， 其中， 流速为 1.0ml/min， 柱温为35。 由此， 可以进一步提高分离度。 0039 与现有技术相比， 本发明的有益效果如下： 0040 本发明所述的用HPLC分离测定依帕列净中间体有关物质的方法， 通过综合考虑分 析柱、 流动相、 梯度洗脱程序以及流速、 柱温对分离检测的综合影响， 使得检测结果达到了 最优化， 可以将依帕列净中间体中的杂质 、 杂质、 杂质、 杂质、 杂质和杂质在同 一色谱条件进行快速高效的分离， 并且该检测方法灵敏度高、 专属性强、 准确性强、 快速简 便、 操作方便， 可有。

16、效控制药品的质量， 适用于分离测定依帕列净中间体的有关物质。 附图说明 0041 图1为本发明中按实施例1条件检测的空白溶液的色谱图； 0042 图2为本发明中按实施例1条件检测的系统适用性溶液的色谱图； 说明书 4/10 页 7 CN 111983054 A 7 0043 图3为本发明中按实施例1条件检测的供试品溶液的色谱图； 0044 图4为本发明中按实施例1条件检测的定量限溶液的色谱图； 0045 图5为本发明中按实施例1条件检测的检测限溶液的色谱图； 0046 图6为本发明中按实施例2条件检测的空白溶液的色谱图； 0047 图7为本发明中按实施例2条件检测的系统适用性溶液的色谱图； 0。

17、048 图8为本发明中按实施例2条件检测的供试品溶液的色谱图； 0049 图9为本发明中按实施例2条件检测的定量限溶液的色谱图； 0050 图10为本发明中按实施例2条件检测的检测限溶液的色谱图； 0051 图11为本发明中按实施例3条件检测的空白溶液的色谱图； 0052 图12为本发明中按实施例3条件检测的系统适用性溶液的色谱图； 0053 图13为本发明中按实施例3条件检测的供试品溶液的色谱图； 0054 图14为本发明中按实施例3条件检测的定量限溶液的色谱图； 0055 图15为本发明中按实施例3条件检测的检测限溶液的色谱图。 具体实施方式 0056 下面结合具体实施例和附图对本发明进行。

18、详细说明。 以下实施例将有助于本领域 的技术人员进一步理解本发明， 但不以任何形式限制本发明。 应当指出的是， 对本领域的普 通技术人员来说， 在不脱离本发明构思的前提下， 还可以做出若干变形和改进。 这些都属于 本发明的保护范围。 所用试剂及仪器未注明生产厂商者， 均可以通过市购获得常规产品。 0057 本发明实施例中所用的依帕列净中间体及杂质对照品均为发明人自制。 0058 实施例1 0059 色谱条件如下： 0060 色谱柱： Agilent TC-C182504.6mm 0061 流动相A： 水 0062 流动相B： 乙腈： 甲醇(体积比60:40) 0063 柱温： 35 0064 。

19、流速： 1.0ml/min 0065 检测波长： 224nm 0066 进样量： 20 L 0067 梯度洗脱程序为： 0068 表1梯度洗脱程序 0069 时间， 分钟流动相A， 体积流动相B， 体积 04060 351090 501090 514060 654060 0070 溶液配制： 0071 杂质对照品贮备液： 取杂质 对照品、 杂质对照品、 杂质对照品、 杂质杂质对 说明书 5/10 页 8 CN 111983054 A 8 照品、 杂质对照品、 杂质对照品各约12.5mg， 精密称定， 置同一25ml量瓶中， 加稀释剂溶 解并稀释至刻度， 摇匀， 即得； 所述稀释剂为： 乙腈-水。

20、(50:50)(V/V)。 0072 系统适用性溶液： 取依帕列净中间体工作对照品约50mg， 精密称定， 置100ml量瓶 中， 精密加入上述杂质对照品贮备液1ml置上述100ml量瓶中， 再加稀释剂稀释至刻度， 摇 匀， 即得。 0073 供试品溶液： 取依帕列净中间体约50mg， 精密称定， 置100ml量瓶中， 加稀释剂溶解 并稀释至刻度， 摇匀。 0074 依帕列净中间体对照品贮备液： 取依帕列净中间体工作对照品约50mg， 精密称定， 置100ml量瓶中， 加稀释剂溶解并稀释至刻度， 摇匀， 即得。 0075 定量限溶液： 精密量取所述杂质对照品贮备液及所述依帕列净中间体对照品贮备。

21、 液各1ml至100ml量瓶中， 加稀释剂稀释至刻度， 摇匀， 精密量取1ml至25ml， 加稀释剂稀释至 刻度， 摇匀， 即得。 0076 检测限溶液： 精密量取所述定量限溶液5ml置10ml量瓶中， 加稀释剂稀释至刻度， 摇匀， 即得。 0077 测定： 分别将空白溶液(即稀释剂)、 系统适用性溶液、 供试品溶液、 定量限溶液和 检测限溶液注入高效液相色谱仪进行检测， 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(粒径为5 m， 柱内径为4.6mm， 色谱柱长为250mm)， 按表1梯度洗脱程序检测， 记录色谱图。 0078 空白溶液(即稀释剂)、 系统适用性溶液、 供试品溶液、 定量限溶液和检测限溶液。

22、的 色谱图分别如图1、 2、 3、 4和5所示， 可知， 图1表明空白不干扰杂质检查； 图2表明各杂质及依 帕列净中间体之间分离度良好， 具体依帕列净中间体系统适用性图谱数据见表2， 其中， 杂 质是一对非对应异构体杂质， 在反向色谱中表现为双峰， 故21.556min和22.263min均是 杂质的保留时间； 图3表明自制的依帕列净中间体样品中未检出杂质、 杂质、 杂质 和杂质， 检出的杂质 、 杂质均在0.5wt以下； 检出的其它单个杂质均在0.5wt以下； 图4表明依帕列净中间体及杂质 、 杂质、 杂质、 杂质、 杂质和杂质的定量限分别 为0.04wt、 0.04wt、 0.04wt、 。

23、0.04wt、 0.04wt、 0.04wt和0.04wt； 图5表明依帕 列净中间体及杂质 、 杂质、 杂质、 杂质、 杂质和杂质的检测限分别为0.02wt、 0.02wt、 0.02wt、 0.02wt、 0.02wt、 0.02wt和0.02wt， 低于各杂质的限度 0.50wt； 本法的检测灵敏度高。 0079 表2实施例1中依帕列净系统适用性图谱数据表 说明书 6/10 页 9 CN 111983054 A 9 0080 0081 实施例2 0082 色谱条件如下： 0083 色谱柱： Agilent TC-C182504.6mm 0084 流动相A： 水 0085 流动相B： 乙腈。

24、： 甲醇(体积比40:60) 0086 柱温： 35 0087 流速： 1.0ml/min 0088 检测波长： 224nm 0089 进样量： 20 l 0090 梯度洗脱程序为： 0091 表3梯度洗脱程序 0092 时间， 分钟流动相A， 体积流动相B， 体积 04060 351090 501090 514060 654060 0093 溶液配制： 0094 杂质对照品贮备液： 取杂质 对照品、 杂质对照品、 杂质对照品、 杂质杂质对 照品、 杂质对照品、 杂质对照品各约12.5mg， 精密称定， 置同一25ml量瓶中， 加稀释剂溶 解并稀释至刻度， 摇匀， 即得； 所述稀释剂为： 乙腈。

25、-水(50:50)(V/V)。 0095 系统适用性溶液： 取依帕列净中间体工作对照品约50mg， 精密称定， 置100ml量瓶 中， 精密加入上述杂质对照品贮备液1ml置上述100ml量瓶中， 再加稀释剂稀释至刻度， 摇 匀， 即得。 0096 供试品溶液： 取依帕列净中间体约50mg， 精密称定， 置100ml量瓶中， 加稀释剂溶解 并稀释至刻度， 摇匀。 0097 依帕列净中间体对照品贮备液： 取依帕列净中间体工作对照品约50mg， 精密称定， 说明书 7/10 页 10 CN 111983054 A 10 置100ml量瓶中， 加稀释剂溶解并稀释至刻度， 摇匀， 即得。 0098 定量。

26、限溶液： 精密量取所述杂质对照品贮备液及所述依帕列净中间体对照品贮备 液各1ml至100ml量瓶中， 加稀释剂稀释至刻度， 摇匀， 精密量取1ml至25ml， 加稀释剂稀释至 刻度， 摇匀， 即得。 0099 检测限溶液： 精密量取所述定量限溶液5ml置10ml量瓶中， 加稀释剂稀释至刻度， 摇匀， 即得。 0100 测定： 分别将空白溶液(即稀释剂)、 系统适用性溶液、 供试品溶液、 定量限溶液和 检测限溶液注入高效液相色谱仪进行检测， 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(粒径为5 m， 柱内径为4.6mm， 色谱柱长为250mm)， 按表3梯度洗脱程序检测， 记录色谱图。 0101 空白溶液(。

27、即稀释剂)、 系统适用性溶液、 供试品溶液、 定量限溶液和检测限溶液的 色谱图分别如图6、 7、 8、 9和10所示， 可知， 图6表明空白不干扰杂质检查； 图7表明各杂质及 依帕列净中间体之间分离度良好， 具体依帕列净中间体系统适用性图谱数据见表4， 其中， 杂质是一对非对应异构体杂质， 在反向色谱中表现为双峰， 故24.965min和25.920min均 是杂质的保留时间； 图8表明自制的依帕列净中间体样品中未检出杂质、 杂质、 杂质 和杂质， 检出的杂质 、 杂质均在0.5wt以下； 检出的其它单个杂质均在0.5wt以 下； 图9表明依帕列净中间体及杂质 、 杂质、 杂质、 杂质、 杂质。

28、和杂质的定量限分 别为0.04wt、 0.04wt、 0.04wt、 0.04wt、 0.04wt、 0.04wt和0.04wt； 图10表明 依帕列净中间体及杂质、 杂质、 杂质、 杂质、 杂质和杂质的检测限分别为 0.02wt、 0.02wt、 0.02wt、 0.02wt、 0.02wt、 0.02wt和0.02wt， 低于各杂质的 限度0.50wt； 本法的检测灵敏度高。 0102 表4实施例2中依帕列净系统适用性图谱数据表 0103 0104 实施例3 0105 色谱条件如下： 0106 色谱柱： Agilent TC-C182504.6mm 0107 流动相A： 水 0108 流动。

29、相B： 乙腈： 甲醇(体积比50:50) 0109 柱温： 35 0110 流速： 1.0ml/min 说明书 8/10 页 11 CN 111983054 A 11 0111 检测波长： 224nm 0112 进样量： 20 l 0113 梯度洗脱程序为： 0114 表5梯度洗脱程序 0115 时间， 分钟流动相A， 体积流动相B， 体积 04060 351090 501090 514060 654060 0116 溶液配制： 0117 杂质对照品贮备液： 取杂质 对照品、 杂质对照品、 杂质对照品、 杂质杂质对 照品、 杂质对照品、 杂质对照品各约12.5mg， 精密称定， 置同一25ml。

30、量瓶中， 加稀释剂溶 解并稀释至刻度， 摇匀， 即得； 所述稀释剂为： 乙腈-水(50:50)(V/V)。 0118 系统适用性溶液： 取依帕列净中间体工作对照品约50mg， 精密称定， 置100ml量瓶 中， 精密加入上述杂质对照品贮备液1ml置上述100ml量瓶中， 再加稀释剂稀释至刻度， 摇 匀， 即得。 0119 供试品溶液： 取依帕列净中间体约50mg， 精密称定， 置100ml量瓶中， 加稀释剂溶解 并稀释至刻度， 摇匀。 0120 依帕列净中间体对照品贮备液： 取依帕列净中间体工作对照品约50mg， 精密称定， 置100ml量瓶中， 加稀释剂溶解并稀释至刻度， 摇匀， 即得。 0。

31、121 定量限溶液： 精密量取所述杂质对照品贮备液及所述依帕列净中间体对照品贮备 液各1ml至100ml量瓶中， 加稀释剂稀释至刻度， 摇匀， 精密量取1ml至25ml， 加稀释剂稀释至 刻度， 摇匀， 即得。 0122 检测限溶液： 精密量取所述定量限溶液5ml置10ml量瓶中， 加稀释剂稀释至刻度， 摇匀， 即得。 0123 测定： 分别将空白溶液(即稀释剂)、 系统适用性溶液、 供试品溶液、 定量限溶液和 检测限溶液注入高效液相色谱仪进行检测， 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(粒径为5 m， 柱内径为4.6mm， 色谱柱长为250mm)， 按表5梯度洗脱程序检测， 记录色谱图。 0124。

32、 空白溶液(即稀释剂)、 系统适用性溶液、 供试品溶液、 定量限溶液和检测限溶液的 色谱图分别如图11、 12、 13、 14和15所示， 可知， 图11表明空白不干扰杂质检查； 图12表明各 杂质及依帕列净中间体之间分离度良好， 具体依帕列净中间体系统适用性图谱数据见表6， 其中， 杂质是一对非对应异构体杂质， 在反向色谱中表现为双峰， 故22 .671min和 23.487min均是杂质的保留时间； 图13表明自制的依帕列净中间体样品中未检出杂质、 杂质、 杂质和杂质， 检出的杂质 、 杂质均在0.5wt以下； 检出的其它单个杂质均 在0.5wt以下； 图14表明依帕列净中间体及杂质 、 。

33、杂质、 杂质、 杂质、 杂质和杂质 的定量限分别为0.04wt、 0.04wt、 0.04wt、 0.04wt、 0.04wt、 0.04wt和 0.04wt； 图15表明依帕列净中间体及杂质 、 杂质、 杂质、 杂质、 杂质和杂质的 检测限分别为0.02wt、 0.02wt、 0.02wt、 0.02wt、 0.02wt、 0.02wt和0.02wt， 说明书 9/10 页 12 CN 111983054 A 12 低于各杂质的限度0.50wt； 本法的检测灵敏度高。 0125 表6实施例3中依帕列净系统适用性图谱数据表 0126 0127 以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描。

34、述， 并非对本发明的范 围进行限定， 在不脱离本发明设计精神的前提下， 本领域普通技术人员对本发明的技术方 案作出的各种变形和改进， 均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。 说明书 10/10 页 13 CN 111983054 A 13 图1 图2 说明书附图 1/8 页 14 CN 111983054 A 14 图3 图4 说明书附图 2/8 页 15 CN 111983054 A 15 图5 图6 说明书附图 3/8 页 16 CN 111983054 A 16 图7 图8 说明书附图 4/8 页 17 CN 111983054 A 17 图9 图10 说明书附图 5/8 页 18 CN 111983054 A 18 图11 图12 说明书附图 6/8 页 19 CN 111983054 A 19 图13 图14 说明书附图 7/8 页 20 CN 111983054 A 20 图15 说明书附图 8/8 页 21 CN 111983054 A 21 。