4-Boc-2,5,6,7-四氢吡唑并4,3-b吡啶及其衍生物的制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010998826.7 (22)申请日 2020.09.22 (71)申请人 海南梵圣生物科技有限公司 地址 570000 海南省海口市美兰区桂林洋 高校区海涛大道中段产学研大楼B栋2 栋众创空间 (72)发明人 粟骥华瑞茂闵鑫周一鸣 (74)专利代理机构 广东中科华海知识产权代理 有限公司 44668 代理人 常洁 (51)Int.Cl. C07D 471/04(2006.01) (54)发明名称 一种4-Boc-2,5,6,7-四氢吡唑并4,3-b吡 啶及其衍生物的制备。

2、方法 (57)摘要 本发明公开了一种4Boc2,5,6,7四氢吡 唑并4,3b吡啶及其衍生物的合成方法。 该方 法包含缩合反应和环化反应。 缩合反应以式I(N Boc3哌啶酮或其衍生物)为底物， 以N,N二甲 基甲酰胺二甲基缩醛为缩合剂和溶剂， 在85进 行反应而得到结构式II所示的缩合产物。 之后以 式II与水合肼为底物， 加入水合肼后搅拌， 在85 进行反应得到式III所示化合物4Boc2,5,6, 7四氢吡唑并4,3b吡啶及其衍生物。 该方法 相对旧路线更经济， 底物NBoc3哌啶酮或其衍 生物、 N,N二甲基甲酰胺二甲基缩醛和水合肼均 非常廉价， 而目标产物是昂贵且有高附加值； 两 个。

3、步骤的反应体系均非常简单， 操作便捷也易分 离； 不涉及高压氢化， 相比于旧路线安全性更好。 权利要求书1页 说明书4页 附图1页 CN 111978321 A 2020.11.24 CN 111978321 A 1.一种制备式III所示化合物的方法， 包括缩合反应、 环化反应； 具体步骤如下： 将所述式I所示化合物N-Boc-3-哌啶酮或其衍生物溶于溶剂中搅拌， 缩合反应完毕后 得到所述式II所示化合物； 将所述式II所示化合物溶解在有机溶剂中， 加入水合肼后搅拌， 环化反应完毕得到所 述式III所示化合物。 所述反应物式I、 中间产物式II和终产物式III的R基团包括但不限于-H、 烷基、。

4、 芳基等。 2.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于： 所述水合肼的投料摩尔用量为所述式II所 示化合物的2.03.0倍。 3.根据权利要求1或2所述的方法， 其特征在于： 所述缩合反应和环化反应均在溶剂中 进行。 4.根据权利要求3所述的方法， 其特征在于： 所述缩合反应步骤中， 溶剂为N,N-二甲基 甲酰胺二甲基缩醛； 所述环化反应步骤中， 溶剂选自甲醇、 乙醇、 正丙醇或异丙醇的至少一种。 5.根据权利要求1或2所述的方法， 其特征在于： 所述缩合反应步骤中， 温度为75100 ， 时间为410小时； 所述环化反应步骤中， 温度为8095， 时间为12.5小时。 6.根据权利要求1或2。

5、所述的方法， 其特征在于： 所述反应步骤中， 反应装置为密闭的反 应装置或附加回流装置的反应容器。 7.根据权利要求1或2所述的方法， 其特征在于： 包括对所述缩合反应结束后的反应体 系进行分离提纯， 得到所述式II所示化合物的步骤； 对环化反应结束后的反应体系进行分离提纯， 得到所述式III所示化合物的步骤。 8.根据权利要求7所述的方法， 其特征在于： 所述缩合反应的分离提纯的步骤如下： (1)将反应原液先用8.0-15.0mL乙酸乙酯稀释， 再用5.0-12.0mL饱和氯化钠水溶液萃取两次； (2)有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液加 入硅胶旋干； (3)在漏斗中垫一层硅胶， 先用4。

6、0.0-60.0mL石油醚-乙酸乙酯(10:1)混合洗脱 剂冲洗， 再用70.0-100.0mL石油醚-乙酸乙酯(3:1)混合洗脱剂冲洗并收集滤液， 旋干得到 所述式II所示化合物。 所述环化反应的分离提纯的步骤如下： (1)将反应原液先用8.0-15.0mL饱和氯化钠水 溶液稀释， 再用5.0-12.0mL乙酸乙酯萃取两次； (2)收集有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤； (3)滤液旋干后再加入石油醚打浆， 过滤， 烘干滤饼得到所述式III所示化合物。 权利要求书 1/1 页 2 CN 111978321 A 2 一种4-Boc-2,5,6,7-四氢吡唑并4,3-b吡啶及其衍生物的 制备方法。

7、 技术领域 0001 本发明属于精细化工领域， 具体涉及4-Boc-2,5,6,7-四氢吡唑并4,3-b吡啶及 其衍生物的合成方法。 背景技术 0002 吡唑并4,3-b吡啶化合物， 因其特殊的生理活性以及结构上与吲哚类似， 一直广 受研究者关注， 是一种重要的含氮并杂环。 目前许多促肾上腺激素与促肾上腺激素释放因 子等的拮抗剂均是以其为骨架的分子(Bondavalli,F.et al.J.Med.Chem.2002,45,4875)； 而部分吡唑并4,3-b吡啶结构的活性分子是糖原合酶激酶、 细胞周期依赖性激酶的抑制 剂(Cardoso,C.R.et al.Bioorg.Med.Chem.L。

8、ett.2002,12,9)。 如今有大量吡唑并4,3-b 吡啶衍生物被合成出来， 而吡啶母环氢化后的4,5,6,7-四氢-2H-吡唑， 是其中一类非常重 要的衍生物。 以4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并4,3-b吡啶为母体， 可合成下图一系列趋化因子 受体拮抗剂分子(US20140057937)。 0003 0004 通常需要在吡唑或吡啶母环上的N上引入保护基， 才能以4,5,6,7-四氢-2H-吡唑 并4,3-b吡啶为骨架进行选择性修饰与拓展。 叔丁氧甲酰基(-Boc)对氢化与碱优异的稳 定性及离去条件温和， 加之吡唑母环氮上氢易迁移， 因此目前文献里大多以4-Boc-2,5,6, 7-。

9、四氢吡唑并4,3-b吡啶为原料进行， 但合成该原料的路线是对价格昂贵的2H-吡唑并 4 ,3-b吡啶进行高压催化加氢， 氢化吡啶母环后再对吡啶母环的氮上引入Boc保护 (WO2014029732A1)。 0005 0006 我们可以发现， 虽然目前线路看似简单， 但高压氢化实验操作存在安全隐患， 条件 需强酸性溶剂。 另外考虑到初始原料2H-吡唑并4,3-b吡啶或中间产物4,5,6,7-四氢-2H- 吡唑并4,3-b吡啶价格都非常昂贵， 综上我们认为该合成4-Boc-2,5,6,7-四氢吡唑并4, 3-b吡啶的路线实用性低， 效率不高。 0007 因此开发更为绿色、 安全、 便捷的4-Boc-。

10、2,5,6,7-四氢吡唑并4,3-b吡啶及其衍 生物的合成方法具有较高的经济价值和更好的应用前景。 这其中涉及两个重要的问题： 一 是如何用尽可能便宜易得的原料合成目标产物； 二是如何改善合成过程中的安全性和便捷 性。 说明书 1/4 页 3 CN 111978321 A 3 发明内容 0008 本发明的目的是提供一种4-Boc-2,5,6,7-四氢吡唑并4,3-b吡啶及其衍生物的 简单合成方法。 0009 本发明所提供所述式III所示化合物(也即4-Boc-2,5,6,7-四氢吡唑并4,3-b吡 啶及其衍生物)的合成方法， 包括缩合反应、 环化反应； 0010 具体步骤如下： 0011 将所。

11、述式I所示化合物N-Boc-3-哌啶酮或其衍生物溶在N,N-二甲基甲酰胺二甲基 缩醛(DMF-DMA)中搅拌， 缩合反应完毕后得到所述式II所示化合物； 0012 将所述式II所示化合物溶解在有机溶剂中， 加入水合肼后搅拌， 环化反应完毕得 到所述式III所示化合物。 0013 0014 上述缩合反应方法中， 所述反应在溶剂中进行； 所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺二 甲基缩醛。 0015 所述反应步骤中， 温度为75100， 优选85； 时间为410小时， 优选6小时。 反 应是否完毕可通过薄层色谱或者气相色谱进行监测。 0016 所述反应物式I、 中间产物式II和终产物式III的R基团包括但。

12、不限于-H、 烷基、 芳 基等。 0017 在反应完毕后， 可将反应体系按照常规方法进行简单分离提纯处理， 优选的分离 方式为： 将反应之后的原液用乙酸乙酯和氯化钠水溶液萃取； 然后有机相用无水硫酸钠干 燥， 过滤； 滤液加入一定量100200目的硅胶， 减压浓缩除去溶剂得到含产物的硅胶； 然后 在漏斗中垫一层硅胶， 石油醚-乙酸乙酯混合溶剂(10:1)冲洗， 再用石油醚-乙酸乙酯混合 溶剂(3:1)冲洗并收集滤液， 旋干得到产物式II所示化合物， 后可直接用于下一步环化反 应。 0018 具体的所述环化的反应条件为： 将中间产物所述式II所示化合物溶于有机溶剂 中， 加入水合肼后搅拌， 环化。

13、反应完毕得到所述式III所示化合物。 0019 上述环化反应方法中， 所述水合肼的投料摩尔用量为所述式II所示化合物的2.0 3.0倍， 优选2.5倍。 0020 所述反应在溶剂中进行； 所述溶剂为甲醇、 乙醇、 正丙醇或异丙醇， 优选乙醇。 0021 所述反应步骤中， 温度为8095， 优选85； 时间为12.5小时， 优选1.5小时。 反应是否完毕可通过薄层色谱或者气相色谱进行监测。 0022 在反应完毕后， 可将反应体系按照常规方法进行分离提纯处理， 优选的分离方式 为： 将反应原液用用饱和食盐水和乙酸乙酯萃取， 然后有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤 液旋蒸掉溶剂后真空干燥得到产物式。

14、III所示化合物， 称重并计算产率。 0023 本发明提供的合成4-Boc-2,5,6,7-四氢吡唑并4,3-b吡啶及其衍生物的方法， 说明书 2/4 页 4 CN 111978321 A 4 具有以下特点： (1)经济。 反应原料的N-Boc-3-哌啶酮及其衍生物、 N,N-二甲基甲酰胺二甲 基缩醛和水合肼， 都是常用的化工原料或中间体， 所使用的溶剂亦非常的廉价易得， 反应所 得的产物4-Boc-2,5,6,7-四氢吡唑并4,3-b吡啶及其衍生物目前价格非常昂贵， 是高附 加值的杂环化合物。 (2)便捷。 第一步缩合反应中N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛既是缩合 剂， 又是溶剂， 条件非常简。

15、洁； 而环化反应体系中仅有中间产物II、 水合肼和溶剂， 体系简 单， 操作便捷； 两步的分离纯化过程亦非常简单。 (3)安全。 整个反应路径避免了高压氢化步 骤， 故安全性相对旧路线更可靠。 附图说明 0024 图1为本发明4-Boc-2,5,6,7-四氢吡唑并4,3-b吡啶的合成路线图 具体实施方式 0025 下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述， 但本发明并不限于以下实施例。 所 述方法如无特别说明均为常规方法。 所述材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。 0026 实施例1 0027 将0.300g N-Boc-3-哌啶酮(1.51mmol)溶在3.0mL N,N-二甲基甲酰胺二甲。

16、基缩醛 中85反应6小时。 将反应原液先用10.0mL乙酸乙酯稀释， 再用8.0mL饱和氯化钠水溶液萃 取两次， 然后有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液加入硅胶旋干； 然后在漏斗中垫一层硅 胶， 先用50.0mL石油醚-乙酸乙酯(10:1)混合洗脱剂冲洗， 再用80.0mL石油醚-乙酸乙酯(3: 1)混合洗脱剂冲洗并收集滤液， 旋干得缩合产物0.320g。 上一步产物溶在3.0mL乙醇中， 加 入0.157g水合肼(3.15mmol)， 85反应1.5小时。 将反应原液在真空下旋干， 用10.0mL饱和 氯化钠水溶液稀释， 再用8.0mL乙酸乙酯萃取两次， 然后收集有机相， 用无水硫酸钠干。

17、燥， 过 滤， 滤液旋干后再加入石油醚打浆， 过滤， 烘干得到最终产物0.256g。 目标产物4-Boc-2,5, 6,7-四氢吡唑并4,3-b吡啶的分离产率为76。 0028 实施例2 0029 将1.00g N-Boc-4-甲基-3-哌啶酮(4.69mmol)溶在10.0mL N,N-二甲基甲酰胺二 甲基缩醛中85反应6小时。 将反应原液先用30.0mL乙酸乙酯稀释， 再用25.0mL饱和氯化钠 水溶液萃取两次， 然后有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液加入硅胶旋干； 然后在漏斗中 垫一层硅胶， 先用150.0mL石油醚-乙酸乙酯(10:1)混合洗脱剂冲洗， 再用200.0mL石油醚- 。

18、乙酸乙酯(3:1)混合洗脱剂冲洗并收集滤液， 旋干得缩合产物1.02g。 上一步产物溶在 10.0mL乙醇中， 加入0.358g水合肼(9.50mmol)， 85反应1.5小时。 将反应原液在真空下旋 干， 用30.0mL饱和氯化钠水溶液稀释， 再用30.0mL乙酸乙酯萃取两次， 然后收集有机相， 用 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液旋干后再加入石油醚打浆， 过滤， 烘干得到最终产物0.715g。 目 标产物7-甲基-6,7-二氢-2H-吡唑4,3-b吡啶-4(5H)-甲酸叔丁酯的分离产率为79。 0030 实施例3 0031 将1.00g N-Boc-4-乙基-3-哌啶酮(4.40mmol)溶。

19、在10.0mL N,N-二甲基甲酰胺二 甲基缩醛中85反应6小时。 将反应原液先用30.0mL乙酸乙酯稀释， 再用25.0mL饱和氯化钠 水溶液萃取两次， 然后有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液加入硅胶旋干； 然后在漏斗中 垫一层硅胶， 先用150.0mL石油醚-乙酸乙酯(10:1)混合洗脱剂冲洗， 再用200.0mL石油醚- 说明书 3/4 页 5 CN 111978321 A 5 乙酸乙酯(3:1)混合洗脱剂冲洗并收集滤液， 旋干得缩合产物0.975g。 上一步产物溶在 10.0mL乙醇中， 加入0.325g水合肼(8.63mmol)， 85反应1.5小时。 将反应原液在真空下旋 干，。

20、 用30.0mL饱和氯化钠水溶液稀释， 再用30.0mL乙酸乙酯萃取两次， 然后收集有机相， 用 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液旋干后再加入石油醚打浆， 过滤， 烘干得到最终产物0.855g。 目 标产物7-乙基-6,7-二氢-2H-吡唑4,3-b吡啶-4(5H)-甲酸叔丁酯的分离产率为86。 0032 实施例4 0033 将1.00g N-Boc-3-甲基-5-哌啶酮(4.69mmol)溶在10.0mL N,N-二甲基甲酰胺二 甲基缩醛中85反应6小时。 将反应原液先用30.0mL乙酸乙酯稀释， 再用25.0mL饱和氯化钠 水溶液萃取两次， 然后有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液加入硅胶。

21、旋干； 然后在漏斗中 垫一层硅胶， 先用150.0mL石油醚-乙酸乙酯(10:1)混合洗脱剂冲洗， 再用200.0mL石油醚- 乙酸乙酯(5:1)混合洗脱剂冲洗并收集滤液， 旋干得缩合产物0.558g。 上一步产物溶在 10.0mL乙醇中， 加入0.196g水合肼(5.20mmol)， 85反应1.5小时。 将反应原液在真空下旋 干， 用30.0mL饱和氯化钠水溶液稀释， 再用30.0mL乙酸乙酯萃取两次， 然后收集有机相， 用 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液旋干后再加入石油醚打浆， 过滤， 烘干得到最终产物0.483g。 目 标产物6-甲基-6,7-二氢-2H-吡唑4,3-b吡啶-4(5H)。

22、甲酸叔丁酯的分离产率为83。 0034 实施例5 0035 将1.00g 3-氧代-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.63mmol)溶在10.0mLN,N-二甲基 甲酰胺二甲基缩醛中85反应6小时。 将反应原液先用30.0mL乙酸乙酯稀释， 再用25.0mL饱 和氯化钠水溶液萃取两次， 然后有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液加入硅胶旋干； 然后 在漏斗中垫一层硅胶， 先用150.0mL石油醚-乙酸乙酯(10:1)混合洗脱剂冲洗， 再用200.0mL 石油醚-乙酸乙酯(2:1)混合洗脱剂冲洗并收集滤液， 旋干得缩合产物1.10g。 上一步产物溶 在10.0mL乙醇中， 加入0.314g水合肼(8.32mmol)， 85反应1.5小时。 将反应原液在真空下 旋干， 用30.0mL饱和氯化钠水溶液稀释， 再用30.0mL乙酸乙酯萃取两次， 然后收集有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液旋干后再加入石油醚打浆， 过滤， 烘干得到最终产物0.805g。 目标产物7-苯基-6,7-二氢-2H-吡唑4,3-b吡啶-4(5H)-甲酸叔丁酯的分离产率为81。 说明书 4/4 页 6 CN 111978321 A 6 图1 说明书附图 1/1 页 7 CN 111978321 A 7 。