托伐他汀钙晶型VI和VII 发明领域
本发明涉及新颖的托伐他汀(Atorvastatin)钙晶型和它们的生产与分离方法。
更具体而言，本发明涉及新颖的VI与VII型[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐及其水合物和它们的制备方法。
发明背景
在化学上，托伐他汀是[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸。托伐他汀是由Warner Lambert Co作为半钙盐三水合物的形式上市销售的，商品名为LIPITOR，可以由式I所表示。
托伐他汀是一类被称为他汀类的药物的成员。他汀类药物是目前最为有效的可用于降低面临心血管疾病风险的患者血流中低密度脂蛋白(LDL)粒子浓度的药物。血流中高水平的LDL已经与冠脉损伤有关，它们阻碍了血液的流动，可能破裂和促进血栓形成；Goodman Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics 879(9th ed.1996)。降低血浆LDL水平已经显示可降低心血管疾病患者和没有心血管疾病但是患有高胆固醇血症的患者的临床事件的风险；ScandinavianSimvastatin Survival Group，1994；Lipid Research ClinicsProgram，1984a，1984b。
Warner-Lambert Company的美国专利5,929,156公开了托伐他汀水合物晶型I、托伐他汀及其水合物晶型II和托伐他汀及其水合物晶型IV，它们可用作3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂，因此是有用的降血脂剂和降血胆固醇剂。
Warner-Lambert Company的美国专利6,121,461公开了托伐他汀水合物晶型III，它也是有用的降血脂剂和降血胆固醇剂。
Teva Pharmaceutical Industries Ltd的WO 01/36384 A1公开了V型托伐他汀钙及其水合物、它的制备和其药物组合物。
Warner-Lambert Company的美国专利6,087,511公开了水合与无水无定形托伐他汀的制备方法。
Egis Gyogyszergyarrt的WO 01/28999 A1公开了无定形托伐他汀钙地制备方法。
也值得指出的是美国专利No.5,969,156称由现有技术方法(即美国专利5,003,080；5,097,045；5,103,024；5,124,482；5,149,837；5,155,251；5,216,174；5,245,047；5,248,793；5,280,126；5,397,792和5,342,952)所生成的托伐他汀是无定形托伐他汀，它具有不适合于大规模生产的过滤和干燥特征，并且必须防护光、热、氧和水分的影响(第1栏第62-65行)。
托伐他汀被制备成它的钙盐，这样做正是所需要的，因为它使托伐他汀能够被方便地配制成口服给药剂型。因此需要生产纯的结晶形式的托伐他汀钙，使制剂能够满足严格的药学要求和规范。
此外，生产结晶形式的托伐他汀钙的方法需要是胜任大规模生产者。另外，还需要产物应当是容易过滤和容易干燥的形式。最后，经济上需要产物是长时间稳定的，无需专用的贮存条件。
本发明的主要方面是提供新颖的托伐他汀钙及其水合物晶型和它们的制备方法。
本发明的另一方面是以较高纯度得到新颖的托伐他汀钙及其水合物晶型。一般优选的本发明的托伐他汀钙及其水合物晶型VI和VII的HPLC纯度大于99.0％，更优选大于99.5％。大多数药物制剂方法是利用活性材料加以促进的，这些材料是自由流动的高熔点固体。本发明的新颖的托伐他汀钙晶型是高熔点固体，非常适合于加工制剂。与新颖的VI型和VII型结合的残留溶剂也完全在可允许的限度内，这又使所述新颖的晶型适合于制剂。
发明概述
因此，本发明涉及新颖的托伐他汀及其水合物晶型。为方便起见，这些托伐他汀钙晶型被称为VI型和VII型。
本发明进一步提供新颖的托伐他汀及其水合物晶型VI和VII的制备方法，这是一种有商业价值的方法，完全适合于工业规模。
附图的简要说明
图1是新颖的结晶性托伐他汀钙VI型的特征X-射线粉末衍射图。纵轴：强度(CPS)；横轴：2θ(度)。所得显著性d值(A°)是22.52、19.44、11.84、11.23、9.58和4.69。
图2是新颖的结晶性托伐他汀钙VII型的特征X-射线粉末衍射图。纵轴：强度(CPS)；横轴：2θ(度)。所得显著性d值(A°)是19.36、11.80、9.60、4.75、4.69和4.39。
发明的详细说明
本发明涉及新颖的托伐他汀钙及其水合物晶型。尤其是，水合物含有1至4摩尔水。本发明的晶型VI和VII可以由它们的X-射线粉末衍射加以表征。因而，以Cu作为辐射源，在Rigaku D/Max 2200粉末衍射仪上测量VI与VII型托伐他汀钙和它们的水合物的X-射线衍射图谱。晶型VI具有基本上如表1所示的X-射线粉末衍射图谱。X-射线粉末衍射图谱以2θ、d间距和相对强度＞15％表示。
2θ d-间距 强度，I/I0，％
3.92 22.52 40
4.54 19.44 17
7.46 11.84 100
7.86 11.23 21
9.22 9.58 19
18.9 4.69 55
表2列举了托伐他汀钙晶型VII的2θ、d-间距和相对强度＞15％。
2θ d-间距 强度，I/I0，％
4.56 19.36 21
7.48 11.80 100
9.20 9.60 21
18.64 4.75 15
18.88 4.69 24
20.20 4.39 17
本发明还涉及新颖的托伐他汀钙及其水合物晶型的制备方法。
本发明因此提供托伐他汀钙晶型VI的制备方法，包括：
a.将[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸叔丁基酯(为方便起见，以下称为“酯”或“活性成分”)、乙腈与氢氧化钠薄片的混合物加热至约25-60℃；
b.将步骤a)反应混合物在25-60℃下保持约3-9小时，优选6小时；
c.向上述反应混合物加入乙酸钙半水合物的水溶液；
d.进一步将反应混合物在30-50℃下搅拌约30分钟至2小时，优选45分钟；
e.将步骤d)所得反应溶液通过hyflow床过滤；
f.从步骤e)反应溶液中蒸馏溶剂，得到残余物；
g.将步骤f)残余物悬浮在选自乙腈和丙腈的脂族腈溶剂与水的混合物中，二者比例为1∶0.1-2，以便溶剂-水混合物的体积是步骤a)中酯重量的18-40倍(活性成分与溶剂和水的混合物的比例为1∶18-40(wt/vol))；
h.使步骤g)所得反应混合物回流10-18小时，优选12-14小时；和
i.借助过滤或本领域已知的其他常规方法分离步骤h)所得托伐他汀钙的晶型VI。
在该方法的步骤a)中，可以使用1-10个碳原子的烷基酯、烯丙基酯或苄基酯代替叔丁基酯，可以使用另一种腈代替乙腈，例如丙腈。步骤a)中溶剂与活性成分的比例是活性成分的16倍(wt∶vol)(gm∶ml)。
在步骤a)中，活性成分与碱的摩尔比为1∶1-1.5，优选1∶1.15。
在步骤a)中，可以使用其他碱性氢氧化物代替氢氧化钠。包括氢氧化钠在内的碱性氢氧化物可以是任何形式，并且形式不限于薄片。
可以使用下列有机与无机钙盐代替乙酸钙半水合物。
有机盐例如羧酸盐和磺酸盐。羧酸盐可以选自乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、酒石酸盐；芳基羧酸盐，如苯甲酸盐和萘甲酸盐，以及高级羧酸盐，如硬脂酸盐或十二酸盐。还包括琥珀酸盐和抗坏血酸盐。
磺酸盐可以选自低级烷基与芳基磺酸盐，如甲磺酸钙、苯磺酸钙和对甲苯磺酸钙。
无机钙盐可以选自氯化钙、氟化钙、溴化钙、碘化钙、硼酸钙、四氟硼酸钙、碳酸钙、一元、二元与三元磷酸钙、硫酸钙和氢氧化钙和它们的水合物。
活性成分与乙酸钙半水合物或钙盐的摩尔比为1∶0.5-0.7，优选1∶0.6。
本发明还提供托伐他汀钙晶型VII的制备方法，包括：
a.将残余物(如晶型VI步骤a-f所制备)悬浮在水与有机溶剂的混合物中，有机溶剂例如酰胺溶剂，例如二甲基甲酰胺，或脂族腈溶剂，选自乙腈或丙腈；有机溶剂与水之比为1∶0.1-5(vol/vol)，以便溶剂-水混合物的体积是最初用于制备晶型VI的酯重量的5至小于10倍(vol∶wt)(ml/gm)；
b.使步骤a)所得反应混合物回流10分钟至1小时，优选30分钟；
c. 随后，加入第二有机溶剂∶水混合物(1∶0.01-1)(vol/vol)；以便溶剂-水混合物的体积是最初酯重量的5-10倍；使反应混合物回流10分钟至1小时，优选30分钟；
d.最后，加入第三有机溶剂∶水混合物(1∶0.01-1)(vol/vol)；以便溶剂-水混合物的体积是最初酯重量的5-10倍；使反应混合物回流1小时至3小时，优选1小时；
e.将步骤d)反应混合物冷却至0-10℃，优选5℃以下；和
f.借助过滤或本领域已知的其他常规方法分离步骤e)所得托伐他汀钙的晶型VII。
在步骤c)和d)中用于制备托伐他汀钙晶型VII的有机溶剂包括酰胺溶剂，例如二甲基甲酰胺或脂族腈溶剂，选自乙腈和丙腈。用在步骤a)中的溶剂与用在步骤c)和d)中的溶剂相同。
本发明因此提供新颖的托伐他汀钙及其水合物的晶型和它们的制备方法，该方法胜任大规模生产。
本发明的新颖的托伐他汀钙晶型是容易过滤的和容易干燥的。
而且，本发明的新颖的托伐他汀钙及其水合物晶型VI和VII的HPLC纯度大于99.0％，更优选大于99.5％。
本发明的托伐他汀钙晶型也是高熔点的固体，残留溶剂在可允许的限度内，非常适合于制剂。托伐他汀钙水合物晶型VI可以含有1至4摩尔水，优选3摩尔水。托伐他汀钙水合物晶型VI可以含有1至5摩尔水，优选3摩尔水。
实施例
下列实施例阐述本发明而不打算限制发明的有效范围。
实施例1
托伐他汀钙晶型VI的制备
将[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-[(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸叔丁基酯(25.0g)、乙腈(400ml)、水(62ml)与氢氧化钠薄片(1.88g)的混合物加热至约25-55℃，在相同温度下保持约四个半小时。然后向反应混合物加入乙酸钙半水合物的水溶液(含4.0g的41.6ml水)，在30-50℃下搅拌约1小时。随后，将所得溶液通过hyflow床过滤，用乙腈(125ml)洗涤。然后完全蒸馏溶剂，得到残余物。
向所得残余物加入乙腈∶水混合物(1∶1)(500ml)，将反应混合物在回流下保持约13小时。分离固体，在70℃下过滤，用乙腈∶水混合物(1∶1)(50ml)洗涤。将所得固体在60-70℃下干燥，得到所需的托伐他汀钙晶型VI。
HPLC纯度：99.71％
实施例2
托伐他汀钙晶型VII的制备
将[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-[(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸叔丁基酯(25.0g)、乙腈(400ml)与氢氧化钠薄片(1.88g)的混合物加热至约30-45℃，在相同温度下保持约6小时。然后向反应混合物加入乙酸钙半水合物的水溶液(含4.0g的41.6ml水)，在30-50℃下搅拌约50分钟。随后，将所得溶液通过hyflow床过滤，用乙腈(125ml)洗涤。然后完全蒸馏溶剂，得到残余物。向所得残余物加入乙腈∶水混合物(1∶1，150ml)，将反应混合物在回流下保持约15-20分钟。一旦该步骤完成，向所得浆料加入第二乙腈∶水混合物(1∶1，150ml)，再次将反应混合物在回流下保持约30分钟。最后，向所得浆液加入第三乙腈∶水混合物(1∶1，150ml)，将反应混合物在回流下保持约1小时。然后将反应混合物冷却至0-10℃，过滤，在50-60℃下干燥，得到所需的托伐他汀钙晶型VII。
HPLC纯度：99.81％
实施例3
将[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-[(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸叔丁基酯(10.0g)、乙腈(80ml)与氢氧化钠薄片(0.75g)在水(25.0ml)中的混合物加热至约35-45℃，在相同温度下保持约1-2小时。
然后在35-45℃下，向反应混合物缓慢加入乙酸钙半水合物的水溶液(含1.6g的16.0ml水)，历时约30-60分钟。另外15-20分钟后，使温度升至50-60℃，将所得溶液通过hyflow床过滤，用乙腈(10.0ml)洗涤。然后完全蒸馏溶剂，得到残余物。向所得残余物加入乙腈(60ml)，使温度升至50-60℃，再次将所得溶液通过hyflow床过滤，用乙腈(10.0ml)洗涤。向滤液加入水(120.0ml)，将反应混合物在回流下保持约60-90分钟。然后将反应混合物冷却至0-10℃，过滤，在50-60℃下干燥10-12小时，得到所需的托伐他汀钙晶型VII。
收率：7至9gm
HPIC纯度：99.7％