一种内酯类化合物 技术领域 本发明涉及一种内酯衍生物， 系使用一种亚甲基环丙烷与二氧化碳在钯催化下对 环丙烷发生插入反应得到内酯衍生物， 继而实现对二氧化碳的固定。
背景技术 环状内酯类化合物在工业上可用于医药， 农药， 兽药。可作为农业化学品、 聚合物 及染料、 印刷方面的溶剂、 石油化工方面的萃取剂。 以内酯为原料， 还可生产香料、 医药中间 体、 除锈剂等。
同时天然产物中具有环状内酯的化合物的合成引起了很多化学家的兴趣， 例如 Bakkenolide A， (+)-norbakkenolide A[(a)Srikrishna.A. ； Nagaraju， A.S.J.Chem.Soc.， Chem.Commum.1993， 285-288]， 这类化合物具有一定生物活性， 具有抗炎作用和免疫调节功 能。而构建这类化合物中环状内酯的骨架是这类化合物合成中的难点， 本专利所叙述的方 法则能够很容易地构筑环状内酯结构。
环状内酯的合成方法可以用铑为催化剂催化烯烃、 二烯烃的羰基化合成内酯， 但 反应条件比较苛刻。用氧化亚铜做催化剂， 1， 5- 己二烯羰基化也能得到类似产品 [(b) Hoberg， H.Angew.Chem.Int.Ed.1985， 34， 325-327]。环氧化苯乙烷在八羰基二钴和季铵盐 的共同作用下， 可以进行双羰基化而得到 α- 酮内酯。该反应的关键一步是生成四羰基苯 酰基钴络合物， 该合物的烯醇化加快了另一分子一氧化碳的插入。 Aumann 等报道， 异戊二烯 的环氧化物在铑或钴、 铁催化剂作用下， 合成不饱和内酯。 根据所用催化剂不同， 而得 到两 种异构体。 [(c)Aurmann， R.Angew.Chem.Int.Ed.1977， 89， 47-48.(d)AlPer， H.J.Chem.Soc. Chem.Commun.1885， 340-341]。
在过去的 20 多年中， CO2 化学由于碳资源及环境问题日益引起人们的普遍关注， 尤 其是过渡金属催化固定 CO2 具有重要的理论和现实意义。其中最为成功的例子是环氧类化 合物与 CO2 的反应， 而三元氮杂环类化合物和 CO2 的反应得到的多为高聚物。亚甲基环丙烷 类化合物与 CO2 的反应虽然在 20 多年以前就有报道， 但是由于收率太低且无法控制其选择 性而一直没有取得更大的进展 [(e)Inoue， Y. ； Hibi， T. ； Satake， M. ； Hashimoto， H.J.Chem. Soc.， Chem.Commun.1979， 982-983 ； (f)Binger， P. ； Weintz， H.J.Chem.Ber.1984， 117， 654-665]。
发明内容 本发明目的是提供一种内酯类衍生物尤其是螺环类衍生物。
本发明目的还提供一种上述内酯类衍生物的合成方法， 是一种非常简便的合成内 酯类衍生物尤其是螺环类衍生物的方法。高效率高选择性实现了在零价钯催化下， 亚甲基 环烷烃类化合物与 CO2 的反应， 其中亚甲基环丙烷类化合物的结构、 膦配体的种类和结构、 CO2 的压力、 反应温度和反应时间等因素均对反应有不同程度的影响。
本发明的一种螺环类内酯衍生物， 其具有如下结构通式 ：
式中， R1、 R2、 可以为 H、 芳基或 C1 ～ C10 烷基， 优选 C1 ～ C4 的烷基 ； n ＝ 0、 1或2； 3 R 为氢或芳基 ； 所述的芳基为苯基、 单取代或多取代的苯基， 苯基上的取代基可以是氢或 C1 ～ C10烷基。 本发明合成上述螺环内酯类衍生物的方法如下 ： 在有机溶剂中和 100 ～ 120℃以 6 及 4.05x10 Pa 大气压下， 含环烷基的亚甲基环丙烷 ( 化合物 1)， 三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯， 膦配体和添加剂反应 24 ～ 36 小时得到本发明的各种取代的螺环内酯类衍生物。所述的含 环烷基的亚甲基环丙烷、 三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯、 膦配体、 添加剂的摩尔比为 1.0 ∶ 0.1 ～ 0.2 ∶ 0.4 ～ 0.8 ∶ 1.0 ～ 1.5 ； 所述的有机溶剂推荐用乙腈、 甲苯， 二氯乙烷或四氢呋喃 ； 所述的膦配体推荐用三环己基膦、 三苯基膦或叔丁基二环己基膦等配体， 添加剂推荐为辛 戊酸、 二甲基亚砜或二羟甲基丙基脲。
反应式例如 ：
R1， R2 和 R3 如前所述。
采用本发明的方法， 首先用含环己烷的亚甲基环丙烷 (1a) 考察了钯催化剂， 膦配 体， 温度、 时间和添加剂对这个反应的影响。
从表格中可以发现 ： 使用膦配体三苯基膦时， 以四 ( 三苯基 ) 膦或者烯丙基氯化钯 6 在甲苯为溶剂中以及 4.05x10 Pa 二氧化碳， 100℃下反应， 24 小时后回收了大部分原料， 没 有分离到任何二氧化碳插入的产物。以三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯为催化剂时， 以较低收率 得到二氧化碳插入的产物 2a。接着考察各种溶剂效应， 其他溶剂效果都不好。尝试在体系 中加添加剂二甲基亚砜 (0.2mL) 后， 2a 的收率有所提高。
在此基础上考察各种膦配体， 并且比较了反应时间对反应的影响， 发现延长反应
时间， 有利于内酯类化合物产率的提高， 且没有副反应发生。 同时较高的反应温度有助于进 一步提高反应收率。 最后确定该反应的最优条件为使用 0.2 当量三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯， 0.8 当量的三环己基膦， 以甲苯为溶剂 (2mL)， 二甲基亚砜 (0.2mL) 为添加剂， 在 4.05x106Pa 二氧化碳下， 120℃中反应 36 小时以 76％的收率得到了相应的内酯类化合物。
表格一 钯催化剂、 膦配体、 温度、 反应时间以及添加剂对反应的影响
1a(0.3mmol)， 钯催化剂 (0.1-0.2 当量 )， 膦配体 (0.4-0.8 当量 )， 添加剂 (1.5 当 6 量或 0.2mmol)， 在 2.0mL 溶剂中 4.05x10 Pa 大气压下加热至 100℃或者 120℃反应 .b 分离
5a101906089 A CN 101906091说明书4/11 页收率 .
接下去对含环烷烃类亚甲基环丙烷的底物 1 在钯催化剂下与二氧化碳的插入反 应进行普适性考察， 结果如下表所示 ：
表格 2 对底物适用性的考察
6101906089 A CN 101906091
a说明书5/11 页1(0.3mmol)， 三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0.06mmol)， 三环己基膦 (0.24mmol)， 二 6 b 甲基亚砜 (0.2ml)， 在 2.0mL 甲苯中 4.05x10 Pa 大气压下加热至 120℃反应 . 分离收率 .c 异构体比例由氢谱确定 ..
从表 2 中可以发现 ： 当 R1 为各种芳环， R2 与 R3 都为氢原子时， 反应都可以顺利的进 2 1 3 行反应， 取得理想的效果 ； 而 R 为芳环， R 与 R 都为氢原子的底物以及 R3 为芳环，R1 与 R2 为氢原子的亚甲基环丙烷在相同条件下得到的产物。 使用含环戊烷或者环庚烷的亚甲基环 丙烷在该条件下也分离得到内酯产物。 而脂肪族底物反应后以中等收率分离到预期产物。
从上述结果同时可以看出， 这个反应对各种含环烷烃类化合物都适应， 在优化的 条件下都可以顺利的得到相应的内酯类衍生物。
本发明是一种非常简单易行的、 环境友好的使用二氧化碳来制备内酯类衍生物的 方法。此类产物中可以方便地引入各种活性官能团， 这些官能团化的内酯类化合物可能具 有潜在的生物活性和药理活性。
本发明的反应温度需要控制在 80 ～ 120℃之间。
本发明 CO2 压力为 4.05x106Pa。
本发明的反应时间为 24 ～ 36 小时。
本发明的反应可以在有机溶剂中进行。所述的有机溶剂以甲苯为好。 本发明实现了无毒、 无污染， 有利于保护生态环境并满足可持续发展的要求。 附图说明 ： 图 1， 由 X-ray 单晶衍射获得的化合物 2h 的结构图。具体实施方式
通过以下实施例有助于理解本发明， 但并不限制于本发明的内容。
实施例 1 内酯类衍生物的合成步骤
内酯类衍生物 2 的合成 ： 向 干 净 干 燥 的 反 应 试 管 中 加 入 MCP 1(0.2mmol)， Pd2(dba)3(0.04mmol)，以 新 蒸 甲 苯 为 溶 剂 (2mL)，再 加 入 PCy3(0.16mmol) 以 及 DMSO(0.2mL) ； 其中 MCPs 表示亚甲基环丙烷 ； dba 表示二亚苄基丙酮 ； Cy 表示三环己基膦 ； DMSO 表示二甲基亚砜。 用二氧化碳气球鼓泡两分钟， 将反应试管放置与高压釜里， 充入二氧 6 化碳至 4.05x10 Pa 大气压下， 加热到 120℃搅拌反应 36h 后， 冷却， 慢慢放出气体， 打开高压 釜， 快速柱层析 (SiO2， 洗脱剂为乙酸乙酯 / 石油醚＝ 1/30) 得到相应的产物 2。
产 物 2a ： 无色油状物； IR(CH2Cl2) ： v 3019， 2922， 2858， 1764， 1670， 1514， 1447， -1 1 1351， 1154， 1113， 1031， 902cm ； H NMR(300MHz， CDCl3， TMS) ： δ1.60-1.68(2H， m， CH2)， 1.74-1.78(2H， m， CH2)， 2.01-2.04(2H， m， CH2)， 2.22-2.32(2H， m， CH2)， 2.32(3H， s， CH3)， 2.51-2.57(1H， m， CH)， 4.83(2H， s， CH2)， 5.09(2H， s， ＝ CH2)， 7.12(2H， d， J ＝ 8.0Hz， ArH)， 13 7.19(2H， d， J ＝ 8.0Hz， ArH) ；C NMR(75MHz， CDCl3， TMS) ： δ20.9， 28.9， 34.7， 43.2， 43.6， 69.3， 106.3， 126.9， 129.1， 135.6， 143.8， 149.8， 179.0 ； MS(EI)m/z( ％ ) ： 256(4.50) + [M ]， 228(2.81)， 211(0.81)， 131(6.08)， 118(16.42)， 86(29.44)， 84(46.34)， 49(100.00) ； + HRMS(EI) 计算值 (Calcd.for C17H20O2(M )requires)256.1463， 实测值 (Found)256.1464.
产 物 2b. 无 色 油 状 物 .IR(CH2Cl2) ： v 3059， 3027， 2923， 2858， 1761， 1668， 1602， -1 1 1494， 1448， 1351， 1153， 1030， 901cm ； H NMR(300MHz， CDCl3， TMS) ： δ1.61-1.69(2H， m，CH2)， 1.76-1.80(2H， m， CH2)， 2.02-2.06(2H， m， CH2)， 2.24-2.35(2H， m， CH2)， 2.53-2.61(1H， m， CH) ， 4.82-4.84(2H ， m， CH 2) ， 5.09-5.01(2H ， m ， ＝ CH 2) ， 7.19-7.22(1H ， m， ArH) ， 13 7.28-7.31(4H， m， ArH) ；C NMR(75MHz， CDCl 3， TMS) ： δ21.3， 28.8， 34.7， 43.6， 69.3， + 106.3， 127.8， 137.8， 146.7， 149.8， 179.1 ； MS(EI)m/z( ％ ) ： 242(47.73)[M ]， 214(62.92)， 197(18.67)， 187(4.35)， 132(52.56)， 117(60.06)， 104(100.00)， 91(85.96) ； HRMS(EI) 计 + 算值 (Calcd.forC 16H18O2(M )requires)242.1307， 实测值 (Found)242.1302.
产物 2c.( 非对映异构体比例＝ 2 ∶ 1)， 无色油状物 ； IR(CH2Cl2) ： v 3023， 2923， -1 1 2859， 1764， 1670， 1606， 1447， 1350， 1153， 1031， 899cm ； H NMR(300MHz， CDCl3， TMS) ： 含 量 多 的 异 构 体 (the major isomer) ： δ1.62-1.73(4H， m， CH2)， 2.03-2.08(2H， m， CH2)， 2.22-2.35(2H， m， CH2)， 2.36(3H， s， CH3)， 2.76-2.84(1H， m， CH)， 4.85(2H， t， J ＝ 3.2Hz， CH2)， 5.11(2H， d， J ＝ 2.8Hz， ＝ CH2)， 7.10-7.16(1H， m， ArH)， 7.30-7.43(3H， m， ArH) ； 含 量 少 的 异 构 体 (the minor isomer) ： δ1.63-1.68(1H， m， CH2)， 1.74-1.81(2H， m， CH2)， 1.83-1.90(3H， m， CH2)， 1.92-2.04(2H， m， CH2)， 2.35(3H， s， CH3)， 2.59-2.65(1H， m， CH)， 4.75-4.77(2H， m， CH2)， 5.19(1H， s，＝ CH)， 5.49-5.50(1H， m，＝ CH)， 7.03(1H， s， ArH)， 13 7.15-7.25(2H， m， ArH)， 7.34-7.41(1H， m， ArH). C NMR(75MHz， CDCl3， TMS) ： the major isomer ： δ20.8， 28.0， 34.9， 38.6， 43.7， 69.3， 106.3， 125.9， 126.9， 127.7， 130.9， 134.7， + 135.2， 141.6， 149.8， 179.0 ； MS(EI)m/z( ％ ) ： 256(100.00)[M ]， 228(66.45)， 211(19.36)， 183(12.71)， 146(63.41)， 131(65.33)， 118(91.33)， 91(38.71) ； HRMS(EI) 计 算 值 (Calcd. + for C17H20O2(M )requires)256.1463， 实测值 (Found)256.1459.
产物 2d.( 非对映异构体比例＝ 2 ∶ 1)， 无色油状物 ； IR(CH2Cl2) ： v 3063， 3025， -1 1 2924， 2853， 1761， 1668， 1621， 1449， 1339， 1156， 1114， 1030， 953cm ； H NMR(300MHz， CDCl3， TMS) ： the major isomer ： δ1.60-1.68(2H， m， CH2)， 1.74-1.79(2H， m， CH2)， 2.01-2.05(2H， m， CH2)， 2.23-2.34(2H， m， CH2)， 2.34(3H， s， CH3)， 2.50-2.57(1H， m， CH)， 4.83-4.84(2H， m， CH2)， 5.09(2H， s， ＝ CH2)， 7.01(1H， d， J ＝ 7.2Hz， ArH)， 7.08-7.11(2H， t， J ＝ 8.0Hz， ArH)， 7.20(1H， t， J ＝ 7.6Hz， ArH) ； the minor isomer ： δ1.71-1.76(4H， m， CH2)， 1.81-1.93(2H， m， CH2)， 1.98-2.09(2H， m， CH2)， 2.36(3H， s， CH3)， 2.83-2.91(1H， m， CH)， 4.78(1H， t， J＝ 13 2.4Hz， CH2)， 5.21(1H， s， ＝ CH)， 5.53(1H， s， ＝ CH)， 7.14-7.20(4H， m， ArH). C NMR(75MHz， CDCl 3， TMS) ： the major isomer ： δ 20.8， 28.0 ， 34.9 ， 38.6 ， 43.7 ， 69.3 ， 106.3 ， 125.9 ， 126.9， 130.9， 134.7， 135.2， 141.6， 149.8， 179.0 ； MS(EI)m/z( ％ ) ： 256(24.91)[M+]， 233(19.42)， 211(3.60)， 146(14.46)， 131(49.47)， 117(84.78)， 103(56.76)， 79(100.00) ； + HRMS(EI) 计算值 (Calcd.for C17H20O2(M )requires)256.1463， 实测值 (Found)256.1465.
产物 2e.( 非对映异构体比例＝ 5 ∶ 1)， 无色油状物 ； IR(CH2Cl2) ： v 3081， 2922， -1 1 2861， 1776， 1670， 1616， 1502， 1447， 1351， 1156， 1029， 902cm ； H NMR(300MHz， CDCl3， TMS) ： themajor isomer ： δ1.60-1.70(4H， m， CH2)， 2.02-2.06(2H， m， CH2)， 2.17-2.32(2H， m， CH2)， 2.28(3H， s， CH3)， 2.32(3H， s， CH3)， 2.72-2.78(1H， m， CH)， 4.82-4.83(2H， m， CH2)， 5.09-5.11(2H， m， ＝ CH2)， 6.97(1H， s， ArH)， 7.01(1H， d， J ＝ 8.0Hz， ArH)， 7.26(1H， d， J ＝ 8.0Hz， ArH) ； the minor isomer with dba ： δ1.69-1.80(4H， m， CH2)， 1.87-1.91(2H， m， CH2)， 1.98-2.06(2H， m， CH2)， 2.29(3H， s， CH3)， 2.31(3H， s， CH3)， 2.79-2.83(1H， m， CH)， 4.76(2H， s， CH2)， 5.20(1H， s，＝ CH)， 5.52(1H， s，＝ CH)， 6.98-7.01(2H， m， ArH)，7.31-7.37(1H ， m， ArH). 13C NMR(75MHz ， CDCl 3， TMS) ： the major isomer ： δ 19.3 ， 20.8 ， 28.0 ， 34.9 ， 38.6 ， 43.7 ， 69.3 ， 106.3 ， 125.9 ， 126.9 ， 130.9 ， 134.7 ， 135.2 ， 141.6 ， + 149.8， 179.0 ； MS(EI)m/z( ％ ) ： 270(15.03)[M ]， 145(13.74)， 132(20.45)， 117(9.64)， 105(4.17)， 86(60.24)， 84(89.38)， 49(100.00) ； HRMS(EI) 计算值 (Calcd.for C18H22O2(M+) requires)270.1620， 实测值 (Found)270.1622.
产 物 2f. 无 色 油 状 物 ； IR(CH2Cl2) ： v 3014， 2922， 2859， 1771， 1671， 1604， 1447， -1 1 1350， 1152， 1109， 846， 742cm ； H NMR(300MHz， CDCl3， TMS) ： δ1.59-1.67(2H， m， CH2)， 1.73-1.77(2H， m， CH2)， 2.01-2.05(2H， m， CH2)， 2.25-2.33(2H， m， CH2)， 2.33(6H， s， CH3)， 2.46-2.50 (1H， m， CH)， 4.82-4.84(2H， m， CH2)， 5.09(2H， d， J ＝ 1.2Hz， ＝ CH2)， 6.85(2H， 13 s， ArH)， 6.91(2H， s， ArH) ；C NMR(75MHz， CDCl3， TMS) ： δ19.0， 21.1， 27.9， 35.0， 39.0， 43.7 ， 69.3 ， 106.4 ， 126.5 ， 126.7 ， 130.0 ， 131.7 ， 135.7 ， 144.3 ， 149.8 ， 179.1 ； MS(EI)m/ + z( ％ ) ： 270(100.00)[M ]， 242(30.25)， 225(11.60)， 197(10.92)， 183(12.53)， 145(51.12)， + 132(79.93)， 91(45.20) ； HRMS(EI) 计算值 (Calcd.for C18H22O2(M )requires)270.1620， 实 测值 (Found)270.1618.
产 物 2g. 白 色 固 体，熔 点 ： 94-96 ℃ ； IR(CH2Cl2) ： v 3025， 2927， 2849， 1760， -1 1 1672， 1599， 1485， 1353， 1155， 1113， 1014， 912， 833， 765cm ； H NMR(300MHz， CDCl3， TMS) ： δ1.65-1.72(2H， m， CH2)， 1.80-1.85(2H， m， CH2)， 2.05-2.08(2H， m， CH2)， 2.32-2.36(2H， m， CH 2) ， 2.60-2.68(1H ， m， CH) ， 4.84-4.86(2H ， m， CH2) ， 5.10-5.12(2H ， m ， ＝ CH2) ， 13 7.31-7.45(5H， m， ArH)， 7.53-7.60(4H， m， ArH) ；C NMR(75MHz， CDCl3， TMS) ： δ20.8， 28.0， 34.9， 43.7， 69.3， 106.3， 125.9， 126.9， 130.9， 134.7， 135.2， 141.6， 149.8， 179.0 ； MS(EI)m/ + z( ％ ) ： 318(100.00)[M ]， 290(7.64)， 208(15.10)， 193(20.63)， 180(79.87)， 165(23.85)， + 111(21.38)， 57(68.38) ； HRMS(EI) 计算值 (Calcd.for C22H22O2(M )requires)318.1620， 实 测值 (Found)318.1617.
产物 2h.( 非对映异构体比例＞ 99 ∶ 1)， 白色固体， 熔点 ： 75-77 ℃ ； IR(CH2Cl2) ： 1 v 3084， 3027， 2929， 2852， 1770， 1670， 1601， 1495， 1447， 1352， 1166， 1027， 902， 749cm-1 ； H NMR(300MHz， CDCl3， TMS) ： the major isomer ： δ1.41-1.61(2H， m， CH2)， 1.75-1.82(1H， m， CH2)， 1.95-2.03(3H， m， CH2)， 2.12-2.27(2H， m， CH2)， 3.34-3.45(1H， m， CH)， 4.80-4.82(2H， 13 m， CH2)， 5.07(2H， d， J ＝ 2.1Hz，＝ CH2)， 7.17-7.32(5H， m， ArH) ；C NMR(75MHz， CDCl3， TMS) ： the major isomer ： δ21.5， 32.7， 33.9， 38.0， 41.5， 45.1， 69.3， 106.5， 126.2， 126.9， + 128.4， 146.1， 149.5， 179.1 ； MS(EI)m/z( ％ ) ： 242(39.56)[M ]， 214(19.21)， 196(7.75)， 164(12.45)， 132(75.33)， 111(100.00)， 91(25.22)， 77(8.54) ； HRMS(EI) 计 算 值 (Calcd. + for C16H18O2(M )requires)242.1307， 实测值 (Found)242.1309.
产物 2i.( 非对映异构体比例＝ 3 ∶ 1)， 无色油状物 ； IR(CH2Cl2) ： v 3019， 2927， -1 1 2853， 1770， 1671， 1515， 1351， 1164， 1106， 1031， 900， 816cm ； H NMR(300MHz， CDCl3， TMS) ： themajor isomer ： δ 1.43-1.59(3H ， m， CH2) ， 1.75-1.81(1H ， m， CH2) ， 1.95-2.01(3H ， m， CH2)， 2.13-2.23(1H， m， CH2)， 2.32(3H， s， CH3)， 3.30-3.39(1H， m， CH)， 4.81(2H， d， J ＝ 2.4Hz， CH2)， 5.07-5.08(2H， m， ＝ CH2)， 7.12(4H， s， ArH) ； the minor isomer ： δ1.46-1.59(2H， m， CH2)， 1.75-2.03(6H， m， CH2)， 2.33(3H， s， CH3)， 2.80-2.88(1H， m， CH)， 4.75(2H， t， J ＝ 2.0Hz， CH2)， 5.21(1H， t， J ＝ 2.0Hz， ＝ CH)， 5.53(1H， t， J ＝ 2.0Hz， ＝CH)， 7.08(4H， s， ArH).13CNMR(75MHz， CDCl3， TMS) ： the major isomer ： δ21.0， 21.5， 32.9， 33.9， 37.6， 41.7， 45.1， 69.3， 106.5， 126.8， 129.1， 135.8， 143.2， 149.6， 179.2 ； MS(EI)m/ + z( ％ ) ： 256(32.60)[M ]， 146(91.14)， 131(65.07)， 117(29.81)， 111(100.00)， 91(37.33)， + 84(31.95)， 49(44.81) ； HRMS(EI) 计算值 (Calcd.for C17H20O2(M )requires)256.1463， 实测 值 (Found)256.1462.
产物 2j.( 非对映异构体比例＝ 5 ∶ 1)， 无色油状物 ； IR(CH2Cl2) ： v 2927， 2856， -1 1 1770， 1455， 1354， 1275， 1170， 1111， 1030， 948， 901， 750cm ； H NMR(300MHz， CDCl3， TMS) ： themajor isomer ： δ1.47-1.60(2H， m， CH2)， 1.74-1.84(3H， m， CH2)， 1.88-1.93(1H， m， CH2)， 1.97-2.01(1H， m， CH2)， 2.62-2.66(1H， m， CH2)， 3.08-3.12(1H， m， CH2)， 3.66(2H， dd， J＝ 34.4， 13.6Hz， CH2)， 4.98(1H， s， CH2)， 5.02(1H， d， J ＝ 1.2Hz，＝ CH2)， 7.14-7.17(1H， m， ArH)， 7.22-7.24(4H， m， ArH) ； the minor isomer ： δ1.47-1.55(2H， m， CH2)， 1.74-1.86(3H， m ，CH 2 ) ， 1.89-1.93(1H ，m ，CH 2 ) ， 1.97-2.04(1H ，m ，CH 2 ) ， 2.63-2.66(1H ，m ，CH 2 ) ， 3.08-3.12(1H， m， CH)， 3.67(2H， dd， J ＝ 35.2， 14.0Hz， CH2)， 4.98(1H， s， ＝ CH)， 5.02(1H， 13 d， J ＝ 0.8Hz， ＝ CH)， 7.14-7.17(1H， m， ArH)， 7.22-7.24(4H， m， ArH). C NMR(75MHz， CDCl3， TMS) ： the major isomer ： δ23.7， 23.9， 28.8， 29.3， 42.1， 44.1， 66.8， 111.0， 125.4， 125.8， + 127.8， 128.4， 128.9， 130.5， 143.3， 188.9 ； MS(EI)m/z( ％ ) ： 242(53.62)[M ]， 214(24.71)， 196(10.31)， 164(18.46)， 132(76.74)， 111(100.00)， 91(33.58)， 79(8.93) ； HRMS(EI) 计 算 + 值 (Calcd.for C16H18O2(M )requires)242.1307， 实测值 (Found)242.1309.
产物 2k.( 非对映异构体比例＝ 4 ∶ 3)， 无色油状物 ； IR(CH2Cl2) ： v 3062， 3022， -1 1 2928， 2855， 1775， 1670， 1604， 1491， 1351， 1029， 899cm ； H NMR(300MHz， CDCl3， TMS) ： the majorisomer ： δ1.47-1.63(3H， m， CH2)， 1.77-1.84(1H， m， CH2)， 1.90-2.02(2H， m， CH2)， 2.13-2.26(2H， m， CH2)， 2.34(3H， s， CH3)， 3.66-3.76(1H， m， CH)， 4.79-4.82(2H， m， CH2)， 5.06-5.07(2H， m， ＝ CH2)， 7.07-7.24(4H， m， ArH) ； the minor isomer ： δ1.48-1.69(2H， m， CH2)， 1.73-1.98(5H， m， CH2)， 2.17-2.26(1H， m， CH2)， 2.30(3H， s， CH3)， 3.07-3.17(1H， m， CH)， 4.75(2H， m， CH2)， 5.23(1H， s， ＝ CH)， 5.56(1H， d， J ＝ 2.4Hz， ＝ CH)， 7.18-7.24(4H， 13 m， ArH). C NMR(75MHz， CDCl3， TMS) ： the major isomer ： δ19.3， 21.8， 31.7， 33.3， 34.3， 40.8， 45.2， 69.3， 106.5， 125.0， 125.9， 126.1， 130.4， 135.8， 144.1， 149.5， 179.2 ； MS(EI) + m/z( ％ ) ： 256(49.81)[M ]， 227(9.26)， 145(67.72)， 131(43.92)， 111(100.00)， 91(17.33)， + 79(9.59)， 65(8.41) ； HRMS(EI) 计算值 (Calcd.for C17H20O2(M )requires)256.1463， 实测值 (Found)256.1458.
产物 2l.( 非对映异构体比例＝ 4 ∶ 1)， 白色固体， 熔点 ： 95-97 ℃ ； IR(CH2Cl2) ： v 3025， 2927， 2849， 1760， 1485， 1446， 1353， 1262， 1155， 1113， 1014， 912， 833， 765， 748cm-1 ； 1 H NMR(300MHz， CDCl3， TMS) ： the major isomer ： δ1.55-1.65(1H， m， CH2)， 1.78-1.85(2H， m， CH2)， 1.88-1.94(3H， m， CH2)， 1.97-2.04(2H， m， CH2)， 2.89-2.95(1H， m， CH)， 4.77(2H， t， J ＝ 2.0Hz， CH2)， 5.23(1H， t， J ＝ 2.0Hz， ＝ CH)， 5.55(1H， t， J ＝ 2.0Hz， ＝ CH)， 7.25-7.35(3H， m， ArH)， 7.41-7.44(2H， m， ArH)， 7.53-7.59(4H， m， ArH) ； the minor isomer ： δ1.44-1.52(1H， m， CH2)， 1.63-1.66(1H， m， CH2)， 1.78-1.91(1H， m， CH2)， 1.95-2.04(4H， m， CH2)， 2.17-2.23(0.5H， m， CH2)， 2.50-2.54(0.5H， m， CH2)， 2.63-2.65(0.5H， m， CH2)， 2.93-2.95(0.5H， m， CH2)， 4.16(2H， s， CH2)， 4.94(0.5H， d， J ＝ 0.8Hz， ＝ CH)， 5.04(0.5H， d，J ＝ 1.2Hz， ＝ CH)， 5.09(0.5H， s， ＝ CH)， 5.24(0.5H， t， J ＝ 1.2Hz， ＝ CH)， 7.28-7.35(3H， 13 m， ArH)， 7.41-7.45(2H， m， ArH)， 7.52-7.60(4H， m， ArH). C NMR(75MHz， CDCl3， TMS) ： the major isomer ： δ21.8， 31.1， 32.9， 38.4， 38.7， 46.5， 69.7， 109.6， 127.0， 127.1， 127.3， + 128.7， 139.4， 140.8， 144.8， 147.7， 180.6 ； MS(EI)m/z( ％ ) ： 318(100.00)[M ]， 290(5.57)， 208(12.73)， 180(77.90)， 165(23.39)， 152(11.16)， 111(12.11)， 79(8.26) ； HRMS(EI) 计 算 + 值 (Calcd.forC22H22O2(M )requires)318.1620， 实测值 (Found)318.1616.
产物 2m.( 非对映异构体比例＝ 1 ∶ 1)， 无色油状物 ； IR(CH2Cl2) ： v 3083， 3027， -1 1 2953， 1775， 1621， 1602， 1495， 1449， 1350， 1340， 1139， 1028， 900， 767cm ； H NMR(300MHz， CDCl3， TMS) ： δ1.82-1.94(1.5H， m， CH2)， 1.97-2.08(1.0H， m， CH2)， 2.20-2.34(2.5H， m ，CH 2 ) ， 2.41-2.48(0.5H ，m ，CH 2 ) ， 2.59-2.64(0.5H ，m ，CH 2 ) ， 3.25-3.34(0.5H ，m ， CH) ， 3.48-3.55(0.5H ， m， CH) ， 4.83-4.85(2H ， m， CH2) ， 5.07-5.08(0.5H ， m ， ＝ CH) ， 5.10-5.11(0.5H， m， ＝ CH)， 5.16-5.17(0.5H， m， ＝ CH)， 5.20-5.21(0.5H， m， ＝ CH)， 13 7.21-7.33(5H， m， ArH) ；C NMR(75MHz， CDCl 3， TMS) ： δ34.0， 34.5， 38.1， 38.3， 45.5， 45.9， 46.0， 46.7， 51.3， 51.7， 70.1， 70.3， 106.1， 106.4， 126.4， 126.5， 127.0， 127.2， 128.4， 128.5， 128.9， 134.7， 150.0， 150.1， 181.7， 182.0 ； MS(EI)m/z( ％ ) ： 228(20.35)[M +]， 210(3.13)， 141(8.13)， 118(100.00)， 111(26.87)， 91(32.02)， 84(29.12)， 49(40.31) ； + HRMS(EI) 计算值 (Calcd.for C15H16O2(M )requires)228.1150， 实测值 (Found)228.1148. 产 物 2n.( 非 对 映 异 构 体 比 例 ＝ 4 ∶ 1)， 无色油状物； IR(CH2Cl2) ： v 2927， -1 1 2856， 1778， 1668， 1452， 1351， 1251， 1172， 1145， 1101， 1029， 898， 750cm ； H NMR(300MHz， CDCl3， TMS) ： δ0.81-0.90(3H， m， CH3)， 0.94-1.06(1H， m， CH2)， 1.20-1.30(6H， m， CH2)， 1.33-1.41(1H， m， CH2)， 1.55-1.65(2H， m， CH2)， 1.71-1.76(3H， m， CH， CH2)， 1.80-1.89(1.5H， m， CH2)， 2.00-2.04(0.5H， m， CH)， 4.73(1.5H， t， J ＝ 2.0Hz， CH2)， 4.80(0.5H， t， J ＝ 2.0Hz， CH2)， 5.02(0.25H， t， J ＝ 2.4Hz， ＝ CH)， 5.04(0.25H， t， J ＝ 2.0Hz， ＝ CH)， 5.12(0.75H， t， 13 J ＝ 2.0Hz， ＝ CH)， 5.37(0.75H， t， J ＝ 2.4Hz， ＝ CH) ；C NMR(75MHz， CDCl3， TMS) ： δ14.1， 21.2， 22.8， 22.9， 28.8， 31.6， 31.7， 31.8， 32.0， 32.1， 34.4， 37.0， 38.1， 40.9， 44.9， 46.3， 69.2， 69.6， 106.0， 109.2， 147.9， 150.1， 179.3， 181.1 ； MS(EI)m/z( ％ ) ： 222(12.70)[M+]， 194(33.02)， 178(15.02)， 135(58.32)， 111(100.00)， 93(93.06)， 79(61.95)， 55(61.89) ； + HRMS(EI) 计算值 (Calcd.for C14H22O2(M )requires)222.1620， 实测值 (Found)222.1624.
产 物 2o.( 非 对 映 异 构 体 比 例 ＝ 1 ∶ 1)， 无色油状物； IR(CH2Cl2) ： v 2928， -1 1 2858 ， 1779 ， 1672 ， 1467 ， 1350 ， 1202 ， 1130 ， 1026 ， 896 ， 750cm ； H NMR(300MHz ， CDCl 3， TMS) ： δ0.89(3H， t， J ＝ 6.8Hz， CH3)， 1.26-1.34(7H， m， CH2)， 1.38-1.55(0.5H， m， CH2)， 1.67-1.76(1H， m， CH2)， 1.84-1.89(0.5H， m， CH2)， 1.93-2.11(2.5H， m， CH2)， 2.12-2.28(1H， m， CH， CH2)， 2.33-2.38(0.5H， m， CH)， 4.78-4.81(2H， m， CH2)， 5.02(1H， t， J ＝ 2.0Hz， 13 ＝ CH)， 5.05-5.07(1H， m，＝ CH) ；C NMR(75MHz， CDCl3， TMS) ： δ14.0， 22.8， 30.8， 30.9， 32.4， 33.0， 34.7， 34.9， 37.5， 38.3， 40.4， 40.5， 44.6， 45.1， 51.5， 51.8， 70.0， 70.2， 105.7， + 105.9， 150.4， 182.0， 182.2 ； MS(EI)m/z( ％ ) ： 208(24.84)[M ]， 193(6.58)， 179(14.84)， 163(12.14)， 151(34.29)， 121(64.78)， 107(100.00)， 93(60.39) ； HRMS(EI) 计算值 (Calcd. + for C13H20O2(M )requires)208.1463， 实测值 (Found)208.1464.
产物 2p.( 非对映异构体比例＝ 4 ∶ 1)， 无色油状物 ； IR(CH2Cl2) ： v 2927， 2856，
1 1778， 1670， 1467， 1354， 1242， 1120， 1036， 897， 696cm-1 ； H NMR(300MHz， CDCl3， TMS) ： the majorisomer ： δ1.42-1.57(3H， m， CH2)， 1.61-1.67(1H， m， CH2)， 1.95-2.03(4H， m， CH2)， 2.14-2.24(2H， m， CH2)， 3.34-3.43(1H， m， CH)， 4.80-4.82(2H， m， CH2)， 5.07(2H， d， J ＝ 2.1Hz， ＝ CH2)， 7.17-7.32(5H， m， ArH) ； the minor isomer ： δ1.44-1.61(2H， m， CH2)， 1.73-2.01(8H， m， CH2)， 2.81-2.90(1H， m， CH2)， 4.73(2H， t， J ＝ 2.8Hz， CH2)， 5.20(1H， 13 s， ＝ CH)， 5.51(1H， d， J ＝ 3.2Hz， ＝ CH)， 7.17-7.24(5H， m， ArH). C NMR(75MHz， CDCl3， TMS) ： δ19.3， 21.8， 31.7， 33.3， 34.3， 40.8， 45.2， 69.3， 106.5， 125.0， 125.9， 126.1， 130.4， + 135.8， 144.1， 149.5， 179.2 ； MS(EI)m/z( ％ ) ： 256(29.81)[M ]， 227(14.26)， 145(68.72)， 131(56.92)， 111(100.00)， 91(21.38)， 79(43.55)， 65(15.61) ； HRMS(EI) 计 算 值 (Calcd. + for C17H20O2(M )requires)256.1463， 实测值 (Found)256.1458.
实施例 2(±)- 诺巴可的合成步骤
化 合 物 1q 的 合 成 ： 氩 气 保 护 下， 在 50mL 三 颈 瓶 中 加 入 膦 盐 3.24g(7.0mmol)， NaH0.88g(21.6mmol)(60％ )， 酮 1.19g(9.72mmol)， 新处理 THF(10mL)。在回流状态下反应 10 小时。抽滤 (300-400 目硅胶 )， 用适量石醚洗涤固体几次， 滤液经柱层析分离得到亚甲 基环丙烷 1q(0.67g， 56％ )。
化 合 物 2q 的 合 成 ： 向 干 净 干 燥 的 反 应 试 管 中 加 入 1q(0.2mmol)， Pd2(dba)3(0.04mmol)，以 新 蒸 甲 苯 为 溶 剂 (2mL)，再 加 入 PCy3(0.16mmol) 以 及 DMSO(0.2mL) ； 其中 MCPs 表示亚甲基环丙烷 ； dba 表示二亚苄基丙酮 ； Cy 表示三环己基膦 ； DMSO 表示二甲基亚砜。用二氧化碳气球鼓泡两分钟， 将反应试管放置与高压釜里， 充入二 6 氧化碳至 4.05x10 Pa 大气压下， 加热到 120℃搅拌反应 36h 后， 冷却， 慢慢放出气体， 打开高 压釜， 快速柱层析 (SiO2， 洗脱剂为乙酸乙酯 / 石油醚＝ 1/30) 得到产物 2q((±)- 诺巴可， 29mg， 72％ )。
产 物 (±)- 诺 巴 可 【(±)-norbakkenolide A】 . 无色油状物； IR(CH2C12) ： v -1 1 1776， 1674， 1467， 1449， 1350， 1233， 1146， 1128， 1113， 1026， 894cm ； H NMR(300MHz， CDCl3， TMS) ： δ1.11(3H， s， Me)， 1.21-1.57(8H， m， CH2)， 1.72(1H， dd， J ＝ 12.7， 6.2Hz， CH2)， 1.90-1.98(1H， m， CH2)， 2.13-2.32(2H， m， CH2)， 2.4(1H， t， J ＝ 12.6Hz， CH2)， 4.78-4.80(2H， 13 m， CH2)， 4.99(1H， t， J ＝ 1.6Hz， ＝ CH)， 5.06(1H， t， J ＝ 2.1Hz， ＝ CH)， C NMR(75MHz， CDCl3， TMS) ： δ20.3， 22.3， 23.5， 24.9， 33.0， 40.7， 41.7， 44.7， 49.7， 52.6， 69.9， 105.4， + 151.6， 182.0 ； MS(EI)m/z( ％ ) ： 220(27.81)[M ]， 208(17.26)， 147(48.72)， 139(59.52)，
111(100.00)， 97(21.38)， 86(49.75)， 65(15.61) ； HRMS(EI) 计算值 (Calcd.for C14H20O2(M+) requires)220.1463， 实测值 (Found)220.1502.