盐酸洛美利嗪的合成方法 【技术领域】
本发明涉及一种合成盐酸洛美利嗪(1-(2，3，4-三甲氧基苄基)-4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪二盐酸盐)的方法。
背景技术
偏头痛是一种常见的慢性反复发作的单侧型头痛。我国是偏头痛高发地区。盐酸洛美利嗪(Lomerizine hydrochloride)是一种新型的二苯哌嗪类钙通道阻滞剂，它可选择性地增加脑血管血流量而对周围血管作用影响较小，还能抑制扩散抑制(Spreadingdepression)和神经炎，保护人和动物免遭脑缺血和缺氧的损害，因此开发盐酸洛美利嗪治疗偏头痛具有广阔的市场前景。鉴于盐酸洛美利嗪具有明显的经济效益和社会效益，人们研究发展了许多不同的合成方法。尽管合成盐酸洛美利嗪的方法很多，但是具有工业价值的方法却未见报道。
盐酸洛美利嗪的合成一般采用以下三种方法。方法A：2，3，4-三甲氧基苄氯与双(4-氟苯)甲基哌嗪在碱性条件下缩合；方法B：2，3，4-三甲氧基苯甲醛与双(4-氟苯)甲基哌嗪还原缩合；方法C：2，3，4-三甲氧基苯甲基哌嗪与双(4-氟苯)甲基氯反应。三条路线相比较，方法A收率低、操作繁琐、得到的盐酸洛美利嗪药用晶型含量低；方法B收率低，预计工业生产成本较高，不适宜工业生产；方法C收率较路线B高，但起始原料国内没有出售，若按传统方法制备，势必增加反应步骤和生产成本。
【发明内容】
本发明要解决的技术问题就是现有的盐酸洛美利嗪合成技术产率较低，工业生产价值不大，单一的盐酸洛美利嗪药用晶型较难获得的问题。
本发明以前述方法A为基础，将2，3，4-三甲氧基苯甲醛(I)与双(4-氟苯)-甲基哌嗪(II)还原缩合得盐酸洛美利嗪粗品，提纯后得盐酸洛美利嗪，包括如下步骤：
(1)将2，3，4-三甲氧基苯甲醛和双(4-氟苯基)甲基哌嗪按摩尔比1∶1至1∶2.5投料，加热熔化；
(2)按与2，3，4-三甲氧基苯甲醛的摩尔比为1∶1的比例滴加甲酸，反应1至3小时；
(3)冷却后，加入的浓盐酸-无水乙醇混合溶液反应5小时，得到盐酸洛美利嗪粗品；
(4)用乙腈-甲醇混合溶液或乙腈-乙醇混合溶液作为重结晶液对盐酸洛美利嗪粗品进行回流精制，回流时间在1小时以上；
为了进一步提高产品质量，可在步骤(3)之后增加一个脱色步骤，脱色步骤中所采用的脱色剂为活性炭。
本发明的主要化学反应式如下：
本发明生产过程中产生的废液通入酸碱池，中和其中的盐酸、甲酸等，再流入废水处理池进行废水处理。乙醇，甲醇以及乙腈溶液可通过管道直接蒸馏回收再利用。蒸馏完地残留物和生产过程中脱色用的活性炭可通过管道一起送入焚烧炉焚烧。整个生产过程中的三废处理可基本保持封闭，对环境污染大大减少，而且溶液回收利用也可大大降低生产成本。
盐酸洛美利嗪存在I型、II型两种晶型，而一般的合成产物中都存在着两种晶型，本发明得到的最终产品中II型晶型的盐酸洛美利嗪含量高，而II型比I型的生物利用度高，疗效更确切，故做成制剂产品后的生物利用度高、可缩短了病人的治疗时间和减缓了病人的痛苦。
本发明与当前文献报道的合成方法相比具有如下优点：
1、所用原料国内均有大规模生产，无需自己合成，大大降低了成本。
2、收率高，由文献的60％左右提高稳定在80％以上。
3、稳定且高质量的获得盐酸洛美利嗪的药用晶型。
4、反应安全可靠，操作简单，“三废”处理合理，利于工业上吨级规模生产。
【具体实施方式】
实施例1：
将2，3，4-三甲氧基苯甲醛1020g和双(4-氟苯基)甲基哌嗪1500g投入反应瓶中，用100℃油浴缓慢熔化，熔化完全后，缓慢滴加260ml甲酸，滴完后继续在此温度下搅拌反应1小时，冷却至室温，加入960ml浓盐酸(37％)和9600ml无水乙醇再搅拌回流1小时，然后加入活性炭60g，继续搅拌脱色0.5小时。过滤，滤液慢慢冷却析晶，得白色晶体2507.4g，收率90.02％，mp：202℃(文献mp：204℃)母液回收冷却仍可得盐酸洛美利嗪粗品，可提高收率。
取盐酸洛美利嗪粗品1950.3g加入乙腈-甲醇(80％-20％)混合溶液7000ml，搅拌下加热1小时，冷却过滤得白色晶体，烘干得精品1204.6g，此精品即为盐酸洛美利嗪的II型晶型。收率61.76％，mp：208.0-209.5℃。
实施例2：
将2，3，4-三甲氧基苯甲醛1020g和双(4-氟苯基)甲基哌嗪3750g投入反应瓶中，用100℃油浴缓慢熔化，熔化完全后，缓慢滴加260ml甲酸，滴完后继续在此温度下搅拌反应3小时，冷却至室温，加入960ml浓盐酸(37％)和9600ml无水乙醇再搅拌回流5小时，然后加入活性炭90g，继续搅拌脱色1小时。过滤，滤液慢慢冷却析晶，得白色晶体2548.6g，收率91.5％，mp：202℃(文献mp：204℃)。
取盐酸洛美利嗪粗品1950.3g加入乙腈-乙醇(80％-20％)混合溶液7000ml，搅拌下加热1小时，冷却过滤得白色晶体，烘干得精品1057.7g。收率54.23％，mp：207.8-208.9℃。
本发明的有关技术指标的实验数据如下：乙腈-甲醇比例(％)重结晶反应温度(℃)重结晶收率(％)II型比例(％) 50-50 70 70 90 70-30 80 ＞65 90 80-20 80 ＞60 ＞99.5乙腈-乙醇比例(％) - - - 50-50 80 65 85 70-30 80 ＞55 87 80-20 80 55 ＞97
本发明所用原料如：2，3，4-三甲氧基苯甲醛，双(4-氟苯)甲基哌嗪，甲酸，浓盐酸，乙醇，甲醇，乙腈，活性炭等均可用工业级试剂。反应安全可靠，操作简单。所得产品经质谱，核磁共振，红外光谱，元素分析确证结构无误，详见下表：质谱(MS) 468(M+)红外光谱(IR)(KBr，cm-1) v N-H，2310；v C-O，1283，1091；v O-H，3437；核磁共振(1HNMR)(CD3Cl，δ) 3.50(s，4H，-NCH2-)，3.22(s，4H，-NCH2-)，3.78(s，9H，-OCH3)， 6.81～7.77(m，10H，Ar-H)元素分析 计算值 实测值 C％ 59.89 59.98 H％ 5.96 5.98 N％ 5.17 5.18