具有抗肿瘤活性的 4（3H） 喹唑啉酮衍生物 技术领域 本发明涉及一些用于治疗某些疾病， 特别是增生性疾病如肿瘤的 4(3H) 喹唑啉酮 衍生物及其制备方法以及含有它们作为活性成分的药物组合物。
背景技术 2000 年全球癌症新发病人数超过 1000 万， 死亡 620 万， 现患人数超过 2200 万 ； WHO 2001 年报道， 世界癌症发病率和死亡率比 1990 年上升了 22％， 今后 20 年还将上升约 50％。 2020 年全球癌症新发病人数将达 1500 万， 死亡 1000 万， 患病例数 3000 万 ； 癌症正在成为 新世纪人类的第一杀手。
如 Chem.Rev.2003 ， 103 ， 893-930 和 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters2006， 16， 686-690 中描述的， 4(3H)- 唑啉酮衍生物显示对中枢神经系统具有调节 作用， 如强心剂、 抗组胺剂及多种用于心血管的药理活性。它还有抗炎、 抗肿瘤、 抗菌、 抑制 血小板聚集等药理作用。
4(3H)- 喹唑啉酮衍生物具有抗肿瘤的活性在文献中除了作为抗代谢药， 如胸苷酸 合成酶 (thymidylate synthase) 抑制剂和二氢叶酸还原酶 (dihydrofolate reductase) 抑 制 剂 外 仅 有 少 量 报 道。4(3H)- 喹 唑 啉 酮 衍 生 物 作 为 抗 代 谢 药， 已经上市的药物有 Methotrexate(MTX)，
Trimetrexate(TMTX)， Raltitrexed(RTX)， Pemetrexed 等。在 J.Med.Chem.2002， 45， 3692-3702 和 J.Med.Chem.2000， 43， 191O-1926 中也有 4(3H)- 喹唑啉酮衍生物通过抑制 胸苷酸合成酶来达到抗肿瘤的效果的报道。
细胞通过信号传导通路将来自细胞外各种刺激传导入细胞核内， 调节基因的表 达， 从而使细胞产生增殖、 分化、 凋亡等生命活动。 MAP kinase(mitogen activated protein kinase) 传导通路是细胞完成各种生命活动最基本的信号系统之一。其基本组成是一个 三级激酶级联反应， 包括 MKKKs(mitogen activated protein kinase kinase kinases)， MKKs(mitogenactivated protein kinase kinases)， 和 MAPKs。Ras/Raf/MEK/ERK 通路是 其中最基本、 研究最多的信号通路。 这一传导通路主要与控制细胞生长有关， 包括对细胞增 殖、 转化、 分化及凋亡的调控。在 Nature Letters， 2007， 864-868 中报道， 来自美国哥伦比 亚大学的研究人员以 RAS 突变致癌的癌细胞为材料， 通过联合致死筛选 (synthetic lethal screening) 的方法， 在 2 万 4 千个化合物中发现了一种被称为 erastin 的化合物。用这个 小分子处理表达有致癌作用的 RAS 的细胞， 导致细胞通过一个氧化性的、 非凋亡的机制死 亡。这个分子通过线粒体中依赖于电压的阴离子通道影响 Ras/Raf/MEK/ERK 通路而发挥作 用。Erastin 的典型结构如下 ：
在 Nature Reviews Cancer， 2007， 107 中 揭 示 的 4(3H)- 喹 唑 啉 酮 衍 生 物 ispinesib 是已经进入 2 期临床的具有高度选择性的 KSP 抑制剂。其结构如下 ：
KSP 是已鉴别出的有丝分裂驱动蛋白中的一种。有丝分裂驱动蛋白是有丝分裂纺 锤体形成及功能所必需的酶， 有丝分裂驱动蛋白的功能受到干扰将导致有丝分裂纺锤体的 畸形或功能障碍， 经常使细胞休止和细胞死亡。
中国专利 CN1886384A， CN1824656A， CN1413198A 和 Cancer Research 2004， 64， 3276-3280 中也描述了 ispinesib 的类似物具有 KSP 抑制活性。
在 Nature Reviews Cancer， 2002， 2， 657 中 报 道， 一 种 4(3H)- 喹 唑 啉 酮 生 物 碱 -halofuginone 具有抗球虫的活性的同时具有潜在的抗肿瘤活性。 Halofuginone 氢溴酸 盐抑制 I 型胶原的合成及基质金属蛋白酶 2(MMP-2) 的基因表达， 得以抑制血管生成， 肿瘤 基质细胞的发展和肿瘤细胞的生长。这些影响似乎是由于 halofuginone 影响 MMP-2 的启 动因子的活性。
Halofuginone 的结构如下 ：
MMPs 的功能主要有 ： 降解细胞外基质膜有效成分、 调节细胞粘着、 作用于细胞外 组分或其他蛋白成分而启动潜在的生物学功能、 直接或间接参与胚胎发育、 组织模型再塑 及创伤修复等正常生理过程。相当多的研究集中在疾病病理的发生与发展， 特别是肿瘤的 侵袭与转移。
肿瘤细胞与其所依赖的细胞外间质之间相互作用， 导致细胞外基质代谢平衡的失 调从而引发细胞的侵袭转移。细胞外基质代谢主要涉及到基质有效成分的生成与降解， 在 肿瘤的侵袭转移中这一代谢的失衡表现为对细胞外基质有效成分降解的增强。尽管胞外 基 质成分复杂， 且涉及的降解酶种类较多， 但人们发现 MMPs 在对胞外基质有效成分降解
的过程中起着关键的作用。越来越多的研究表明， 恶性表型和侵袭转移表型的细胞均高表 达 MMPs 水平。
不同种类的肿瘤特别是乳腺癌其恶性程度与 MMP-2， MMP-9 过多表达有正相关。
雌激素通过与特定的雌激素受体相互作用发挥重要的细胞生长和分化作用。 雌激 素受体是核受体超家族成员之一， 其有两种亚型雌激素受体 α 和雌激素受体 β。 两种亚型 在结构上有高度的同源性， 但是组织分布和各组织成分中的表达明显不同， 与配体结合后 产生的生物效应也不同。 二者表达及比例变化与组织的功能和病理变化有关。 ERβ 存在于 许多正常和疾病组织中， 包括生殖系统和其他组织器官的恶性肿瘤， 如乳腺、 子宫内膜、 卵 巢、 前列腺和结肠直肠癌以及其他肿瘤。因此， ERβ 在这些肿瘤的发生发展和治疗方面的 作用引起了人们越来越多的关注。 J.Med.Chem.2006， 49， 2440-2455 报道如下典型结构化合 物有选择性抑制雌激素受体 β 的活性。
微管 (microtubule) 是真核细胞于增殖周期或发育的某个时相中存在于细胞内 的一种蛋白质聚合体， 是构成细胞网架的主要成分。微管有聚合和解聚的动力学特性， 在 保持细胞形态、 细胞的分裂增殖、 细胞器的组成与运输及信号物质的传导方面发挥重要作 用。以微管为靶点的抗肿瘤药就是利用其动力学特性， 或促进其解聚或抑制其聚合， 从而 达到直接影响细胞的有丝分裂， 并影响细胞的诸多正常生理功能， 使细胞分裂停止于 M 期。 J.Med.Chem.2000， 43， 4479-4487 ； Bio.Med.
Chem.Lett.2001， 11， -1193-1196 报道一类 4(3H)- 喹唑啉酮衍生物具有抑制微管 聚合的活性， 从而具有抗肿瘤活性。这类化合物的典型结构如下 ：
Hedgehog 基因是一种分节极性基因， 因突变的果蝇胚胎呈多毛团状， 酷似受惊刺 猬而得名。Hedgehog 蛋白是一种分泌蛋白， 必须经过自身的修饰才能获得活性。哺乳动 物中存在三个 Hedgehog 的同源基因 ： Sonic Hedgehog(SHH)、 Indian Hedgehog(IHH) 和 DesertHedgehog(DHH)， 分别编码 Shh、 Ihh 和 Dhh 蛋白。Sonic Hedgehog(SHH) 信号转导 通路在胚胎形成、 干细胞更新、 组织修复与再生中发挥着十分关键的作用。无数的研究业 已证明肿瘤干细胞 (cancer stem cells) 是肿瘤中有一小部分具有干细胞性质的细胞群 体。它是肿瘤形 成的来源， 具有自我更新的能力， 是形成不同分化程度的肿瘤细胞和肿瘤 不断扩大的源泉。最近的基因学证实 ： (1) 体干细胞是肿瘤开始形成的场所 ； (2)Hh 信号通 路至少在部分组织中调节干细胞的更新与数量 ； (3) 体干细胞的扩张是至少一部分肿瘤形 成的第一步。 近年来临床研究已证明皮肤、 血液、 内脏、 前列腺、 肌肉和神经系统等器官的干 细胞涉及 Hh 或 Wnt 通路。肿瘤细胞的发生发展也取决于肿瘤内 Hh 或者 Wnt 的信号传导。
这些信号传导在肿瘤细胞中的作用与在正常的干细胞更新时干细胞更新基因， 例如 nestin 和 Bmi-1 的作用一致。大约 1/3 总的癌症死亡病例是由于 Hh 或者 Wnt 通路活化的癌症引 起的。Nature Drug Discovery 2006， 1026 中介绍了有关 Hedgehog 基因与肿瘤的相关性。 J.Med.Chem.2008， 51， 1108-1110 报道了下列 4(3H)- 喹唑啉酮衍生物典型结构化合物有较 好的 Hedgehog 基因的抑制活性。
聚 腺 苷 酸 二 磷 酸 核 糖 转 移 酶 -1[poly(ADP-ribose)polymerase-1， PARP-1] 是 存在于真核细胞中催化聚 ADP 核糖化的细胞核酶， 他参与的聚 ADP 核糖化是真核细胞中 蛋白质翻译后的重要修饰方式之一 .PARP-1 在 DNA 修复和细胞凋亡中发挥至关重要的作 用 .PARP-1 的缺失使细胞对 DNA 损伤因子易感， 可能参与肿瘤的发生 . 体外和体内研究表 明抑制 PARP-1 则可降低 DNA 修复功能， 增强放疗和化疗对肿瘤的治疗效果 . 目前 PARP-1 抑 制剂已进入抗肿瘤药物 I 期临床研究， PARP-1 有望成为肿瘤治疗的一个新靶点 .Bio.Med. Chem.Lett.， 2007， 5577-5581 ； J.Med.Chem.2004， 47， 4151-4154 ； J.Med.Chem.1998， 41， 5247-5256 报道了下列 4(3H)- 喹唑啉酮衍生物典型结构化合物有较好的 PARP-1 的抑制活 性。
发明内容
本发明的一个方面是具有下述结构 ( 通式 I) 的化合物、 药学上可接受的盐、 或前药：
式中 ：
R1 是氢、 卤素、 C1-6 烷氧基、 卤素和腈基取代 C1-6 烷氧基、 C3-6 环烷氧基、 芳基、 杂芳 基或杂环基取代 C1-6 烷氧基， 取代和未取代的酚氧基， 取代和未取代的杂酚氧基， 也可以是 C1-6 烷氨基、 腈基取代 C1-6 烷胺基、 苯基取代 C1-6 烷胺基、 C3-6 环烷胺基、 芳基、 或杂环基取代 C1-6 烷胺基， 二烷基氨基， N- 杂环基以及取代 N- 杂环基， 其中所述芳基、 杂芳基或杂环基均 可以是未被取代或是被选自下述的一个或多个基团取代， 这些基团包括 ： C1-6 烷基、 C1-6 烷氧
基、 硝基、 氨基、 卤素、 腈基。
R2 是氢、 C1-6 烷基、 C1-6 卤素取代烷基、 C1-6 烷氧取代烷基、 芳基、 杂芳基或杂环基取 代取代 C1-6 烷基、 其中所述芳基或杂芳基、 杂环基均可以是未被取代或是被选自下述的一个 或多个基团取代， 这些基团包括 ： C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 硝基、 氨基、 卤素、 腈基。
R3 是氢、 R4CO-， R5NHCO-， R6NR7(CH2)nCO-， n ＝ 1-6 整数 .
R4， R5， R6， R7 各自独立选自于氢、 烷基、 杂环烷基、 取代和未取代芳基或杂芳基烷 基、 取代和未取代烯基， 取代和未取代炔基、 取代和未取代苄氧烷基、 芳基、 烷基芳基、 杂芳 基、 烷基杂芳基、 取代烷基、 取代芳基、 取代杂芳基、 以及取代烷基杂芳基 ； 或者 R6 和 R7 一起 形成 3-7 元环。 、 其中所述芳基或杂芳基、 杂环基均可以是未被取代或是被选自下述的一个 或多个基团取代， 这些基团包括 ： C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 硝基、 氨基、 卤素、 腈基。
此外， 本发明还涉及含有药学有效量的通式 I 化合物或其立体异构体、 药学上可 接受的盐、 其前药用于制备预防或治疗与肿瘤相关疾病和用于制备预防或治疗与肿瘤相关 疾病的药物的应用。
另一方面， 本发明还涉及通式 I 结构的化合物完整的制备路线和制备方法。通式 II 化合物通过多步反应得到通式 VI 化合物。如下所示 ：
R1， R2 定义分别同上。
通式 VI 化合物通过不同衍生方法得到通式 VII 化合物、 通式 VIII 化合物和通式 IX 化合物以及通式 X 化合物。如下图所示 ：
R1-R7 定义同上。n ＝ 1-6 整数。本发明的上述通式 I 化合物包括通式 VI 化合物 衍生得到的通式 VII 化合物、 通式 VIII 化合物和通式 IX 化合物以及通式 X 化合物。
此外， 本发明还涉及下列 4(3H)- 喹唑啉酮化合物的制备方法， 其特征在于下述结 构通式 (IV) 的化合物在可以与甲酸配伍的还原剂或还原催化剂形成的新的还原体系条件 下还原硝基并与甲酸反应一步得到通式 (V) 的化合物。
其中 R1， R2 定义分别同上， 新的还原体系包括 ： 活泼金属 / 甲酸， 过渡金属催化剂 / 甲酸。活泼金属 / 甲酸体系中活泼金属包括铁、 锌、 锡等 ； 过渡金属催化剂 / 甲酸体系中过 渡金属包括铂、 钯、 铑、 钌等。上述反应可以以 50％ -100％甲酸为溶剂的情况下反应， 也可 以添加其他极性溶剂的情况下进行 ； 此反应适宜在 25 摄氏度到反应回流温度下进行。
本发明的具体内容、 本发明化合物的合成方法以及本发明化合物的生物学活性等 见以下详述。
术语说明
药学可接受盐， 是指分子中存在的羧基与钠、 钾、 锂等碱金属、 钙、 镁等碱土金属、 以及铝等金属或者氨或有机胺形成的碱加成盐、 或者分子中的氨基与无机酸或有机酸形成 的酸加成盐。 在此， 无机酸包括硫酸、 磷酸、 盐酸、 氢溴酸、 硝酸等， 有机酸包括草酸、 柠檬酸、 马来酸、 富马酸、 苹果酸、 酒石酸、 磺酸等。本发明中对于药学可接受盐不加限制。
在本发明中， 烷基是指具有特定碳原子数的直链和支链饱和脂肪基。烷氧基是指 具有指定碳原子数的烷基 -O- 基团。 “卤素” 或 “卤代” 是指作为取代基的氟、 氯、 溴或碘。 当卤原子作为取代基的时候， 其取代的数目可以是一个、 两个或三个。
芳基包括苯基、 取代苯基 ( 此处取代苯基包括下述一个、 两个或三个基团 ： C1-6 烷 基， C1-6 烷氧基， 腈基， 硝基， 氨基或卤素 )。
本发明使用的术语 “杂环” 表示稳定的 5- 至 7- 元单环， 这些杂环可以是饱和的或 不饱和的， 并由碳原子和任选自 N， O 和 S 的 1 至 4 个杂原子组成， 其中的氮和硫杂原子可被 选择性地氧化， 且氮杂原子可被选择性地季铵化， 优选 6 元杂环， 例如吡啶、 哌啶、 吡嗪、 哌 嗪、 吗啉或硫吗啉等。
式 (I) 化合物还可以其它被保护的形式或衍生物的形式存在， 这些形式对本领域 技术人员而言是显而易见的， 均应包含于本发明的范围内。本发明的通式 (I) 化合物， 药物 可接受的盐、 或其前药如下 ：
式中 ：
R1 是氢、 卤素、 C1-6 烷氧基、 卤素和腈基取代 C1-6 烷氧基、 C3-6 环烷氧基、 芳基、 杂芳 基或杂环基取代 C1-6 烷氧基， 取代和未取代的酚氧基， 取代和未取代的杂酚氧基， 也可以是 C1-6 烷氨基、 腈基取代 C1-6 烷胺基、 苯基取代 C1-6 烷胺基、 C3-6 环烷胺基、 芳基、 或杂环基取代 C1-6 烷胺基， 二烷基氨基， N- 杂环基以及取代 N- 杂环基， 其中所述芳基、 杂芳基或杂环基均 可以是未被取代或是被选自下述的一个或多个基团取代， 这些基团包括 ： C1-6 烷基、 C1-6 烷氧
基、 硝基、 氨基、 卤素、 腈基。
R2 是氢、 C1-6 烷基、 C1-6 卤素取代烷基、 C1-6 烷氧取代烷基、 芳基、 杂芳基或杂环基取 代取代 C1-6 烷基、 其中所述芳基或杂芳基、 杂环基均可以是未被取代或是被选自下述的一个 或多个基团取代， 这些基团包括 ： C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 硝基、 氨基、 卤素、 腈基。
R3 是氢、 R4CO-， R5NHCO-， R6NR7(CH2)nCO-， n ＝ 1-6 整数 .
R4， R5， R6， R7 各自独立选自于氢、 烷基、 杂环烷基、 取代和未取代芳基或杂芳基烷 基、 取代和未取代烯基， 取代和未取代炔基、 取代和未取代苄氧烷基、 芳基、 烷基芳基、 杂芳 基、 烷基杂芳基、 取代烷基、 取代芳基、 取代杂芳基、 以及取代烷基杂芳基 ； 或者 R6 和 R7 一起 形成 3-7 元环。 、 其中所述芳基或杂芳基、 杂环基均可以是未被取代或是被选自下述的一个 或多个基团取代， 这些基团包括 ： C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 硝基、 氨基、 卤素、 腈基。
文 献 报 道 喹 唑 啉 -4(3H)- 酮 主 要 有 四 种 合 成 方 法 ： ① 如 J.Med.Chem.， 1996， 39(7)， 1433-1437 和 Syn.commun.， 1998， 28(24)， 4547-49 中描述的， 邻氨基苯甲腈与酰氯 反应， 所得酰胺产物， 在碱性条件下氧化环合生成喹唑啉 -4(3H)- 酮。②如 Tetrahedron Letters， 2002， 43， 3911-391 和 Synlett 2001， 11， 1707 中描述的， 邻氨基苯甲酸和甲酰胺 反应或邻氨基苯甲酸与亚胺酸酯反应所得产物在碱性条件下合环生成喹唑啉 -4(3H)- 酮。 ③如 J.Org.Chem.， 1996， 61， 1155-1158 和 Synlett， 2000， 11， 1670 中描述的邻氨基苯甲酰 胺和原甲酸酯反应合环得到喹唑啉 -4(3H)- 酮。④如 J.Med.Chem.， 2000， 43， 1257-1263 和 J.Org.Chem.， 1940， 5， 133-141 中描述的， 邻氨基苯甲酰胺和甲酸反应合环得到喹唑 啉 -4(3H)- 酮。
本发明化合物如流程 1 所示制备。本发明化合物制得自 ： (a) 商业可得的原料 (b) 能以文献中所述方法制得的已知原料 (c) 本文流程和实验过程中所述的新中间体。
反应在适于所用试剂和材料以及适于有效转化的溶剂中进行， 有机合成领域的技 术人员可知， 存在于分子上的各种官能团必须与计划进行的化学转化相符。当没有特别指 定是， 合成步骤的顺序、 保护集团的选择和脱保护条件对于本领域技术人员是显而易见的。 另外， 在一些例子中， 原料上的取代基可能与某些反应条件不相容。 对所给取代基作适当的 限制对于本领域技术人员是显而易见的。
流程 1 ：
本发明的上述通式 I 化合物如流程 1 所述制备。R1-R7 定义同上， 通式 II 化合物 可以商品购得， 或参照文献制得， 本发明中的通式 II 化合物主要是参照文献 Helv.Chim. Acta.， 35， 1330-3(1952)， J.Med. Chem.， 2000， 43， 1257-1263， J.Med.Chem.， 1996， 39， 2518-2528， 先制得 5- 氯 -2， 4- 二硝基苯甲酸， 5- 氯 -2， 4- 二硝基苯甲酸再与亲核试剂使用 传统的常规方法取代氯原子而得到。
步骤 (a) ： 通式 II 化合物与氯化亚砜或草酰氯反应制得相应的酰氯通式 III 化合 物， 当采用氯化亚砜为氯化剂时， 反应适宜用氯化亚砜为溶剂的条件下进行， 反应温度适宜 于 0℃ - 反应回流的温度， 优选回流温度。 反应也可以使用溶剂， 反应温度适宜于 0℃ - 反应 溶剂回流的温度， 优选回流温度。当采用草酰氯为氯化剂时， 反应适宜用二氯甲烷为溶剂， 反应温度适宜于二氯甲烷回流温度。
步骤 (b) ： 通式 III 化合物与胺反应制得通式 IV 化合物， 适宜于使用各种溶剂如 二氯甲烷、 甲苯、 四氢呋喃、 丙酮等不用酰氯反应的溶剂在 -10℃至室温反应， 优先 0℃。
通式 IV 化合物也可以用多肽合成中常用的方法缩合得到， 如使用缩合剂 1- 乙 基 -3-(3- 二甲基胺丙基 )- 碳二亚胺 (EDC) 等方法。
步骤 (c) ： 通式 IV 化合物使用在本发明中所涉及的新的还原体系还原及环合一步 得到通式 V 化合物， 新的还原体系包括 ： 活泼金属 / 甲酸， 过渡金属催化剂 / 甲酸。活泼金 属 / 甲酸体系中活泼金属包括铁、 锌、 锡等 ； 过渡金属催化剂 / 甲酸体系中过渡金属包括铂、 钯、 铑、 钌等。上述反应可以以 50％ -100％甲酸为溶剂的情况下反应， 也可以添加其他极性 溶剂的情况下进行 ； 此反应适宜在 25 摄氏度到 到反应回流温度下进行。此反应 适宜以无水甲酸为溶剂， 使用铁粉 / 无水甲酸配伍的还原体系还原及环合一步得到通式 V 化合物， 或钯碳为催化剂使用甲酸为供氢体， 转移氢化并环合一步得到通式 V 化合物， 还可 以钯碳为催化剂， 甲酸为溶剂， 氢化并环合一步得到通式 V 化合物。此反应优选使用铁粉 / 无水甲酸。
步骤 (d) ： 通式 V 化合物脱除甲酰基得到通式 VI 化合物， 脱除的条件为本领域技
术人员所熟知， 可以在碱性或酸性条件方便地脱除， 优选用合适溶剂如甲醇、 乙醇、 丙酮、 丁 酮、 四氢呋喃等极性溶剂， 使用浓盐酸在室温下脱除。如果室温反应不完全， 可以升高温度 直至回流。通式 VI 化合物也可以由通式 IV 化合物通过文献中已有的方法多步反应制得。
步骤 (e) ： 通式 VI 化合物在常规的重氮化条件下生成重氮盐， 然后被还原剂如乙 醇、 次磷酸还原得到通式 VII 化合物。此反应优选用次磷酸和亚硝酸钠重氮化生成重氮盐， 同时被次磷酸还原得到通式 VII 化合物。此反应优选在 -5℃ -5℃下进行。
步骤 (f) ： 通式 VI 化合物与酰氯在缚酸剂条件下得到通式 VIII 化合物。缚酸剂 可以是包括碳酸金属盐在内的无机碱， 包括三乙胺、 吡啶在内的有机碱。优选三乙胺。反应 适宜在 -10℃ - 室温下进行， 优选室温。
步骤 (g) ： 通式 VI 化合物与光气反应后再与相应的胺反应得到通式 IX 化合物， 也 可以直接与相应的异氰酸酯反应得到。优选使用与光气反应后再与相应的胺反应的方法。 这种方法中的两步反应都适宜在 -10℃ - 室温下进行， 优选在室温下进行。
步骤 (h) ： 通式 VI 化合物与卤代 C1-6 烷基甲酰氯 ( 如氯乙酰氯、 氯丙酰氯 ) 反应后 用相应的胺取代卤素原子制备得到通式 X 化合物。与卤代 C1-6 烷基甲酰氯反应条件与 步 骤 (f) 相似为本领域技术人员所熟知。用相应的胺取代卤素原子这步反应适宜于用丙酮、 丁酮、 乙醇、 乙腈、 N， N- 二甲基甲酰胺等极性溶剂在室温至回流温度反应并加入碘化钾或钠 等碘化物作催化剂。反应优选用乙醇做溶剂， 碘化钾为催化剂， 40℃ -50℃反应。
本发明的上述通式 I 化合物包括流程 1 中通式 VI 化合物衍生得到的通式 VII 化 合物、 通式 VIII 化合物和通式 IX 化合物以及通式 X 化合物。
以上反应因为条件比较温和， 反应时间简短， 收率稳定， 因此有利于采用例如组合 化学方法进行化合物库的合成， 这种采用组合化学方法合成化合物库的方法也属于本发明 的范围。
本领域技术人员可对上述步骤进行变动以提高收率， 他们可据本领域的基本知识 确定合成的路线， 如选择反应物， 溶剂和温度。这样的改动或变动均在本发明的范围内。还 可以通过使用各种常规保护基以避免副反应的发生从而提高收率。 这些常规的保护方法可 参见例如 T.Greene， Protecting Groups in Organic Synthesis(the ThirdEdition， John Wiley & Sons， Inc.)。
本发明涉及具有有效的、 无毒剂量的本发明化合物的药物组合物。
本发明涉及所述化合物和使用所述化合物治疗增生性疾病， 具体而言本发明适用 于治疗肿瘤的化合物。
本发明包含含有治疗量本发明化合物的药物， 和一种或多种药学上可接受载体和 / 或赋形剂的药物组合物。载体包括如盐水， 缓冲盐水， 葡萄糖， 水， 甘油， 乙醇和它们的结 合， 下文更详细地论述。如果需要， 该组合物还可以包含较小量的润湿剂或乳化剂， 或 pH 缓 冲剂。该组合物可以是液体溶液， 悬浮液， 乳剂， 片剂， 丸剂， 胶囊， 持续释放制剂或粉末。该 组合物可以用传统的粘合剂和载体如三羧酸甘油酯配制成栓剂。 口服制剂可以包括标准载 体如药物品级的甘露糖醇， 乳糖， 淀粉， 硬脂酸镁， 糖精钠， 纤维素和碳酸镁， 等等。 视需要制 剂而定， 配制可以涉及混合， 制粒和压缩或溶解成分。在另一个途径中， 该组合物可以配制 成纳米颗粒。
使用的药物载体可以为， 固体或者液体。载体或赋形剂可以包括本领域已知的时间延迟材料， 如单硬脂酸甘油酯或二硬脂 酸甘油酯， 还可包括蜡， 乙基纤维素， 羟丙基甲基纤维素， 异丁烯酸甲酯等等。 当制剂用于口 服时， 公认 PHOSALPG-50(phospholipid 与 1， 2- 丙二醇浓缩， A.Nattermann& Cie.GmbH) 中 的 0.01％吐温 80 用于用于其他化合物的可接受的口服制剂的配制， 可以适应于本发明各 种化合物的配制。
给予本发明化合物时可以使用各式各样的药物形式。如果使用固体载体， 制剂可 为片剂， 被放入硬胶囊中的粉末或小药丸形式或锭剂或糖锭形式。固体载体的量在很大程 度上变化， 但是优选从约 25mg 到约 1g。如果使用液体载体， 制剂可为糖浆， 乳剂，软胶囊， 在安瓿或小瓶或非水的液体悬浮液中的无菌注射溶液或悬浮液。
各种释放系统是已知的并且可用于化合物或其各种制剂的给药， 这些制剂包括片 剂， 胶囊， 可注射的溶液， 脂质体中的胶囊， 微粒， 微胶囊， 等等。引入的方法包括但是不局 限于皮肤的， 皮内， 肌内， 腹膜内的， 静脉内的， 皮下的， 鼻腔内的、 肺的， 硬膜外的， 眼睛的和 ( 通常优选的 ) 口服途径。 化合物可以通过任何方便的或者其它适当的途径给药， 例如通过 注入或快速浓注， 通过上皮的或粘膜途径 ( 例如， 口腔粘膜， 直肠和肠粘膜， 等等 ) 吸收或通 过负载药物的支架以及可以与其他生物活性剂一起给药。 可以全身或局部给药。 用于鼻， 支 气管或肺疾病的治疗或预防时， 优选的给药途径为口服， 鼻给药或支气管烟雾剂或喷雾器。
本文所用术语 “药学上可接受的前药” 指本发明化合物的前药， 其在合理的医学 判断范围内， 适于与人或低等动物的组织接触而没有过多的毒性、 刺激、 过敏反应等， 具有 合理的益处 / 风险比例， 并且对计划的用途有效的， 如果有可能， 也可以是本发明化合物的 两性离子形式。术语 “前药” 指在体内快速转化 ( 例如通过在血液中水解 ) 以产生上述结 构式中的母体化合物的化合物。在 Higuchi， T. 和 V.Stella， “前药作为新型递送系统” ： (“Pro-drugs as Novel Delivery systems” )， A.C.S.SymposiumSeries 14， 和 “药物设计 中的生物可逆性载体” (“Bioreversible Carrier in DrugDsign， ” )， Edward B.Roche( 主 编 )， American Pharmaceutical Associayion， PergamonPress， 1987 中有深入的讨论。 附图说明
图 1 实施例 51 化合物对 60 株人肿瘤细胞筛选结果
图 2 实施例 136 化合物对 60 株人肿瘤细胞筛选结果
图 3 实施例 56 化合物对 60 株人肿瘤细胞筛选结果
图 4 实施例 163 化合物对 60 株人肿瘤细胞筛选结果
图 5 实施例 148 化合物对 60 株人肿瘤细胞筛选结果
图 6 实施例 76 化合物对 60 株人肿瘤细胞筛选结果
图 7 实施例 83 化合物对 60 株人肿瘤细胞筛选结果
图 8 实施例 71 化合物对 60 株人肿瘤细胞筛选结果
图 9 实施例 104 化合物对 60 株人肿瘤细胞筛选结果
图 10 实施例 120 化合物对 60 株人肿瘤细胞筛选结果
图 11 实施例 119 化合物对 60 株人肿瘤细胞筛选结果具体实施方式
实施例
以下举出实施例对本发明作进一步的说明。但本发明并不限于这些实施例。
实验部分
熔 点 用 日 本 Yanaco 显 微 熔 点 仪 测 定， 温 度 未 经 校 正。 微 波 反 应 采 用 CEM DiscoverExplorer 微波反应合成仪。质谱用 Finnigan LCQ-Advantage 型质谱仪测定。红 外光谱用 Impaco 400 FTIR 型红外光谱仪测定， KBr 压片。核磁共振氢谱用 ARX-300， 400 型核磁共振仪测定。元素分析用 Carlo-Erba 1106 元素分析仪测定。高分辨率质谱采用 Agilent LC-MSD/TOF 质谱仪测定。
实施例 1 5- 氯 -2， 4- 硝基苯甲酸
标题化合物可以按文献方法制备 Helv.Chim.Acta.， 35， 1330-3(1952)， J.Med. Chem.， 2000， 43， 1257-1263， J.Med.Chem.， 1996， 39， 2518-2528， 也可以按下述方法制备 ：
室温搅拌下， 将 3- 氯苯甲酸 (10g， 63.8mmol) 溶于 120mL 浓硫酸， 在 15 分钟内分批 加入硝酸钾 (16.5g， 163.2mmol)。反应混合物加热到 80℃， 保温 30 分钟后， 升至 110℃， 再 保温 2 小时， 最后升至 120℃保温两小时反应。将反应物倒至 660g 冰中， 过滤， 所得白色固 体用乙醇和水的混合溶剂重结晶 (40mL 乙醇 /200mL 水 )， 得 6.74 克浅黄色固体 (42.7％ ). ESI-MS(m/z) ： 245.01[M+H]-(MW ＝ 246.56)1HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 8.29(s， 1H)， 8.85(s， 1H)。 实施例 2 5- 苯氧基 -2， 4- 硝基苯甲酸
将 5- 氯 -2， 4- 硝基苯甲酸 (3g， 12mmol)， NaHCO3(2.16g， 25.68mmol)， 苯酚 (1.2g， 12.78mmol)， 水 (18mL) 加入至 100mL 圆底烧瓶中， 回流反应两小时后， 降至室温， 加入 30mL 二氯甲烷和 30mL 水， 搅拌 5 分钟， 有机层弃去， 水层用盐酸中和至 pH ＝ 1-2， 用二氯甲烷 (2×50mL) 萃取， 二氯甲烷层再用水洗， 无水硫酸钠干燥后， 减压浓缩得浅黄色固体 (3.2g， 86.5％ )。1HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 7.20(s， 1H)， 7.28(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 7.36(t， 2H， J ＝ 7.8Hz)， 7.53(t， 2H， J ＝ 8.1Hz)， 8.82(s， 1H)。
实施例 3 5-(4- 氟苯氧基 )-2， 4- 硝基苯甲酸
将 5- 氯 -2， 4- 硝 基 苯 甲 酸 (3g， 12mmol)， NaHCO3(2.16g， 25.68mmol)， 对氟苯酚 (1.43g， 12.78mmol)， 水 (18mL) 加入至 100mL 圆底烧瓶中， 回流反应两小时后， 降至室温， 加 入 30mL 二氯甲烷和 30mL 水， 搅拌 5 分钟， 有机层弃去， 水层用盐酸中和至 pH ＝ 1-2， 用二 氯甲烷 (150mL) 萃取， 二氯甲烷层再用水洗， 无水硫酸钠干燥 后， 减压浓缩得浅黄色固体 (3.94g)。粗产品用混合溶剂 (6mL 乙醇 /60mL 水 ) 重结晶得浅棕色固体 (3.18g， 82.2％ )。 1HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 7.22(s， 1H)， 7.36(d， 4H， J ＝ 6.6Hz)， 8.83(s， 1H)。
实施例 4 5-(3， 5- 二甲基苯氧基 )-2， 4- 硝基苯甲酸
将 5- 氯 -2， 4- 硝基苯甲酸 (3g， 12mmol)， NaHCO3(2.16g， 25.68mmol)， 3， 5- 二甲基 苯酚 (1.56g， 12.78mmol)， 水 (18mL) 加入至 100mL 圆底烧瓶中， 回流反应两小时后， 降至室 温， 加入 30mL 二氯甲烷和 30mL 水， 搅拌 5 分钟， 有机层弃去， 水层用盐酸中和至 pH ＝ 1-2， 过滤， 干燥， 得浅黄色固体 (3.61g)。粗产品用混合溶剂 (6mL 乙醇 /60mL 水 ) 重结晶得浅棕 色固体 (2.16g， 54.2％ )。1HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 2.29(s， 6H)， 6.89(s， 2H)6.98(s， 1H)， 7.15(s， 1H)， 8.77(s， 1H)。
实施例 5 5- 吗啉基 -2， 4- 硝基苯甲酸
室温搅拌下， 将 5- 氯 -2， 4- 硝基苯甲酸 (1g， 4mmol) 和三乙胺 (1.224mL， 8.8mmol) 溶于 6mL 四氢呋喃， 缓慢滴加吗啉 (0.715mL， 6mmol)， 搅拌反应 12 小时。加入 50mL 水， 用 1 盐酸酸化至 pH ＝ 1-2， 超声， 过滤， 干燥， 得 0.97g 黄色固体 (80.3 ％ )。 HNMR(300MHz， DMSO-d 6 ，ppm) ： 3.29(m ， 4H) ， 3.69(m ， 4H) ， 7.48(s ， 1H) ， 8.56(s ， 1H) 。 ESI-MS(m/z) ： 296.00[M+H] (MW ＝ 297.23)。
实施例 6 5- 四氢吡咯基 -2， 4- 硝基苯甲酸
室温搅拌下， 将 5- 氯 -2， 4- 硝基苯甲酸 (1g， 4mmol) 和三乙胺 (1.224mL， 8.8mmol) 溶于 6mL 四氢呋喃， 缓慢滴加四氢吡咯 (0.345mL， 4.2mmol)， 搅拌反应 12 小时。加入 50mL 水， 用盐酸酸化至 pH ＝ 1-2， 过滤， 水洗， 干燥， 得 1.1g 黄色固体。 粗产品用混合溶剂 (3mL 乙 1 醇 /20mL 水 ) 重结晶， 得黄色固体 (0.7g， 62.3％ )。 HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.93(m， 4H)， 3.28(m， 4H)， 7.14(s， 1H)， 8.54(s， 1H)。
实施例 7 5- 甲氧基 -2， 4- 硝基苯甲酸
室 温 搅 拌 下， 将 5- 氯 -2， 4- 硝 基 苯 甲 酸 (3g， 12.2mmol) 和 氢 氧 化 钾 (1.62g， 28.9mmol) 溶于 40mL 甲醇中， 搅拌反应 12 小时， 减压浓缩后， 加入 50mL 水溶解， 用盐酸中和 1 至 pH ＝ 1-2， 过滤， 干燥后， 用 60mL 水重结晶， 得 2.5g 白色结晶 (84.7％ )。 HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 4.09(s， 3H)， 7.69(s， 1H)， 8.70(s， 1H)。ESI-MS(m/z) ： 241.13[M+H]-(MW ＝ 242.15)。
实施例 8 5- 苄氧基 -2， 4- 硝基苯甲酸
室 温 搅 拌 下， 将 5- 氯 -2， 4- 硝 基 苯 甲 酸 (3g， 12.2mmol) 和 氢 氧 化 钾 (1.62g， 28.9mmol) 溶 于 40mL 苄 醇 中， 加 入 100mg 四 丁 基 溴 化 胺， 搅 拌 反 应 12 小 时 后， 加入 150mL 二 氯 甲烷， 过 滤， 所得 固体， 溶于 200mL 水， 用 盐酸中 和至 pH ＝ 1-2， 过滤， 干燥， 得 3g 白 色 固 体。 用 混 合 溶 剂 (90mL 乙 醇 /200mL 水 ) 重 结 晶， 得 2.8g 白 色 针 状 结 晶 1 (72.2 ％ ). HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 5.50(s， 2H)， 7.42(m， 5H)， 7.81(s， 1H)， 8.72(s， 1H)。ESI-MS(m/z) ： 317.42[M+H] (MW ＝ 318.24)。
实施例 9 2-1 号化合物
室 温 搅 拌 下， 往 100mL 三 口 烧 瓶 加 入 5- 苯 氧 基 -2， 4- 硝 基 苯 甲 酸 (3.2g， 10.52mmol) 和 15mL 氯化亚砜， 并滴加 3 滴 N， N- 二甲基甲酰胺， 反应混合物加热至回流， 回 流反应 2 小时， 减压浓缩后， 加入 18mL 二氯甲烷溶解， 加入至冰浴和搅拌条件下的 30mL 氨 水溶于 18mL 四氢呋喃所配溶液中， 0-5℃反应 1 小时后， 用 50mL×2 二氯甲烷萃取， 水洗， 无 1 水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 得 3.05g(95％ ) 黄色固体。HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 7.01(s， 1H)， 7.26(d， 2H， J ＝ 8.1Hz)， 7.36(t， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 7.53(t， 2H， J ＝ 8.1Hz)， 7.85(s， 1H， N-H)， 8.18(s， 1H， N-H)， 8.81(s， 1H).
实施例 10- 实施例 20 参照实施例 9 进行， 氯化亚砜可以用草酰氯替代。实验结果
列表如下 ：
注： ESI-MS 软电离质谱。MW 分子量。Found 实测值， calcd. 计算值。
实施例 10 2-2 号化合物 1
HNMR(300MHz ， DMSO-d 6， ppm) ： 7.10(t ， 1H ， J ＝ 7.5Hz) ， 7.27-7.36(m ， 5H) ， 7.50-7.56(m， 6H)， 8.93(s， 1H).
实施例 14 2-6 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 2.30(s， 6H)， 2.68(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 3.37(m， 2H)， 3.67(s， 3H)， 3.69(s， 3H)， 6.21-6.71(m， 2H)， 6.80(brs， 1H)， 6.87(brs， 2H)， 6.96(s， 1H)， 7.00(brs， 1H)， 8.77(t， 1H， J ＝ 5.4Hz)， 8.81(s， 1H).
实施例 15 2-7 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 2.77(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 3.45(m， 2H)， 3.66(s， 3H)， 3.72(s， 3H)， 4.05(s， 3H)， 6.76-6.89(m， 3H)， 7.40(s， 1H)， 8.69(s， 1H)， 8.77(t， 1H， J ＝ 5.4Hz).
实施例 16 2-8 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.36(d， 3H， J ＝ 6.6Hz)， 5.00(q， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 7.01(s， 1H)， 7.22-7.41(m， 9H)， 8.84(s， 1H)， 9.11(d， 1H， J ＝ 8.1Hz)。
实施例 17 2-9 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.44(d， 3H， J ＝ 6.9Hz)， 5.11(q， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 5.49(s， 2H)， 7.24-7.48(m， 10H)， 7.61(s， 1H)， 8.74(s， 1H)， 9.05(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)。
实施例 18 2-10 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 4.57(d， 2H， J ＝ 6.0Hz)， 5.50(s， 2H)， 7.29-7.48(m， 7H)， 7.72(s， 1H)， 7.83(t， 1H， J ＝ 8.1Hz)， 8.53(d， 1H， J ＝ 4.2Hz)， 8.74(s， 1H)， 9.30(t， 1H， J ＝ 6.0Hz)。
实施例 21 3-1 号化合物
方法一 ：
室温搅拌下， 往 100mL 三口烧瓶加入 2-1 号化合物 (0.36g， 1.18mmol)、 5mL 无水甲 酸和 0.2g 钯炭 (10％ )， 室温搅拌反应 12 小时。
反应混合物过滤， 滤饼用 10mL 无水甲酸洗涤， 滤液加热至回流反应 3.5 小时， 减压浓缩后加入 50mL 水， 用二氯甲烷 (2×50mL) 萃取， 用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得 + 0.15g(45.2％ ) 灰白色固体。ESI-MS(m/z) ： 282.10[M+H] (MW ＝ 281.27)
方法二 ：室温搅拌下， 往 100mL 氢化瓶加入 2-1 号化合物 (0.50g， 1.65mmol)、 10mL 无水甲 酸和 0.1g 钯炭 (10％ )， 室温 50psi 氢化反应 3 小时。 反应混合物过滤， 滤饼用 10mL 无水甲 酸洗涤， 滤液加热至回流反应 4 小时， 减压浓缩后加入 60mL 乙酸乙酯， 加热回流 30 分钟， 热 + 过滤， 减压浓缩， 得 0.42g(90.5％ ) 灰白色固体。 ESI-MS(m/z) ： 282.08[M+H] (MW ＝ 281.27)
方法三 ：室温搅拌下， 往 100mL 三口烧瓶加入 2-1 号化合物 (1.0g， 3.30mmol)、 30mL 无水甲 酸和 5g 还原铁粉， 回流反应 4 小时。加入 50mL 无水乙醇， 过滤， 滤液减压浓缩后加入 60mL 乙酸乙酯， 加热回流 30 分钟， 热过滤， 减压浓缩， 得 0.6g(64.7％ ) 灰白色固体。ESI-MS(m/ + z) ： 282.20[M+H] (MW ＝ 281.27)
实施例 22- 实施例 32 参照实施例 21 方法三进行， 实验结果列表如下 ：
注： 收率为纯化后的计算结果。
实施例 24 3-4 号化合物 1
HNMR(300MHz ， DMSO-d6 ， ppm) ： 1.92(brs ， 4H) ， 3.12(brs ， 4H) ， 3.23(s ， 3H) ， 3.58(t， 2H， J ＝ 5.1Hz)， 4.11(t， 2H， J ＝ 5.1Hz)， 7.63(s， 1H)， 8.12(s， 1H)， 8.29(s， 1H)， 8.45(s， 1H)， 9.75(s， 1H)。
实施例 26 3-6 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 2.29(s， 6H)， 2.87(t， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 3.65(s， 3H)，
3.68(s， 3H)， 4.11(t， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 6.64(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 6.78(m， 4H)， 6.91(s， 1H)， 7.31(s， 1H)， 8.03(s， 1H)， 8.45(s， 1H)， 8.61(s， 1H)， 10.44(s， 1H)。
实施例 27 3-7 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 2.92(t， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 3.65(s， 3H)， 3.69(s， 3H)， 3.98(s， 3H)， 4.17(t， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 6.64-6.83(m， 3H)， 7.57(s， 1H)， 7.97(s， 1H)， 8.42(s， 1H)， 8.50(s， 1H)， 10.13(s， 1H)。
实施例 28 3-8 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.80(d， 3H， J ＝ 7.2Hz)， 6.00(q， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 7.27-7.36(m， 10H)， 8.36(s， 1H)， 8.46(s， 1H)， 8.65(s， 1H)， 10.50(s， 1H)。
实施例 29 3-9 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.81(d， 3H， J ＝ 7.2Hz)， 5.36(s， 2H)， 6.06(q， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.28-7.43(m， 8H)， 7.52(m， 2H)， 7.64(s， 1H)， 8.31(s， 1H)， 8.47(s， 1H)， 8.56(s， 1H)， 10.05(brs， 1H)。
实施例 30 3-10 号化合物 1
HNMR(300MHz ， DMSO-d6 ， ppm) ： 5.26(s ， 2H) ， 5.34(s ， 2H) ， 7.25-7.42(m ， 5H) ， 7.53(d， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 7.60(s， 1H)， 7.75(m， 1H)， 8.38(s， 1H)， 8.43(m， 1H)， 8.48(s， 1H)， 8.60(s， 1H)， 10.04(s， 1H)。
实施例 33 4-1 号化合物盐酸盐
室温搅拌下， 往 100mL 三口烧瓶加入 3-1 号化合物 (0.5g， 1.78mmol)、 5mL 无水 乙醇和 0.5mL 浓盐酸 (36 ％ )， 室温搅拌反应 24 小时。加入 50mL 无水乙醚， 搅拌 10 分 钟， 过滤， 滤饼用 20mL 无水乙醚洗涤， 干燥， 得 0.4g(77.4％ ) 灰白色固体。ESI-MS(m/z) ： + 1 254.10[M+H] (MW ＝ 253.26)。 HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 6.06(s， 2H， N-H)， 6.87(s， 1H)， 7.07(d， 2H， J ＝ 8.7Hz)， 7.20(m， 2H)， 7.43(t， 2H， J ＝ 7.8Hz)， 7.84(d， 1H， J ＝ 3.3Hz)， 11.71(s， 1H， N-H)。
实施例 34- 实施例 44 参照实施例 33 进行， 实验结果列表如下 ：
实施例 38 4-6 号化合物盐酸盐 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 2.29(s， 6H)， 2.85(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 3.64(s， 3H)， 3.69(s， 3H)， 4.05(t， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 6.03(brs， 2H， N-H)， 6.65(m， 3H)， 6.74(brs， 1H)， 6.82(m， 3H)， 7.20(s， 1H)， 7.85(s， 1H)。
实施例 39 4-7 号化合物盐酸盐
22102050793 A CN 102050798
1说明书19/59 页HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 2.89(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 3.64(s， 3H)， 3.69(s， 3H)， 3.87(s， 3H)， 4.10(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 5.82(brs， 2H， N-H)， 6.63-6.68(m， 2H)， 6.74(brs， 1H)， 6.81(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.32(s， 1H)， 7.79(s， 1H)。
实施例 40 4-8 号化合物盐酸盐 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.75(d， 3H， J ＝ 7.5Hz)， 5.99(q， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 6.14(brs， 2H， N-H)， 6.85(s， 1H)， 7.08-7.34(m， 1H)， 8.16(s， 1H)。
实施例 45 5-1 号化合物
室温搅拌下， 往 100mL 三口烧瓶加入 4-1 号化合物盐酸盐 (0.422g， 1.45mmol)、 30mL 乙酸乙酯和 0.81mL(5.8mmol) 三乙胺， 缓慢滴加 0.5mL(6.28mmol) 氯乙酰氯， 搅拌反应 1 小时， 加入 20mL 饱和碳酸氢钠溶液和 20mL 水， 过滤， 干燥， 得 0.25g(52.3％ ) 灰白色固体。 ESI-MS(m/z) ： 330.30[M+H]+(MW ＝ 329.74)。1HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 4.50(s， 2H)， 7.21-7.32(m， 3H)， 7.47-7.56(m， 2H)， 8.03(s， 1H)， 8.55(s， 1H)， 10.95(s， 1H)， 12.19(brs， 1H， N-H)， 13.19(brs， 1H， N-H)。
实施例 46 5-2 号化合物
在冰浴和搅拌条件下， 往 100mL 三口烧瓶加入 4-1 号化合物盐酸盐 (0.055g， 0.19mmol)、 1.4mL 30 ％ 次 磷 酸 (8.08mmol)， 10 分 钟 内 分 批 加 入 亚 硝 酸 钠 (20mg， 0.29mmol)， 0-5 ℃反应 6 小时后， 室温反应 6 小时， 加入 20mL 水。反应混合物用二氯甲烷 (2×50mL) 萃取， 有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液， 水洗后， 减压浓缩， 得 35mg 黄色固体。 + 1 ESI-MS(m/z) ： 239.22[M+H] (MW ＝ 238.24)。 HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 7.12(d， 2H， J ＝ 7.8Hz)， 7.23(t， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 7.42- 7.48(m， 3H)， 7.53(dd， 1H， J1 ＝ 1.8Hz， J2 ＝ 6.0Hz)， 7.72(d， 1H， J ＝ 9Hz)， 8.04(s， 1H)， 12.26(s， 1H)。
实施例 47 5-3 号化合物
将 4-1 号化合物盐酸盐 (0.05g， 0.173mmol)， 3mL 无水二氯甲烷加入到微波管中， 每次加入 30 微升 4- 三氟甲基苯基异氰酸酯， 采用 Ramp Time 10 分钟， 功率 100W， 80℃， 压 力 100psi， 时间 1 小时的微波反应条件， 总共微波反应三次， 原料消失， 过滤， 滤饼用二氯甲 烷 (2×3mL) 洗涤， 干燥， 得 46mg 灰白色固体。ESI-MS(m/z) ： 441.20[M+H]+(MW ＝ 440.37)。 1HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 5.30(s， 1H)， 7.22-7.32(m， 4H)， 7.51(t， 2H， J ＝ 7.5Hz)， 7.66(m， 3H)， 8.00(s， 1H)， 8.60(s， 1H)， 9.16(s， 1H)， 10.06(s， 1H)， 12.12(brs， 1H)。
实施例 48- 实施例 89 参照实施例 45 进行， 三乙胺可用吡啶替代， 实验结果列表如 下：
注： ESI-MS 为精确到小数点四位的高分辨质谱时， 分子量计算值为在原分子上加 一个氢质子的结果。收率为纯化后的计算结果。
实施例 48 5-4 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 4.52(s， 2H)， 7.20-7.34(m， 4H)， 7.47-7.56(m， 7H)， 8.28(s， 1H)， 8.64(s， 1H)， 10.31(s， 1H)。
实施例 49 5-5 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 2.21(s， 3H)， 7.18(d， 2H， J ＝ 7.5Hz)， 7.24(t， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.33(s， 1H)， 7.46-7.56(m， 7H)， 8.25(s， 1H)， 8.64(s， 1H)， 9.96(s， 1H)。
实施例 50 5-6 号化合物 1
HNMR(300MHz ， DMSO-d6 ， ppm) ： 4.27(s ， 2H) ， 4.63(s ， 2H) ， 7.18-7.36(m ， 8H) ， 7.41(s， 1H)， 7.46-7.56(m， 7H)， 8.29(s， 1H)， 8.71(s， 1H)， 9.65(s， 1H)。
实施例 51 5-7 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 5.82(dd， 1H， J1 ＝ 1.8Hz， J2 ＝ 9.9Hz)， 6.35(dd， 1H， J1 ＝ 1.8Hz， J2 ＝ 16.8Hz)， 6.86(dd， 1H， J1 ＝ 10.2Hz， J2 ＝ 17.1Hz)， 7.20(d， 2H， J＝ 7.5Hz)， 7.27(t， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 7.35(s， 1H)， 7.47-7.56(m， 7H)， 8.27(s， 1H)， 8.74(s， 1H)， 10.15(s， 1H)。
实施例 52 5-8 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 7.23-7.56(m， 15H)， 7.65-7.71(m， 3H)， 8.28(s， 1H)， 8.86(s， 1H)， 10.13(s， 1H)。
实施例 53 5-9 号化合物 1
HNMR(300MHz ， DMSO-d6 ， ppm) ： 2.89(brs ， 4H) ， 3.81(brs ， 4H) ， 4.52(s ， 2H) ， 5.06(s， 2H)， 5.97(s， 2H)， 6.85(brs， 2H)， 7.00(s， 1H)， 7.84(s， 1H)， 8.39(s， 1H)， 8.50(s， 1H)， 9.73(s， 1H)。
实施例 54 5-10 号化合物 1
HNMR(300MHz ， DMSO-d6 ， ppm) ： 2.20(s ， 3H) ， 2.87(brs ， 4H) ， 3.83(brs ， 4H) ， 5.05(s， 2H)， 5.97(s， 2H)， 6.86(m， 2H)， 6.99(s， 1H)， 7.75(s， 1H)， 8.33(s， 1H)， 8.46(s， 1H)， 9.15 (s， 1H)。
实施例 55 5-11 号化合物 1
HNMR(300MHz ， DMSO-d6 ， ppm) ： 2.79(brs ， 4H) ， 3.48(brs ， 4H) ， 4.24(s ， 2H) ， 4.68(s ， 2H) ， 5.05(s ， 2H) ， 5.97(s ， 2H) ， 6.86(m ， 2H) ， 6.99(s ， 1H) ， 7.35-7.46(m ， 5H) ， 7.82(s， 1H)， 8.49(s， 1H)， 8.56(s， 1H)， 9.70(s， 1H)。
实施例 56 5-12 号化合物
27102050793 A CN 102050798
1说明书24/59 页HNMR(300MHz ， DMSO-d6 ， ppm) ： 2.65(brs ， 4H) ， 3.83(brs ， 4H) ， 5.06(s ， 2H) ， 5.83(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 5.97(s， 2H)， 6.32(d， 1H， J ＝ 16.8Hz)， 6.71-6.87(m， 3H)， 6.99(s， 1H)， 7.78(s， 1H)， 8.42(s， 1H)， 8.48(s， 1H)， 9.40(s， 1H)。
实施例 57 5-13 号化合物 1
HNMR(300MHz ，DMSO-d6 ，ppm) ： 2.90(brs ， 4H) ， 3.89(brs ， 4H) ， 5.06(s ， 2H) ， 5.98(s ， 2H) ， 6.85(m ， 2H) ， 7.00(s ， 1H) ， 7.25(d ， 1H ， J ＝ 15.6Hz) ， 7.46(m ， 3H) ， 7.64-7.73(m， 3H)， 7.81(s， 1H)， 8.49(s， 1H)， 8.56(s， 1H)， 9.37(s， 1H)。
实施例 59 5-15 号化合物 1
HNMR(300MHz ， DMSO-d6 ， ppm) ： 1.91(brs ， 4H) ， 3.19(brs ， 4H) ， 3.23(s ， 3H) ， 3.59(t， 2H， J ＝ 5.1Hz)， 4.12(t， 2H， J ＝ 5.1Hz)， 5.78(d， 1H， J ＝ 9.9Hz)， 6.29(d， 1H， J＝ 17.1Hz)， 6.63(dd， 1H， J1 ＝ 10.2Hz， J2 ＝ 16.8Hz)， 7.49(s， 1H)， 7.91(s， 1H)， 8.09(s， 1H)， 9.69(s， 1H)。
实施例 60 5-16 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 3.97(s， 3H)， 4.50(s， 2H)， 5.75(s， 2H)， 7.28(t， 1H， J ＝ 5.4Hz)， 7.37(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 7.53(s， 1H)， 7.78(t， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 8.40(s， 1H)， 8.45(d， 1H， J ＝ 4.2Hz)， 8.50(s， 1H)， 9.86(s， 1H)。
实施例 61 5-17 号化合物 1
HNMR(300MHz ，DMSO-d6 ，ppm) ： 2.18(s ， 3H) ， 3.94(s ， 3H) ， 5.28(s ， 2H) ， 7.28-7.38(m， 2H)， 7.49(s， 1H)， 7.77(m， 1H)， 8.38(s， 1H)， 8.47(m， 2H)， 9.50(s， 1H)。
实施例 62 5-18 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 3.94(s， 3H)， 4.24(s， 2H)， 4.67(s， 2H)， 5.28(s， 2H)， 7.26-7.43(m， 7H)， 7.54(s， 1H)， 7.78(m， 1H)， 8.40(s， 1H)， 8.45(m， 1H)， 8.57(s， 1H)， 9.38(s， 1H)。
实施例 63 5-19 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 3.95(s， 3H)， 5.28(s， 2H)， 5.80(dd， 1H， J1 ＝ 2.1Hz， J2 ＝ 10.2Hz)， ， 6.32(dd， 1H， J1 ＝ 1.8Hz， J2 ＝ 17.1Hz)， 6.83(dd， 1H， J1 ＝ 10.2Hz， J 2＝ 17.1Hz)， 7.28(m， 1H)， 7.36(d， 1H， 8.1Hz)， 7.52(s， 1H)， 7.77(m， 1H)， 8.40(s， 1H)， 8.45 (m， 1H)， 8.60(m， 1H)， 9.74(s， 1H)。
实施例 64 5-20 号化合物 1
HNMR(300MHz ， DMSO-d6 ， ppm) ： 3.99(s ， 3H) ， 5.29(s ， 2H) ， 7.26-7.48(m ， 6H) ， 7.53(s， 1H)， 7.62-7.67(m， 3H)， 7.78(t， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 8.40(s， 1H)， 8.46(d， 1H， J ＝ 3.9Hz)， 8.70(s， 1H)， 9.71(s， 1H)。
实施例 65 5-21 号化合物 1
HNMR(300MHz ， DMSO-d6 ， ppm) ： 3.95(s ， 3H) ， 5.29(s ， 2H) ， 7.26-7.38(m ， 3H) ， 7.51-7.54(m， 3H)， 7.61(s， 1H)， 7.67-7.81(m， 4H)， 8.40(s， 1H)， 8.45(d， 1H， J ＝ 3.9Hz)， 8.69(s， 1H)， 9.72(s， 1H)。
实施例 66 5-22 号化合物 1
HNMR(300MHz ， DMSO-d6 ， ppm) ： 4.00(s ， 3H) ， 5.32(s ， 2H) ， 7.33-7.58(m ， 7H) ， 7.80-7.95(m， 3H)， 8.45(s， 1H)， 8.50(d， 1H， J ＝ 3.9Hz)， 8.71(s， 1H)， 8.84(s， 1H)。实施例 67 5-23 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 0.80(m， 4H)， 2.22(m， 1H)， 3.96(s， 3H)， 5.27(s， 2H)， 7.27(t， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 7.35(d， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.50(s， 1H)， 7.77(t， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 8.37(s， 1H)， 8.45(m， 2H)， 9.78(s， 1H)。
实施例 69 5-25 号化合物 1
HNMR(300MHz ，DMSO-d6 ，ppm) ： 2.18(s ， 3H) ， 2.29(s ， 6H) ， 2.87(t ， 2H ，J ＝ 6.9Hz)， 3.64(s， 3H)， 3.69(s， 3H)， 4.10(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 6.63(dd， 1H， J1 ＝ 1.5Hz， J2 ＝ 8.1Hz)6.75-6.83(m， 4H)， 6.92(s， 1H)， 7.27(s， 1H)， 8.00(s， 1H)， 8.50(s， 1H)， 9.85(s， 1H)。
实施例 70 5-26 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 2.29(s， 6H)， 2.88(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 3.65(s， 3H)， 3.69(s， 3H)， 4.12(t， 2H， J ＝ 6.6Hz)， 4.24(s， 2H)， 4.62(s， 2H)， 6.64(dd， 1H， J1 ＝ 2.1Hz， J2 ＝ 8.1Hz)， 6.76-6.83(m， 4H)， 6.93(s， 1H)， 7.21-7.36(m， 6H)， 7.38(s， 1H)， 8.06(s， 1H)， 8.58(s， 1H)。
实施例 71 5-27 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 2.26(s， 6H)， 2.88(t， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 3.659s， 3H)， 3.69(s， 3H)， 4.11(t， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 5.79(dd， 1H， J1 ＝ 1.8Hz， J2 ＝ 10.2Hz)， 6.32(dd， 1H， J1 ＝ 1.5Hz， J2 ＝ 13.8Hz)， 6.63(dd， 1H， J1 ＝ 1.8Hz， J2 ＝ 7.8Hz)， 6.76-6.93(m， 6H)， 7.29(s， 1H)， 8.02(s， 1H)， 8.60(s， 1H)， 10.05(s， 1H)。
实施例 72 5-28 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 2.36(s， 6H)， 2.88(t， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 3.65(s， 3H)， 3.69(s， 3H)， 4.12(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 6.64(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 6.80(m， 4H)， 6.94(s， 1H)， 7.30-7.44(m， 5H)， 7.66(m， 3H)， 8.03(s， 1H)， 8.72(s， 1H)， 10.03(s， 1H)。
实施例 73 5-29 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 2.92(t， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 3.65(s， 3H)， 3.69(s， 3H)， 4.00(s， 3H)， 4.17(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 4.89(s， 2H)， 6.64(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 6.77(brs， 1H)， 6.82(d， 1H， J ＝ 8.1Hz)， 7.59(s， 1H)， 7.99(s， 1H)， 8.42(s， 1H)， 9.84(s， 1H)。
实施例 74 5-30 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 2.18(s， 3H)， 2.92(t， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 3.65(s， 3H)， 3.69(s， 3H)， 3.97(s， 3H)， 4.16(t， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 6.64(dd， 1H， J1 ＝ 2.1Hz， J2 ＝ 8.1Hz)， 6.77(d， 1H， J ＝ 1.8Hz)， 6.81(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.55(s， 1H)， 7.96(s， 1H)， 8.41(s， 1H)， 9.49(s， 1H)。
实施例 75 5-31 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 2.90(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 3.65(s， 3H)， 3.69(s， 3H)， 3.98(s， 3H)， 4.17(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 4.23(s， 2H)， 4.67(s， 2H)， 6.64(dd， 1H， J1 ＝ 1.8hz， J2 ＝ 7.8Hz)， 6.78(d， 1H， J ＝ 1.8Hz)， 6.81(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.32-7.45(m， 5H)， 7.60(s， 1H)， 7.99(s， 1H)， 8.49(s， 1H)， 9.37(s， 1H)。
实施例 76 5-32 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 2.92(t， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 3.65(s， 3H)， 3.69(s， 3H)， 3.99(s， 3H)， 4.17(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 5.78(dd， 1H， J1 ＝ 1.8Hz， J2 ＝ 9.9Hz)， 6.30(dd， 1H， J1＝ 1.8Hz， J2 ＝ 16.8Hz)， 6.64(dd， 1H， J1 ＝ 1.8Hz， J2 ＝ 8.1Hz)， 6.78-6.88(m， 3H)， 7.58(s， 1H)， 7.97(s， 1H)， 8.52(s， 1H)， 9.72(s， 1H)。
实施例 77 5-33 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 2.93(t， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 3.66(s， 3H)， 3.69(s， 3H)， 4.02(s， 3H)， 4.18(t， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 6.64(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 6.81(m， 2H)， 7.31-7.45(m， 4H)， 7.59-7.65(m， 4H)， 7.98(s， 1H)， 8.62(s， 1H)， 9.69(s， 1H)。
实施例 78 5-34 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 0.82(m， 4H)， 2.23(m， 1H)， 2.92(t， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 3.65(s， 3H)， 3.69(s， 3H)， 4.00(s， 3H)， 4.16(t， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 6.64(d， 1H， J ＝ 8.1Hz)， 6.77(d， 1H， J ＝ 1.5Hz)， 6.81(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 7.56(s， 1H)， 7.95(s， 1H)， 8.38(s， 1H)， 9.76(s， 1H)。
实施例 79 5-35 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.80(d， 3H， J ＝ 6.9Hz)， 4.50(s， 2H)， 6.00(q， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 7.21-7.36(m， 10H)， 8.36(s， 1H)， 8.54(s， 1H)， 10.25(s， 1H)。
实施例 80 5-36 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 0.84(m， 4H)， 1.78(d， 3H， J ＝ 6.9Hz)， 2.24(m， 1H)， 6.00(q， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 7.25-7.35(m， 10H)， 8.33(s， 1H)， 8.54(s， 1H)， 10.15(s， 1H)。
实施例 81 5-37 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.79(d， 3H， J ＝ 7.2Hz)， 2.19(s， 3H)， 5.99(q， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 7.21-7.35(m， 10H)， 8.33(s， 1H)， 8.55(s， 1H)， 9.9(s， 1H)。
实施例 82 5-38 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.8(d， 3H， J ＝ 7.2Hz)， 4.25(s， 2H)， 4.63(s， 2H)， 6.00(q， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 7.22-7.36(m， 15H)， 8.37(s， 1H)， 8.61(s， 1H)， 9.61(s， 1H)。
实施例 83 5-39 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.79(d， 3H， J ＝ 7.2Hz)， 5.80(dd， 1H， J1 ＝ 2.1Hz， J2 ＝ 10.4Hz)， 6.01(q， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 6.36(dd， 1H， J1 ＝ 2.1Hz， J2 ＝ 16.8Hz)， 6.86(dd， 1H， J1 ＝ 9.9Hz， J 2 ＝ 16.8Hz)， 7.23-7.35(m， 10H)， 8.35(s， 1H)， 8.66(s， 1H)， 10.10(s， 1H)。
实施例 84 5-40 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.80(d， 3H， J ＝ 7.2Hz)， 6.01(q， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 7.26-7.44(m， 14H)， 7.63(s， 1H)， 7.66(m， 2H)， 8.36(s， 1H)， 8.77(s， 1H)， 10.07(s， 1H)。
实施例 85 5-41 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.80(d， 3H， J ＝ 7.2Hz)， 6.01(q， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 7.26-7.44(m， 14H)， 7.63(s， 1H)， 7.66(m， 2H)， 8.36(s， 1H)， 8.77(s， 1H)， 10.07(s， 1H)。
实施例 86 5-42 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 5.25(s， 2H)， 5.39(s， 2H)， 5.82(dd， 1H， J1 ＝ 2.1Hz， J2 ＝ 9.9Hz)， 6.32(dd， 1H， J1 ＝ 2.1Hz， J2 ＝ 17.7Hz)， 6.81(dd， 1H， J1 ＝ 9.9Hz， J2 ＝ 16.8Hz)， 7.25-7.40(m， 5H)， 7.51(d， 2H， J ＝ 7.5Hz)， 7.55(s， 1H)， 7.79(m， 1H)， 8.38(s， 1H)， 8.44(m， 1H)8.54(s， 1H)， 9.73(s， 1H)。
实施例 88 5-44 号化合物30102050793 A CN 102050798
1说明书27/59 页HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 2.18(s， 3H)， 2.87(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 3.64(s， 3H)， 3.68(s， 3H)， 4.10(t， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 6.62(dd， 1H， J1 ＝ 2.1Hz， J2 ＝ 8.1Hz)， 6.75(d， 1H， J ＝ 1.8Hz)， 6.81(d， 1H， 7.5Hz)， 7.18(d， 2H， J ＝ 7.5Hz)， 7.28(t， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 7.50(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 8.01(s， 1H)， 8.51(s， 1H)， 9.89(s， 1H)。
实施例 89 5-45 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 2.87(t， 2H， J ＝ 6.6Hz)， 3.65(s， 3H)， 3.68(s， 3H)， 4.12(t， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 4.25(s， 2H)， 4.62(s， 2H)， 6.63(dd， 1H， J1 ＝ 1.8Hz， J2 ＝ 7.8Hz)， 6.76(d， 1H， J ＝ 1.8Hz)， 6.81(d， 1H， 8.4Hz)， 7.18-7.35(m， 8H)， 7.36(s， 1H)， 7.51(t， 2H， J ＝ 7.5Hz)， 8.04(s， 1H)， 8.59(s， 1H)， 9.60(s， 1H)。
实施例 90 6-1 号化合物
反应试管中加入 0.05g(0.15mmol)5-1 号化合物， 再加入 2mL 无水乙醇， 然后加 入 10mg 碘化钾和 65μL(0.75mmol) 四氢吡咯。将反应管置于 H+P LabortechnikGmbH 平 行合成仪， 40℃加热搅拌反应 48h。HPLC-MS 监测反应完全以后， 减压蒸去反应溶剂， 直接 + 柱层析， 用乙酸乙酯洗脱， 得 23mg(42％ ) 灰白色固体。ESI-MS(m/z) ： 365.15[M+H] (MW ＝ 1 364.41)。 HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.59(m， 4H)， 2.51(m， 4H)， 3.31(s， 2H)， 7.12(d， 2H， J ＝ 7.8Hz)， 7.24(t， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.43-7.49(m， 3H)， 8.04(s， 1H)， 8.64(s， 1H)， 10.08(s， 1H)， 12.20(brs， 1H)。
实施例 91- 实施例 138 参照实施例 90 进行， 实验结果列表如下 ：
注： ESI-MS 为精确到小数点四位的高分辨质谱时， 分子量计算值为在原分子上加 一个氢质子的结果。收率为纯化后的计算结果。实施例 91 6-2 号化合物 1
HNMR(300MHz ， DMSO-d6 ， ppm) ： 1.40(brs ， 6H) ， 2.44(brs ， 4H) ， 3.13(s ， 2H) ， 7.17(d， 2H， J ＝ 7.5Hz)， 7.27(t， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.38(s， 1H)， 7.48(t， 2H， J ＝ 7.8Hz)， 8.04(s， 1H)， 8.66(s， 1H)， 10.32(s， 1H)， 12.19(brs， 1H)。
实施例 92 6-3 号化合物 1
HNMR(300MHz ， DMSO-d6 ， ppm) ： 2.08(brs ， 4H) ， 2.47(brs ， 4H) ， 3.18(s ， 2H) ， 4.11(s， 1H)， 7.07-7.13(m， 6H)， 7.27-7.36(m， 5H)， 7.43(s， 1H)， 7.47-7.49(m， 2H)， 8.03(s， 1H)， 8.63(s， 1H)， 10.19(s， 1H)， 12.18(brs， 1H)。
实施例 93 6-4 号化合物 1
HNMR(300MHz ，DMSO-d6 ，ppm) ： 2.09(s ， 3H) ， 2.17(s ， 3H) ， 2.64(brs ， 4H) ， 2.66(brs， 4H)， 3.29(s， 2H)， 6.57(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 6.84(d， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 6.95(t， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 7.18-7.27(m， 3H)， 7.43-7.49(m， 3H)， 8.04(s， 1H)， 8.67(s， 1H)， 10.40(s， 1H)， 12.20(brs， 1H)。
实施例 94 6-5 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.12(t， 3H， J ＝ 6.9Hz)， 1.38(m， 2H)， 1.70(m， 2H)， 2.23(m， 3H)， 2.36(m， 2H)， 3.17(s， 2H)， 4.01(q， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 7.13(d， 2H， J ＝ 7.8Hz)， 7.23(t ， 1H ， 7.2Hz) ， 7.41(s ， 1H) ， 7.45(t ， 2H ， J ＝ 7.5Hz) ， 8.04(s ， 1H) ， 8.65(s ， 1H) ， 10.25(s， 1H)， 12.20(brs， 1H)。
实施例 95 6-6 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.16(t， 3H， J ＝ 6.9Hz)， 2.45(brs， 4H)， 3.18(brs， 4H)， 3.24(s， 2H)， 4.01(q， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 7.18(d， 2H， J ＝ 7.8Hz)， 7.26(t， 1H， J ＝ 7.5Hz)， ， 7.38(s， 1H)， 8.04(d， 1H， J ＝ 3.9Hz)， 8.61(s， 1H)， 10.15(s， 1H)， 12.20(s， 1H)。
实施例 96 6-7 号化合物 1
HNMR(300MHz ， DMSO-d6 ， ppm) ： 2.63(brs ， 4H) ， 2.89(brs ， 4H) ， 3.24(s ， 2H) ， 6.84(m， 2H)， 7.04(m， 2H)， 7.11-7.22(m， 3H)， 7.36-7.46(m， 3H)， 8.04(s， 1H)， 8.67(s， 1H)， 10.26(s， 1H)， 12.20(s， 1H)。
实施例 97 6-8 号化合物 1
HNMR(300MHz ， DMSO-d6 ， ppm) ： 2.71(brs ， 4H) ， 3.05(brs ， 4H) ， 3.28(s ， 2H) ， 7.03-7.19(m， 5H)， 7.34-7.47(m， 4H)， 8.04(s， 1H)， 8.68(s， 1H)， 10.24(s， 1H)， 12.19(brs， 1H)。
实施例 98 6-9 号化合物 1
HNMR(300MHz ， DMSO-d6 ， ppm) ： 2.72(brs ， 4H) ， 2.85(brs ， 4H) ， 3.22(s ， 2H) ， 3.67(s， 3 H)， 6.77(m， 4H)， 7.13(d， 2H， J ＝ 7.8Hz)， 7.21(t， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.43(m， 3H)， 8.04(s， 1H)， 8.67(s， 1H)， 10.27(s， 1H)， 12.19(brs， 1H)。
实施例 99 6-10 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 2.57(m， 4H)， 3.28(s， 2H)， 3.50(m， 4H)， 6.60(q， 1H， J ＝ 1.8Hz)， 6.94(d， 1H， J ＝ 3.6Hz)7.18(d， 2H， J ＝ 6.6Hz)， 7.23(t， 1H， J ＝ 6.6Hz)， 7.41(s， 1H)， 7.48(t， 2H， J ＝ 7.5Hz)， 7.82(m， 1H)， 8.04(d， 1H， J ＝ 3.9Hz)， 8.64(s， 1H)， 10.16(s， 1H)， 12.20(brs， 1H) 。实施例 100 6-11 号化合物 1
HNMR(300MHz ，DMSO-d6 ，ppm) ： 2.21(s ， 3H) ， 2.83(brs ， 4H) ， 3.25(s ， 2H) ， 7.08-7.26(m， 2H)， 7.36(s， 1H)， 7.45(t， 2H， J ＝ 8.1HZ)， 7.57(t， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 8.03(s， 1H)， 8.39(d， 1H， J ＝ 3.9Hz)， 8.64(s， 1H)， 9.95(s， 1H)， 12.19(s， 1H)。
实施例 101 6-12 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 0.772(t， 6H， J ＝ 7.2Hz)， 1.33(m， 4H)， 2.40(t， 4H， J ＝ 6.9Hz)， 3.21(s， 2H)， 7.12(d， 2H， J ＝ 8.4Hz)， 7.24(t， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 7.32(s， 1H)， 7.49(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 8.02(d， 1H， J ＝ 3.3Hz)， 8.70(s， 1H)， 10.32(s， 1H)， 12.18(s， 1H)。
实施例 102 6-13 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 2.10(s， 3H)， 2.17(s， 3H)， 2.65(m， 8H)， 3.31(s， 2H) ， 6.57(d ， 1H ， J ＝ 7.5Hz) ， 6.84(d ， 1H ，J ＝ 7.5Hz) ， 6.98(t ， 1H ，J ＝ 7.5Hz) ， 7.18-7.28(m， 3H)， 7.44-7.57(m， 8H)， 8.31(s， 1H)， 8.75(s， 1H)， 10.47(s， 1H)。
实施例 103 6-14 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.13(t， 3H， J ＝ 6.9Hz)， 1.38(m， 2H)， 1.71(m， 2H)， 2.25(m， 3H)， 2.76(m， 2H)， 3.19(s， 2H)， 4.01(q， 2H， J ＝ 7.2Hz)7.14(d， 2H， J ＝ 7.5Hz)， 7.23(t， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.42-7.58(m， 8H)， 8.30(s， 1H)， 8.72(s， 1H)， 10.32(s， 1H)。 实施例 104 6-15 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.15(t， 3H， J ＝ 6.9Hz)， 2.47(m， 4H)， 3.18(brs， 4H)， 3.20(s， 2H)， 4.01(q， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 7.16-7.28(m， 3H)， 7.45-7.57(m， 8H)， 8.30(s， 1H)， 8.71(s， 1H)， 10.21(s， 1H)。
实施例 105 6-16 号化合物 1
HNMR(300MHz ， DMSO-d6 ， ppm) ： 2.66(brs ， 4H) ， 2.89(brs ， 4H) ， 3.30(s ， 2H) ， 6.83(m ， 2H) ， 7.02(t ， 2H ，J ＝ 9Hz) ， 7.12-7.22(m ， 3H) ， ， 7.40(t ， 2H ，J ＝ 7.5Hz) ， 7.50-7.57(m， 6H)， 8.31(s， 1H)， 8.74(s， 1H)， ， 10.32(s， 1H)。
实施例 106 6-17 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 2.57(m， 4H)， 3.30(s， 2H)， 3.50(brs， 4H)， 6.61(q， 1H， J ＝ 1.8Hz)， 6.94(dd， 1H， J ＝ 3.3Hz)7.18-7.27(m， 3H)， 7.45-7.54(m， 8H)， 7.82(m， 1H)， 8.31(s， 1H)， 8.72(s， 1H)， 10.22(s， 1H)。
实施例 107 6-18 号化合物 1
HNMR(300MHz ，DMSO-d6 ，ppm) ： 2.22(s ， 3H) ， 2.84(m ， 4H) ， 3.27(s ， 2H) ， 7.08-7.14(m， 3H)， 7.18-7.26(m， 2H)7.42-7.60(m， 9H)， 8.30(s， 1H)， 8.40(m， 1H)， 8.71(s， 1H)， 10.01(s， 1H)。
实施例 108 6-19 号化合物 1
HNMR(300MHz ， DMSO-d6 ， ppm) ： 2.66(brs ， 4H) ， 2.98(brs ， 4H) ， 3.30(s ， 2H) ， 3.69(s， 3H)， 6.34-6.43(m， 3H)， 7.05-7.22(m， 4H)7.37-7.43(m， 2H)， 7.47-7.57(m， 6H)， 8.31(s， 1H)， 8.74(s， 1H)， 10.31(s， 1H)。
实施例 109 6-20 号化合物 1
HNMR(300MHz ， DMSO-d6 ， ppm) ： 2.12(s ， 3H) ， 2.44(brs ， 4H) ， 2.55(brs ， 4H) ， 2.90(brs， 4H)， 3.21(s， 2H)， 3.89(brs， 4H)， 5.05(s， 2H)， 5.97(s， 2H)， 6.84(m， 2H)， 6.99(s，
1H)， 7.85(s， 1H)， 8.48(s， 1H)， 8.62(s， 1H)， 10.17(s， 1H)。
实施例 110 6-21 号化合物 1
HNMR(300MHz ， DMSO-d6 ， ppm) ： 2.38(brs ， 4H) ， 2.61(brs ， 4H) ， 3.20(s ， 2H) ， 4.00(s， 3H)， 4.47(s， 1H)， 5.27(s， 2H)， 7.13(t， 4H， J ＝ 8.7Hz)， 7.28(t， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.35-7.46(m， 5H)， 7.51(s， 1H)， 7.77(t， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 8.39(s， 1H)， 8.44(d， 1H， J ＝ 4.2Hz)， 8.54(s， 1H)， 10.13(s， 1H)。
实施例 111 6-22 号化合物 1
HNMR(300MHz ，DMSO-d6 ，ppm) ： 2.16(s ， 3H) ， 2.20(s ， 3H) ， 2.75(brs ， 4H) ， 2.89(brs， 4H)， 3.31(s， 2H)， 4.00(s， 3H)， 5.28(s， 2H)， 6.88(d， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 6.94(d， 1H， J ＝ 8.1Hz)， 7.07(t， 1H， J ＝ 8.1Hz)， 7.26(t， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 7.38(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 7.54(s， 1H)， 7.78(t， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 8.40(s， 1H)， 8.45(d， 1H， J ＝ 4.2Hz)， 8.58(s， 1H)， 10.22(s， 1H)。
实施例 112 6-23 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.19(t， 3H， J ＝ 7.2Hz)， 1.67(m， 2H)， 1.87(m， 2H)， 2.32(m， 3H)， 2.83(m， 2H)， 3.18(s， 2H)， 3.99(s， 3H)， 4.08(q， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 5.75(s， 2H)， 7.26(t， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 7.37(d， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.53(s， 1H)， 7.78(t， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 8.40(s， 1H)， 8.45(d， 2H， J ＝ 4.2Hz)， 8.66(s， 1H)， 10.22(s， 1H)。
实施例 113 6-24 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.16(t， 3H， J ＝ 7.2Hz)， 2.54(brs， 4H)， 3.25(s， 2H)， 3.45(brs， 4H)， 4.00(s， 3H)， 4.06(q， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 5.28(s， 2H)， 7.27(t， 21H， J ＝ 7.2Hz)， 7.37(d， 1H， J ＝ 8.1Hz)， 7.52(s， 1H)， 7.78(t， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 8.40(s， 1H)， 8.45(d， 1H， J ＝ 4.2Hz)， 8.56(s， 1H)， 10.07(s， 1H)。
实施例 114 6-25 号化合物
1HNMR(300MHz ， DMSO-d6 ， ppm) ： 2.72(brs ， 4H) ， 3.17(brs ， 4H) ， 3.29(s ， 2H) ， 3.95(s， 3H)， 5.28(s， 2H)， 6.96-7.09(m， 4H)， 7.28(m， 1H)， 7.37(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 7.52(s， 1H)， 7.76(t， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 8.40(s， 1H)， 8.45(d， 1H， J ＝ 4.2Hz)， 8.58(s， 1H)， 10.14(s， 1H)。
实施例 115 6-26 号化合物 1
HNMR(300MHz ， DMSO-d6 ， ppm) ： 2.73(brs ， 4H) ， 3.32(brs ， 6H) ， 3.96(s ， 3H) ， 5.28(s， 2H)， 7.08(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 7.21-7.46(m， 5H)， 7.52(s， 1H)， 7.79(t， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 8.40(s， 1H)， 8.45(d， 1H， J ＝ 4.2Hz)， 8.68(s， 1H)， 10.12(s， 1H)。
实施例 116 6-27 号化合物 1
HNMR(300MHz ， DMSO-d6 ， ppm) ： 2.12(s ， 3H) ， 2.39(br s ， 4H) ， 2.56(brs ， 4H) ， 3.20(s， 2H)， 4.00(s， 3H)， 5.28(s， 2H)， 7.27(m， 1H)， 7.37(d， 1H， J ＝ 8.1Hz)， 7.53(s， 1H)， 7.77(t， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 8.40(s， 1H)， 8.45(d， 1H， J ＝ 4.2Hz)， 8.56(s， 1H)， 10.17(s， 1H)。
实施例 117 6-28 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 2.19(s， 6H)， 2.63(brs， 4H)， 2.89(m， 6H)， 3.26(s， 2H)， 3.65(s， 3H)， 3.69(s， 3H)， 4.13(t， 2H， J ＝ 6.6Hz)， 6.65(m， 2H)， 6.77-6.86(m， 4H)， 7.03(t， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 7.54(s， 1H)， 8.09(s， 1H)， 8.64(s， 1H)， 10.24(s， 1H)。实施例 118 6-29 号化合物 1
HNMR(300MHz ， DMSO-d6 ， ppm) ： 2.26(s ， 6H) ， 2.54(brs ， 4H) ， 2.89(t ， 2H ， J ＝ 6.9Hz)， 3.27(s， 2H)， 3.48(brs， 4H)， 3.65(s， 3H)， 3.69(s， 3H)， 4.13(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 6.60-6.67(m， 2H)， 6.77(s， 1H)， 6.81(m， 3H)， 6.88(m， 1H)， 6.93(d， 1H， J ＝ 3.6Hz)， 7.46(s， 1H)， 7.82(s， 1H)， 8.07(s， 1H)， 8.60(s， 1H)， 10.12(s， 1H)。
实施例 119 6-30 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 2.28(s， 9H)， 2.71(s， 8H)， 2.89(t， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 3.24(s， 2H)， 3.65(s， 3H)， 3.69(s， 3H)， 4.11(t， 2H， J ＝ 6Hz)， 6.65(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 6.76(m， 3H)， 6.82(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 6.89(s， 1H)， 7.48(s， 1H)， 8.07(s， 1H)， 8.59(s， 1H)， 10.10(brs， 1H)。
实施例 120 6-31 号化合物 1
HNMR(300MHz ， DMSO-d6 ， ppm) ： 2.26(s ， 6H) ， 2.71(brs ， 4H) ， 2.89(brs ， 6H) ， 3.31(s， 2H)， 3.65(s， 3H)， 3.69(s， 3H)， 4.12(t， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 6.64(m， 1H)， 6.79(m， 4H)， 6.91(s ， 1H)， 7.40(s， 1H)， 8.05(s， 1H)， 8.55(s， 1H)， 8.57(brs， 1H， N-H)， 9.98(s， 1H)。
实施例 121 6-32 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 2.28(s， 6H)， 2.89(t， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 3.20(s， 2H)， 3.32(brs， 4H)， 3.65(s， 3H)， 3.69(s， 3H)， 4.12(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 6.64(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 6.78-6.83(m， 4H)， 6.91(s， 1H)， 7.43(s， 1H)， 8.06(s， 1H)， 8.59(s， 1H)， 10.19(s， 1H)。
实施例 122 6-33 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.20(m， 6H)， 1.62(m， 4H)， 1.95(m， 1H)， 2.16(s， 3H)， 2.26(s， 6H)， 2.90(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 3.18(s， 2H)， 3.65(s， 3H)， 3.69(s， 3H)， 4.13(t， 2H ， J ＝ 7.2Hz)， 6.64-6.88(m， 6H)， 7.48(s， 1H)， 8.06(s， ！ H)， 8.63(s， 1H)， 10.29(s， 1H)。
实施例 123 6-34 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 2.38(brs， 4H)， 2.60(brs， 4H)， 2.91(t， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 3.19(s， 2H)， 3.64(s， 3H)， 3.68(s， 3H)， 3.97(s， 3H)， 4.16(t， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 4.47(s， 1H)， 6.63(d， 1H， J ＝ 8.1Hz)， 6.80(m， 2H)， 7.14(t， 4H， J ＝ 8.7Hz)， 7.42(t， 4H， J＝ 7.2Hz)， 7.57(s， 1H)， 7.97(s， 1H)， 8.45(s， 1H)， 10.11(s， 1H)。
实施例 124 6-35 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 2.16(s， 3H)， 2.21(s， 3H)， 2.75(brs， 4H)， 2.92(m， 6H)， 3.29(s， 2H)， 3.65(s， 3H)， 3.69(s， 3H)， 4.04(s， 3H)， 4.17(t， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 6.64(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 6.81(m， 2H)， 6.88(d， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 6.95(d， 1H， ， J ＝ 7.5Hz)， 7.07(t， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.60(s， 1H)， 8.00(s， 1H)， 8.50(s， 1H)， 10.21(s， 1H)。
实施例 125 6-36 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.19(t， 3H， J ＝ 7.2Hz)， 1.67(m， 2H)， 1.90(m， 2H)， 2.32(m， 3H)， 2.82(m， 2H)， 2.92(t， 2H， J ＝ 6.3Hz)， 3.17(s， 2H)， 3.65(s， 3H)， 3.69(s， 3H)， 4.02(s， 3H)， 4.10(q， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 4.17(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 6.64(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 6.80(m， 2H)， 7.59(s， 1H)， 7.98(s， 1H)， 8.47(s， 1H)， 10.21(s， 1H)。
实施例 126 6-37 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.18(t， 3H， J ＝ 7.2Hz)， 2.53(brs， 4H)， 2.92(t， 2H，J ＝ 6.9Hz)， 3.16(s， 2H)， 3.45(brs， 4H)， 3.65(s， 3H)， 3.69(s， 3H)， 4.04(m， 4H)， 4.17(t， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 6.64(d， 1H， J ＝ 8.1Hz)， 6.77-6.83(m， 2H)， 7.59(s， 1H)， 7.98(s， 1H)， 8.48(s， 1H)， 10.06(s， 1H)。
实施例 127 6-38 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 2.72(brs， 4H)， 2.92(t， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 3.06(brs， 4H)， 3.17(s， 2H)， 3.65(s， 3H)， 3.69(s， 3H)， 4.03(s， 3H)， 4.17(t， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 6.64(d， 1H， J ＝ 8.1Hz)， 6.78-6.83(m， 2H)， 6.96-7.09(m， 4H)， 7.58(s， 1H)， 7.99(s， 1H)， 8.50(s， 1H)， 10.12(s， 1H)。
实施例 128 6-39 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 2.53(brs， 4H)， 2.73(brs， 4H)， 2.92(t， 2H， J ＝ 6.6Hz)， 3.29(s， 2H)， 3.65(s， 3H)， 3.69(s， 3H)， 3.99(s， 3H)， 4.17(t， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 6.64(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 6.80(m， 2H)， 7.08(d， 1H， J ＝ 8.1Hz)， 7.25(m， 2H)， 7.41(t， 1H， J＝ 8.1Hz)， 7.58(s， 1H)， 7.99(s， 1H)， 8.51(s， 1H)， 10.10(s， 1H)。
实施例 129 6-40 号化合物 1
HNMR(300MHz ， DMSO-d6 ， ppm) ： 2.20(s ， ， 3H) ， 2.39(brs ， 4H) ， 2.56(brs ， 4H) ， 2.92(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 3.18(s， 2H)， 3.65(s， 3H)， 3.69(s， 3H)， 4.03(s， 3H)， 4.17(t， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 6.64(d， 1H， J ＝ 8.1Hz)， 6.77-6.83(m， 2H)， 7.59(s， 1H)， 7.98(s， 1H)， 8.48(s， 1H)， 10.16(s， 1H)。
实施例 130 6-41 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.81(d， 3H， J ＝ 7.2Hz)， 2.11(brs， 4H)， 2.52(brs， 4H)， 3.19(s， 2H)， 4.14(s， 1H)， 6.03(q， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 7.06-7.18(m， 6H)， 7.26-7.42(m， 12H)， 8.38(s， 1H)， 8.62(s， 1H)， 10.21(s， 1H)。
实施例 131 6-42 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.81(d， 3H， J ＝ 7.2Hz)， 2.10(s， 3H)， 2.17(s， 3H)， 2.66(brs， 8H)， 3.30(s， 2H)， 6.02(q， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 6.57(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 6.84(d， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 6.97(t， 1H， J ＝ 8.1Hz)， 7.16-7.62(m， 10H)， 8.39(s， 1H)， 8.65(s， 1H)， 10.43(s， 1H)。
实施例 132 6-43 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.11(t， 3H， J ＝ 7.2Hz)， 1.40(m， 2H)， 1.72(m， 2H)， 1.80(d， 3H， J ＝ 7.2Hz)， 2.22(m， 3H)， 2.76(m， 2H)， 3.18(s， 2H)， 4.00(q， 2H， J ＝ 6.3Hz)， 6.01(q， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 7.21-7.40(m， 10H)， 8.38(s， 1H)， 8.63(s， 1H)， 10.28(s， 1H)。
实施例 133 6-44 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.17(t， 3H， J ＝ 8.1Hz)， 1.82(d， 3H， J ＝ 7.2Hz)， 2.49(brs， 4H)， 3.24(m， 6H)， 4.00(q， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 6.01(q， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.22-7.37(m， 10H)， 8.38(s， 1H)， 8.62(s， 1H)， 10.17(s， 1H)。
实施例 134 6-45 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.80(d， 3H， J ＝ 7.2Hz)， 2.66(brs， 4H)， 2.93(brs， 4H)， 3.29(s， 2H)， 6.02(q， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 6， 84(m， 2H)， 7.04(m， 2H)， 7.22-7.39(m， 10H)， 8.39(s， 1H)， 8.65(s， 1H)， 10.27(s， 1H)。实施例 135 6-46 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.81(d， 3H， J ＝ 7.5Hz)， 2.67(brs， 4H)， 3.07(brs， 4H)， 3.31(s， 2H)， 6.03(q， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.04-7.40(m， 13H)， 8.39(s， 1H)， 8.65(s， 1H)， 10.27(s， 1H)。
实施例 136 6-47 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.8(d， 3H， J ＝ 7.5Hz)， 2.02(s， 3H)， 2.17(brs， 4H)， 2.49(brs， 4H)， 3.19(s， 2H)， 6.02(q， 1H， J ＝ 7.5Hz)7.21-7.40(m， 10H)， 8.38(s， 1H)， 8.63(s， 1H)， 10.31(s， 1H)。
实施例 137 6-48 号化合物 1
HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.16(t， 3H， J ＝ 6.9Hz)， 1.70(m， 2H)， 1.73(m， 2H)， 2.34(m， 3H)， 2.89(m， 2H)， 2.92(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 3.22(s， 2H)， 3.66(s， 3H)， 3.69(s， 3H)， 4.06(q， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 4.16(t， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 6.65(d， 1H， J ＝ 8.1Hz)， 6.82(s， 1H)， 8.11(s， 1H)， 8.19(s， 1H)， 8.58(s， 1H)， 10.32(s， 1H)。
实施例 138 6-49 号化合物 1
HNMR(300MHz ， DMSO-d6 ， ppm) ： 2.78(s ， 3H) ， 2.41(brs ， 4H) ， 2.60(brs ， 4H) ， 2.92(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 3.23(s， 2H)， 3.65(s， 3H)， 3.69(s， 3H)， 4.16(t， 3H， J ＝ 7.2Hz)， 6.65(d， 1H， J ＝ 8.1Hz)， 6.80(m， 2H)， 8.11(s， 1H)， 8.18(s， 1H)， 8.58(s， 1H)， 10.30(brs， 1H)。
实施例 139 6-50 号化合物
1HNMR(300MHz ，DMSO-d6 ，ppm) ： 2.15(s ， 3H) ， 2.20(s ， 3H) ， 2.74(brs ， 4H) ， 2.92(brs， 8H)， 3.32(s， 2H)， 3.90(brs， 4H)， 5.06(s， 2H)， 5.97(s， 2)， 6.84-6.91(m， 4H)， 6.99(s， 1H)， 7.06(t， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.87(s， 1H)， 8.49(s， 1H)， 8.65(s， 1H)， 10.25(s， 1H)。
实施例 140 6-51 号化合物
1H NMR(300MHz ， DMSO-d6 ， ppm) ： 2.57(s ， 2H) ， 2.72(brs ， 4H) ， 2.89(brs ， 4H) ， 3.19(brs， 4H)， 3.30(s， 2H)， 3.80(brs， 4H)， 5.05(s， 2H)， 5.97(s， 2H)， 6.84-7.09(m， 7H)， 7.85(s， 1H)， 8.49(s， 1H)， 8.64(s， 1H)， 10.21(s， 1H)。
实施例 141 6-52 号化合物
1H NMR(300MHz ， DMSO-d6 ， ppm) ： 2.73(brs ， 4H) ， 2.89(brs ， 4H) ， 3.31(s ， 2H) ， 3.34(brs， 4H)， 3.80(brs， 4H)， 5.06(s， 2H)， 5.97(s， 2H)， 6.87(m， 2H)， 6.99(s， 1H)， 7.09(d， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 7.23(m， 2H)， 7.43(t， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.85(s， 1H)， 8.49(s， 1H)， 8.64(s， 1H)， 10.19(s， 1H)。
实施例 142 6-53 号化合物
1H NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.18(t， 3H， J ＝ 6.9Hz)， 1.78(m， 4H)， 2.33(m， 3H)， 2.84(brs， 2H)， 2.87(brs， 4H)， 3.19(s， 2H)， 3.85(brs， 4H)， 4.07(q， 2H， J ＝ 6.9Hz)， 5.05(s， 2H)， 5.97(s， 2H)， 6.86(t， 2H， J ＝ 9Hz)， 6.99 (s， 1H)， 7.86(s， 1H)， 8.48(s， 1H)， 8.64(s， 1H)， 10.21(s， 1H)。
实施例 143 6-54 号化合物
1H NMR(300MHz ， DMSO-d6 ， ppm) ： 1.18(t ， 3H ， J ＝ 6.9Hz) ， 2.53(brs ， 4H) ， 2.90(brs ， 4H) ， 3.26(s ， 2H) ， 3.46(brs ， 4H) ， 3.83(brs ， 4H) ， 4.04(q ， 1H ， J ＝ 6.9Hz) ，5.05(s， 2H)， 5.97(s， 1H)， 6.87(t， 2H， J ＝ 8.1Hz)， 6.99(s， 1H)， 7.86(s， 1H)， 8.48(s， 1H)， 8.62(s， 1H)， 10.11(s， 1H)。
实施例 144 6-55 号化合物
1H NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 2.41(brs， 4H)， 2.60(brs， 4H)， 2.85(brs， 4H)， 3.22(s ， 2H) ， 3.78(brs ， 4H) ， 4.49(s ， 1H) ， 5.04(s ， 2H) ， 5.96(s ， 2H) ， 6.86(t ， 2H ， J ＝ 8.1Hz)， 6.98(s， 1H)， 7.13(t， 4H， J ＝ 8.7Hz)， 7.42(t， 4H， J ＝ 7.2Hz)， 7.82(s， 1H)， 8.47(s， 1H)， 8.60(s， 1H)， 10.07(s， 1H)。
实施例 145 6-56 号化合物
1H NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.89(brs， 4H)， 2.73(brs， 4H)， 2.96-3.13(m， 8H)， 3.23(s， 3H)， 3.29(s， 2H)， 3.58(t， 2H， J ＝ 5.1Hz)， 4.12(t， 2H， J ＝ 5.1Hz)， 6.92-7.09(m， 4H)， 7.79(s， 1H)， 8.17(s， 1H)， 8.56(s， 1H)， 10.15(s， 1H)。
实施例 146 6-57 号化合物
1H NMR(300MHz ， DMSO-d6 ， ppm) ： 2.00(brs ， 4H) ， 2.15(s ， 3H) ， 2.20(s ， 3H) ， 2.75(brs， 4H)， 2.87(brs， 4H)， 3.12(brs， 4H)， 3.23(s， 3H)， 3.31(s， 2H)， 3.59(t， 2H， J ＝ 5.1Hz)， 4.12(t， 2H， J ＝ 5.1Hz)， 6.87(d， 2H， J ＝ 8.1Hz)， 7.06(t， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 7.81(s， 1H)， 8.17(s， 1H)， 8.57(s， 1H)， 10.19(s， 1H)。 实施例 147 6-58 号化合物
1H NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.89(brs， 4H)， 2.74(brs， 4H)， 3.09(brs， 4H)， 3.23(s， 3H)， 3.30(m， 6H)， 3.58(t， 2H， J ＝ 5.1Hz)， 4.12(t， 2H， J ＝ 5.1Hz)， 7.08(d， 1H， J＝ 7.2Hz)， 7.21-7.26(m， 2H)， 7.44(t， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 7.79(s， 1H)， 8.17(s， 1H)， 8.55(s， 1H)， 10.13(s， 1H)。
实施例 148 6-59 号化合物
1H NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.83(d， 3H， J ＝ 6.9Hz)， 2.49(brs， 4H)， 2.59(s， 3H)， 2.95(brs， 4H)， 3.31(s， 2H)， 5.35(s， 2H)， 6.09(q， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 7.29-7.58(m， 10H)， 7.72(s， 1H)， 8.34(s， 1H)， 8.55(s， 1H)， 9.82(s， 1H)。
实施例 149 6-60 号化合物
1H NMR(300MHz ， DMSO-d6 ， ppm) ： 1.84(d ， 3H ， J ＝ 6.9Hz) ， 2.57(brs ， 4H) ， 2.80(brs， 4H)， 3.21(s， 2H)， 5.25(s， 2H)， 6.10(q， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 6.81-6.86(m， 2H)， 6.94-7.16(m， 5H)， 7.27-7.49(m， 7H)， 7.74(s， 1H)， 8.34(s， 1H)， 8.64(s， 1H)， 10.03(s， 1H)。
实施例 150 6-61 号化合物
1H NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.84(d， 3H， J ＝ 6.9Hz)， 2.09(s， 3H)， 2.19(s， 3H)， 2.60(brs， 8H)， 3.25(s， 2H)， 5.31(s， 2H)， 6.10(q， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 6.62(d， 1H， J ＝ 8.1Hz)， 6.86(d， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.07(t， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.25-7.41(m， 8H)， 7.53(m， 2H)， 7.75(s， 1H)， 8.34(s， 1H)， 8.65(s， 1H)， 10.03(s， 1H)。
实施例 151 6-62 号化合物
室温搅拌下， 往 100mL 三口烧瓶加入 4-5 号化合物盐酸盐 (0.05g， 0.14mmol)、 5mL 无 水 二 氯 甲 烷 和 142μL(1.02mmol) 三 乙 胺， 缓 慢 加 入 50mg(0.168mmol) 三 光 气， 搅 拌 反 应 1 小 时， 减 压 浓 缩 后， 得 绿 色 固 体， 加 入 5mL 无 水 二 氯 甲 烷 溶 解， 缓慢加入 65μL(0.34mmol)1-(2， 3- 二甲基苯基 ) 哌嗪， 搅拌反应 1 小时， 减压蒸去反应溶剂， 直接 柱层析， 用乙酸乙酯∶乙醇＝ 25 ∶ 1 洗脱， 得 24mg(34.4％ ) 浅褐色固体。ESI-MS(m/z) ： 499.26[M+H]+(MW ＝ 498.24)。1HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 2.19(s， 3H)， 2.21(s， 3H)， 2.83(brs， 4H)， 3.62(brs， 4H)， 3.95(s， 3H)， 5.27(s， 2H)， 6.89(d， 2H， J ＝ 7.5Hz)， 7.05(t， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.28(t， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 7.36(d， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.48(s， 1H)， 7.77(t， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 8.08(s， 1H)， 8.27(s， 1H)， 8.37(s， 1H)， 8.45(d， 1H， J ＝ 4.2Hz)。
实施例 152 6-63 号化合物
室温搅拌下， 往 100mL 三口烧瓶加入 4-5 号化合物盐酸盐 (0.05g， 0.14mmol)、 5mL 无 水 二 氯 甲 烷 和 142μL(1.02mmol) 三 乙 胺， 缓 慢 加 入 50mg(0.168mmol) 三 光 气， 搅 拌 反 应 1 小 时， 减 压 浓 缩 后， 得 绿 色 固 体， 加 入 5mL 无 水 二 氯 甲 烷 溶 解， 缓慢加入 50μL(0.34mmol)1- 哌嗪羧酸乙酯， 搅拌反应 1 小时， 减压蒸去反应溶剂， 直接柱 层析， 用 乙酸乙酯∶乙醇＝ 25 ∶ 1 洗脱， 得 30mg 黄绿色固体。此粗产品用乙醇和石油醚混合溶 剂 重 结 晶， 得 11mg(16.8 ％ ) 黄 绿 色 固 体。ESI-MS(m/z) ： 467.26[M+H]+(MW ＝ 466.49)。 1HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.19(t， 3H， J ＝ 6.9Hz)， 3.44(brs， 4H)， 3.46(brs， 4H)， 3.94(s， 3H)， 4.05(q， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 5.27(s， 2H) ， 7.28(t， 1H， J ＝ 6.3Hz)， 7.36(d， 1H，
J ＝ 7.8Hz)， 7.47(s， 1H)， 7.78(t， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 8.08(s， 1H)， 8.21(s， 1H)， 8.36(s， 1H)， 8.45(d， 1H， J ＝ 4.2Hz)。
实施例 153 6-64 号化合物
室温搅拌下， 往 100mL 三口烧瓶加入 4-5 号化合物盐酸盐 (0.05g， 0.14mmol)、 5mL 无 水 二 氯 甲 烷 和 142μL(1.02mmol) 三 乙 胺， 缓 慢 加 入 50mg(0.168mmol) 三 光 气， 搅 拌 反 应 1 小 时， 减 压 浓 缩 后， 得 绿 色 固 体， 加 入 5mL 无 水 二 氯 甲 烷 溶 解， 缓慢加入 56μL(0.36mmol)4- 哌啶羧酸乙酯， 搅拌反应 1 小时， 减压蒸去反应溶剂， 直接柱层析， 用 乙酸乙酯∶乙醇＝ 25 ∶ 1 洗脱， 得 30mg 黄色油状物。此粗产品用半制备液相 ( 洗脱剂∶ 乙腈 / 水＝ 3 ∶ 7) 制备， 得 10mg(15.3％ ) 黄色固体。ESI-MS(m/z) ： 466.25[M+H]+(MW ＝ 465.50)。 1HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.17(t， 3H， J ＝ 6.9Hz)， 1.22(m， 1H)， 1.56(m， 2H)， 1.86(m， 2H)， 2.57(m， 1H)， 3.00(m， 2H)， 3.93(s， 3H)， 3.99(m， 1H)， 4.07(q， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 5.27(s， 2H)， 7.27(m， 1H)， 7.35(d， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.46(s， 1H)， 7.77(m， 1H)， 8.02(s， 1H)， 8.20(s， 1H)， 8.36(s， 1H)， 8.45(m， 1H)。
实施例 154 7-1 号化合物
方法一 ：室温搅拌下， 往 25mL 单口烧瓶加入 3-9 化合物 (0.05g， 0.125mmol)、 0.35mL 经氢 化钠处理无水四氢呋喃， 24mg 10％钯碳， 常温常压下氢化 1 小时， 加入 25mL 四氢呋喃， 搅拌 10min， 过滤， 滤饼用 25mL 四氢呋喃洗涤， 减压浓缩后得 35mg 浅黄色固体。ESI-MS(m/z) ： 310.05[M+H]+(MW ＝ 309.32)。1H NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.80(d， 3H， J ＝ 7.5Hz)， 6.06(q， 1H， J ＝ 7.5Hz)， 7.25-7.39(m， 5H)， 7.51(s， 1H)， 8.23(s， 1H)， 8.41(d， 1H， J ＝ 1.5Hz)， 8.49(s， 1H)， 10.00(s， 1H)， 10.91(s， 1H)。 方法二 ：
室温搅拌下， 往 25mL 单口烧瓶加入 3-9 化合物 (0.5g， 1.25mmol)、 5mL 经氢化钠处 理无水四氢呋喃和 5mL 无水乙醇， 3g 甲酸胺， 最后加入 250mg 10％钯碳， 室温搅拌反应 3 小 时， 加入 20mL 四氢呋喃， 过滤， 滤饼用四氢呋喃洗涤， 减压浓缩， 直接柱层析， 用二氯甲烷∶ 乙醇＝ 20 ∶ 1 或石油醚∶乙酸乙酯＝ 1 ∶ 4 洗脱后， 加入乙酸乙酯稍溶后， 加入大量石油 醚， 析出固体， 得 0.34g 浅褐色固体 (88％ )， ESI-MS(m/z) ： 310.05[M+H]+(MW ＝ 309.32).
实施例 155 7-2 号化合物
室温搅拌下， 往 25mL 单口烧瓶加入 3-10 化合物 (0.7g， 1.81mmol)、 4.2mL 干燥的 纯化过的 N， N- 二甲基甲酰胺， 0.68g 10 ％钯碳， 常温常压下氢化 3.5 小时， 加入 50mL 甲 醇， 搅拌 10min， 过滤， 滤饼用 2×5mL N， N- 二甲基甲酰胺洗涤， 减压浓缩后， 直接柱层析， 用乙酸乙酯∶乙醇＝ 10 ∶ 1 洗脱， 得 460mg 白色固体。ESI-MS(m/z) ： 297.08[M+H]+(MW ＝ 296.29)。1H NMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 5.24(s， 2H)， 7.27(m， 1H)， 7.34(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 7.47(s， 1H)， 7.77(m， 1H)， 8.31(s， 1H)， 8.45(m， 2H)， 8.52(s， 1H)， 10.00(s， 1H)， 10.88(brs， 1H)。
实施例 156 8-1 号化合物
冰 浴 和 搅 拌 下， 往 25mL 单 口 烧 瓶 加 入 7-1 化 合 物 (0.035g， 0.113mmol)、 44mg(0.168mmol) 三 苯 基 膦、 17μL(0.128mmol)2-(N- 环 己 胺 基 ) 乙 醇 和 0.4mL 经 氢 化 钠处理无水四氢呋喃， 滴加 28μL(0.178mmol) 偶氮二羧酸乙酯， 搅拌反应 2 小时后补加 44mg(0.168mmol) 三苯基膦并滴加 28μL(0.178mmol) 偶氮二羧酸乙酯， 搅拌反应 2 小时后 减压浓缩， 直接柱层析， 用乙酸乙酯∶甲醇＝ 10 ∶ 1 洗脱， 得 21mg 白色固体。 ESI-MS(m/z) ： 421.49[M+H]+(MW ＝ 420.22)。1HNMR(300MHz， DMSO-d6， ppm) ： 1.39-1.62(m， 6H)， 1.82(d， 3H， J ＝ 7.2Hz)， 2.49(brs， 4H)， 2.81(brs， 2H)， 4.27(brs， 2H)， 6.09(q， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 7.31(m， 5H)， 7.61(s， 1H)， 8.31(s， 1H)， 8.47(s， 1H)， 8.54(s， 1H)， 10.03(s， 1H)。
实施例 157 8-2 号化合物
冰 浴 和 搅 拌 下，往 25mL 单 口 烧 瓶 加 入 7-2 化 合 物 (0.051g， 0.17mmol)、 60mg(0.228mmol) 三苯基膦、 28μL(0.23mmol)2-(N- 吗啉基 ) 乙醇和 0.33mL 干燥的纯化 过的 N， N- 二甲基甲酰胺， 滴加 38μL(0.24mmol) 偶氮二羧酸乙酯， 搅拌反应 1 小时后补加 60mg(0.228mmol) 三苯基膦并滴加 38μL(0.24mmol) 偶氮二羧酸乙酯， 搅拌反应 1 小时后 减压浓缩， 直接柱层析， 用乙酸乙酯∶乙醇＝ 4 ∶ 1 洗脱， 得 46mg 油状物。ESI-MS(m/z) ： 410.25[M+H]+(MW ＝ 409.45)。
46实施例 158 8-3 号化合物102050793 A CN 102050798说明书43/59 页冰 浴 和 搅 拌 下，往 25mL 单 口 烧 瓶 加 入 7-1 化 合 物 (0.1g， 0.32mmol)、 110mg(0.419mmol) 三 苯 基 膦、 47μL(0.39mmol)2-(N- 吗 啉 基 ) 乙 醇 和 1mL 经 氢 化 钠 处 理 无 水 四 氢 呋 喃， 滴 加 70μL(0.44mmol) 偶 氮 二 羧 酸 乙 酯， 搅拌反应 3 小时后补加 110mg(0.419mmol) 三苯基膦并滴加 70μL(0.44mmol) 偶氮二羧酸乙酯， 搅拌反应 2 小时后 减压浓缩， 直接柱层析， 先用乙酸乙酯洗脱， 再用二氯甲烷∶甲醇＝ 12 ∶ 1 洗脱， 得 72mg 油 状物。
实施例 159 8-4 号化合物
室温搅拌下， 往 100mL 三口烧瓶加入 8-16 化合物 (72mg， 0.17mmol)、 1mL 无水乙醇 和 150μL 浓盐酸 (36％ )， 回流反应 30 分钟。加入 20mL 无水乙醚， 搅拌 10 分钟， 过滤， 滤 饼用 5mL 无水乙醚洗涤， 干燥， 得 59mg 灰白色固体。
实施例 160 8-5 号化合物
冰浴和搅拌下， 往 100mL 三口烧瓶加入 8-17 化合物盐酸盐 (0.05g， 0.107mmol)、 5mL 无 水 二 氯 甲 烷 和 75μL(0.535mmol) 三 乙 胺， 缓 慢 滴 加 35μL(0.43mmol) 丙 烯 酰 氯， 搅拌反应 1 小时， 加入 50mL 二氯甲烷， 用饱和碳酸氢钠溶液调水层 pH ＝ 8-9， 有机 层用水 (2×50mL) 洗， 减压浓缩后直接柱层析， 用乙酸乙酯∶甲醇＝ 100 ∶ 3 洗脱， 得 11mg(22.9 ％ ) 黄 色 固 体。ESI-MS(m/z) ： 449.5[M+H]+(MW ＝ 448.53)。1H NMR(300MHz， CDCl3， ppm) ： 1.83(s， 1H)， 2.64(brs， 4H)， 2.92(t， 2H， J ＝ 5.4Hz)， 3.79(brs， 4H)， 4.34(t， 2H ， J ＝ 5.4Hz) ， 5.82(t ， 1H ， J ＝ 5.4Hz) ， 6.32(q ， 1H ， J ＝ 7.5Hz) ， 6.46(brs ， 2H) ， 7.29-7.38(m， 5H)， 7.74(s， 1H)， 7.90(s， 1H)， 8.75(brs， 1H)， 8.83(s， 1H)。
实施例 161 8-6 号化合物
冰 浴 和 搅 拌 下，往 25mL 单 口 烧 瓶 加 入 7-1 化 合 物 (0.08g， 0.259mmol)、 110mg(0.419mmol) 三 苯 基 膦、 36μL(0.31mmol)2-(N- 环 戊 胺 基 ) 乙 醇 和 1mL 经 氢 化 钠 处理无水四氢呋喃， 滴加 70μL(0.444mmol) 偶氮二羧酸乙酯， 搅拌反应 2 小时后补加 33mg(0.126mmol) 三苯基膦并滴加 21μL(0.133mmol) 偶氮二羧酸乙酯， 搅拌反应 2 小时后 减压浓缩， 直接柱层析， 先用二氯甲烷∶甲醇＝ 20 ∶ 1 洗脱， 用二氯甲烷∶甲醇＝ 40 ∶ 3 洗脱， 得 65mg 油状物。ESI-MS(m/z) ： 407.43[M+H]+(MW ＝ 406.49)。
实施例 162 8-7 号化合物
室温搅拌下， 往 100mL 三口烧瓶加入 8-19 化合物 (0.095g， 0.233mmol)、 1mL 无水 乙醇和 150μL 浓盐酸 (36 ％ )， 回流反应 30 分钟。加入 20mL 无水乙酸乙酯， 搅拌 10 分 钟， 过滤， 滤饼用 5mL 乙酸乙酯洗涤， 干燥， 得 70mg(66.6 ％ ) 灰褐色固体。ESI-MS(m/z) ： 379.37[M+H]+(MW ＝ 378.47)。
实施例 163 8-8 号化合物
冰浴和搅拌下， 往 100mL 三口烧瓶加入 8-20 化合物盐酸盐 (0.07g， 0.155mmol)、 5mL 无水二氯甲烷和 108μL(0.775mmol) 三乙胺， 缓慢滴加 50μL(0.62mmol) 丙烯酰氯， 搅拌反应 1 小时， 加入 50mL 二氯甲烷， 用饱和碳酸钠溶液调水层 pH ＝ 9-10， 有机层用水 (2×50mL) 洗， 减压浓缩后直接柱层析， 用二氯甲烷∶甲醇＝ 20 ∶ 1 洗脱， 得 35mg(52.6％ ) 黄 色 固 体。ESI-MS(m/z) ： 430.63[M+H]+(MW ＝ 429.45)。1H NMR(300MHz， CDCl3， ppm) ： 1.83(d， 3H， J ＝ 6.9Hz)， 2.05(brs， 4H)， 3.06(brs， 4H)， 3.28(brs， 2H)， 4.37(t， 2H， J ＝ 5.4Hz)， 5.77(d， 1H， J ＝ 10.2Hz)， 6.32(q， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 6.47(d， 1H， J ＝ 17.1Hz)， 6.86(m， 1H)， 7.40(m， 5H)， 7.68(s， 1H)， 7.90(s， 1H)， 8.83(s， 1H)， 9.50(brs， 1H)。
实施例 164 8-9 号化合物
室温搅拌下， 往 100mL 三口烧瓶加入 8-1 化合物 (65mg， 0.155mmol)、 1mL 无水乙醇 和 70μL 浓盐酸 (36％ )， 回流反应 30 分钟。加入 30mL 无水乙醚， 搅拌 10 分钟， 过滤， 滤饼 用 5mL 无水乙醚洗涤， 干燥， 得 70mg(97.2％ ) 黄色固体。ESI-MS(m/z) ： 393.42[M+H]+(MW ＝ 392.51)。
实施例 165 8-10 号化合物
冰浴和搅拌下， 往 100mL 三口烧瓶加入 8-22 化合物盐酸盐 (0.056g， 0.12mmol)、 5mL 无水二氯甲烷和 84μL(0.60mmol) 三乙胺， 缓慢滴加 39μL(0.48mmol) 丙烯酰氯， 搅 拌反应 1 小时， 加入 50mL 二氯甲烷， 用饱和碳酸钠溶液调水层 pH ＝ 9-10， 有机层用水 (2×50mL) 洗， 减压浓缩后直接柱层析， 用二氯甲烷∶甲醇＝ 40 ∶ 3 洗脱， 得 27mg(50.4％ ) 白 色 固 体。ESI-MS(m/z) ： 447.46[M+H]+(MW ＝ 446.54)。1H NMR(300MHz， CDCl3， ppm) ： 1.61(brs， 2H)， 1.83(d， 3H， J ＝ 6.9Hz)， 1.89(brs， 4H)， 2.91(brs， 4H)， 3.22(brs， 2H)， 4.38(t， 2H， J ＝ 5.4Hz)， 5.78(d， 1H， J ＝ 7.2Hz)， 6.32(q， 1H， J ＝ 6.9Hz)， 6.48(d， 1H ， J＝ 17.1Hz)， 6.93(m， 1H)， 7.37(m， 5H)， 7.67(s， 1H)， 7.90(s， 1H)， 8.87(s， 1H)， 9.49(brs， 1H)。
实施例 166 8-11 号化合物
室温搅拌下， 往 25mL 三口烧瓶加入 8-2 化合物 (0.046g， 0.112mmol)、 0.9mL 无 水 乙 醇 和 90μL 浓 盐 酸 (36 ％ )， 回 流 反 应 30 分 钟。 加 入 20mL 无 水 乙 醚， 搅 拌 10 分 钟， 过滤， 滤饼用 20mL 无水乙醚洗涤， 干燥， 得 41mg(87.2 ％ ) 褐色固体。ESI-MS(m/z) ： 382.26[M+H]+(MW ＝ 381.43)。
实施例 167 8-12 号化合物
冰浴和搅拌下， 往 100mL 三口烧瓶加入 8-24 化合物盐酸盐 (0.032g， 0.076mmo l)、 5mL 无 水 二 氯 甲 烷 和 68μL(0.489mmol) 三 乙 胺， 缓 慢 滴 加 25μL(0.306mmol) 丙 烯 酰氯， 搅拌反应 1 小时， 加入 50mL 二氯甲烷， 用饱和碳酸钠溶液调水层 pH ＝ 9-10， 有机 层用水 (2×50mL) 洗， 减压浓缩后直接柱层析， 先用乙酸乙酯∶乙醇＝ 4 ∶ 1 洗脱， 得 12.1mg(36.6％ ) 浅黄色油状固体， 再用二氯甲烷∶甲醇＝ 3 ∶ 1 洗脱， 得 7.9mg(23.9％ ) 浅 黄 色 油 状 固 体 .ESI-MS(m/z) ： 436.20[M+H]+(MW ＝ 435.49)。1H NMR(300MHz， CDCl3， ppm) ： 2.62(brs， 4H)， 2.88(brs， 2H)， 3.77(brs， 4H)， 4.31(m， 2H)， 5.27(s， 2H)， 5.81(d， 1H， J ＝ 11.1Hz)， 6.46(d， 2H， J ＝ 16.2Hz)， 7.20(t， 1H， J ＝ 6.3Hz)， 7.37(d， 1H， J ＝ 7.8Hz)， 7.54-7.74(m， 3H)， 8.23(s， 1H)， 8.54(d， 1H， J ＝ 4.8Hz)， 8.87(s， 1H)。
实验例 168 本发明的 4(3H) 喹唑啉酮衍生物抗肿瘤活性
本实施例采用美国国立健康研究所癌症研究中心 (NCI/NIH) 的筛选方法对上述 实施例化合物进行了筛选。筛选 60 株人肿瘤细胞获得的实验数据表述方法和形式、 筛选 具体程序、 以及实验方法和细胞株见 ： http://dtp.nci.nih.gov/branches/btb/ivclsp. html， 或者 Review ： Shoemaker， R.H.The NCI60 Human Tumour Cell line Anticancer Drug Screen.Nature Reviews， 6： 813-823， 2006.
其中发现实施例 51， 56， 71， 76， 83， 104， 119， 120， 136， 148， 163 化合物具有显著的 抗肿瘤活性。
实 施 例 51 化 合 物 对 60 株 人 肿 瘤 细 胞 筛 选 结 果 如 下 表 和 附 图 1 ：
实 施 例 136 化 合 物 对 60 株 人 肿 瘤 细 胞 筛 选 结 果 如 下 表 和 附 图 2 ：
实 施 例 56 化 合 物 对 60 株 人 肿 瘤 细 胞 筛 选 结 果 如 下 表 和 附 图 3 ：
实 施 例 163 化 合 物 对 60 株 人 肿 瘤 细 胞 筛 选 结 果 如 下 表 和 附 图 4 ：
实 施 例 148 化 合 物 对 60 株 人 肿 瘤 细 胞 筛 选 结 果 如 下 表 和 附 图 5 ：
实 施 例 76 化 合 物 对 60 株 人 肿 瘤 细 胞 筛 选 结 果 如 下 表 和 附 图 6 ：
实 施 例 83 化 合 物 对 60 株 人 肿 瘤 细 胞 筛 选 结 果 如 下 表 和 附 图 7 ：
实 施 例 71 化 合 物 对 60 株 人 肿 瘤 细 胞 筛 选 结 果 如 下 表 和 附 图 8 ：
实 施 例 104 化 合 物 对 60 株 人 肿 瘤 细 胞 筛 选 结 果 如 下 表 和 附 图 9 ：
实 施 例 120 化 合 物 对 60 株 人 肿 瘤 细 胞 筛 选 结 果 如 下 表 和 附 图 10 ：
实 施 例 119 化 合 物 对 60 株 人 肿 瘤 细 胞 筛 选 结 果 如 下 表 和 附 图 11 ：