本申请要求于2008年7月7日提交的美国临时专利申请第61/134,163号和于2009年4月28日提交的第61/214,897号的优先权，其全部内容通过引入本文以供参考。
具体实施方式
定义
术语“改善”和“治疗”可以互换使用，并且均指减少、抑制、减弱、减小、阻止或稳定疾病的发生或进展(例如，本文所描述的疾病或功能障碍)。
“疾病”是指损害或干扰细胞、组织或器官的正常功能的任何病症或功能障碍。
“标志物”是指与疾病或功能障碍相关的任何改变。例如，随着与疾病或功能障碍相关的表达水平或活性变化的任何蛋白或多核苷酸。
在本公开书中，“包括(comprises)”、“包括(comprising)”、“含有”和“具有”和类似术语可以具有美国专利法中所赋予它们的含义，并且可以指“包括(includes)”、“包括(including)”和类似含义；“基本上由……组成”或“基本上包括”同样具有美国专利法所赋予它们的含义，并且该术语是开放式的，允许所引用物以外的对象的存在，只要被引用物的基础或新的特征不因所引用物以外的对象的存在而改变，但不包括现有技术的实施方式。
如本文所使用的术语“化合物”，也意在包括本文的通式化合物的盐、前药和前药盐。该术语还包括前述任一项的任意溶剂化物、水合物和多晶型物。在本申请中描述的本发明的某些方面中，对“前药”、“前药盐”、“溶剂化物”、“水合物”或“多晶型物”的具体引用不应该被解释为在使用术语“化合物”而没有引用这些其他形式的本发明的其他方面中，意在排除这些形式。
本发明的化合物的盐在酸和化合物的碱性基团，诸如氨基官能团，或碱和化合物的酸性基团，诸如羧基官能团，之间形成。根据另一个优选的实施方式，该化合物是药学可接受的酸加成盐。
如本文中使用且除非另外指明，术语“前药”是指化合物的衍生物，其可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或以其他方式反应以提供本发明的化合物。前药可以仅在生物学条件下的此类反应后变得有活性，或可以在其未反应形式下具有活性。本发明考虑的前药的实例包括，但不限于，本文公开的任意一个通式的化合物的类似物或衍生物，其包括生物可水解的结构部分，诸如酰胺、酯、氨基甲酸酯(盐)、碳酸酯(盐)、和磷酸酯(盐)类似物。前药可以典型地使用公知方法制备，诸如由Burger′s Medicinal Chemistry and DrugDiscovery(Burger药物化学和药物发现)(1995)172-178，949-982(Manfred E.Wolff编辑，第五版)所述的那些；还参见Goodman和Gilman′s，The Pharmacological basis of Therapeutics(治疗学药理学基础)，第八版，McGraw-Hill，Int.编辑，1992，“Biotransformation of Drugs(药物的生物转化)”。
如本文所使用且除非另外指明，术语“生物可水解的结构部分”是指官能团(例如，酰胺、酯、氨基甲酸酯(盐)、碳酸酯(盐)、或磷酸酯(盐))类似物，其：1)不破坏化合物的生物活性并且赋予该化合物以体内有利性质，诸如摄取、作用持续时间、或作用的发生；或2)本身是无生物活性的，但在体内转变为生物活性化合物。
前药盐是酸与前药的碱性基团，诸如氨基官能团，或碱与前药的酸性基团，诸如羧基官能团，之间形成的化合物。在一个实施方式中，前药盐是药学可接受的盐。
特别优选的前药和前药盐是当此类化合物施用至哺乳动物时增加本发明的化合物的生物利用度(例如，通过使口服给药的化合物更容易被吸收入血液中)或相对于母体物种促进母体化合物至生物腔室(例如，脑或中枢神经系统)的递送的那些。优选的前药包括其中将增加水溶性或增加通过肠膜的主动转运的基团添加在本文所述的通式结构上的衍生物。参见，例如，Alexander，J.等，Journal of Medicinal Chemistry1988，31，318-322；Bundgaard，H.Design of Prodrugs(前药设计)；Elsevier：Amsterdam，1985，1-92页；Bundgaard，H.，Nielsen，N.M.Journalof Medicinal Chemistry 1987，30，451-454；Bundgaard，H.A Textbook ofDrug Design and Development(药物设计和开发手册)，HarwoodAcademic Publ.：Switzerland，1991，113-191页；Digenis，G.A.等，Handbook of Experimental Pharmacology(实验药理学手册)1975，28，86-112；Friis，G.J.，Bundgaard，H.A Textbook of Drug Design andDevelopment(药物设计和开发教科书)，第二版，Overseas Publ.：Amsterdam，1996，351-385页；Pitman，I.H.Medicinal Research Reviews(药物研究综述)1981，1，189-214。
如本文使用的术语“药学可接受的”是指在合理的医学判断的范围内，适合用于与人和其他哺乳动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的利益/风险比相称的组分。“药学可接受的盐”是指任何无毒性的盐，其在施用于受者后，能够直接地或间接地提供本发明的化合物或化合物的前药。
通常用来形成药学可接受的盐的酸包括无机酸，诸如二硫化氢、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，诸如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、二酒石酸、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、葡糖酸、葡萄糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相关的无机和有机酸。因此，这样的药学可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐(decanoate)、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐(caprate)、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟丁酸盐、羟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐和类似的盐。优选的药学可接受的酸加成盐，包括与诸如盐酸和氢溴酸的矿物酸形成的那些，特别是与诸如马来酸的有机酸形成的那些。
与本发明的前药的酸性官能团形成药学可接受的盐的合适的碱包括，但不限于，诸如钠、钾和锂的碱金属的氢氧化物；诸如钙和镁的碱土金属的氢氧化物；其他金属，诸如铝和锌的氢氧化物；氨、和有机胺，诸如未取代的或羟基取代的单、二或三烷基胺；二环己胺；三丁胺；吡啶；N-甲基胺、N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；单-、二-或三-(2-羟基-低级烷基胺)，诸如单-、二-、或三-(2-羟基乙基)胺、2-羟基-叔丁基胺、或三-(羟甲基)甲基胺，N，N-二-低级烷基-N-(羟基低级烷基)-胺，诸如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺、或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；和氨基酸，诸如精氨酸、赖氨酸和类似物。
如本文所使用的术语“水合物”是指，还包括化学计量或非化学计量的通过非共价分子间作用力结合的水的化合物。
如本文所使用的术语“溶剂化物”是指，还包括化学计量或非化学计量的通过非共价分子间作用力结合的溶剂的化合物，所述溶剂诸如水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、2-丙醇、或类似物。
如本文所使用的术语“多晶型物”是指化合物或其配合物的固体晶形，它们可以通过物理手段，例如，X-射线粉末衍射谱或红外光谱法来表征。相同化合物的不同多晶型物可以显示不同的物理、化学和/或光谱性质。不同的物理性质包括，但不限于稳定性(例如，对热、光或水分)、可压缩性和密度(在制剂和产品制造中很重要)、吸湿性、可溶性、和溶解速率(可影响生物利用度)。稳定性的差异可以由化学反应性(例如，有差别的氧化，使得当由一种多晶型物组成时比当由另一种多晶型物组成时剂型更快地变色)或机械特性(例如，在动力学有利的多晶型物转变成热力学更稳定的多晶型物时片剂在储存时崩解)或两者(例如，一种多晶型物的片剂在高湿度下更易于破碎)的变化而引起。多晶型物的不同物理性质可以影响其加工。例如，由于例如其颗粒的形状或粒径分布，一种多晶型物比另一种更可能形成溶剂化物或可能较难以过滤掉或洗掉杂质。
如本文所使用的术语“基本上不含其他立体异构体”是指存在小于25％的其他立体异构体，优选小于10％的其他立体异构体，更优选小于5％的其他立体异构体，且最优选小于2％的其他立体异构体，或小于″X″％的其他立体异构体(其中X是0和100之间的数，包括0和100)。获得或合成非对映体的方法是本领域中公知的，并且可以根据实践应用于最终的化合物，或应用于起始物质或中间体。其他实施方式是其中化合物是分离的化合物的实施方式。如本文所使用的术语“至少X％富含对映体的”是指至少X％的化合物是单一对映体形式，其中X是0和100之间的数，包括0和100。
如本文使用的术语“稳定化合物”是指，具有足以允许制造的稳定性的化合物，并且其在足以应用于本文所详述的目的(例如，配制成治疗性产品、用于生产治疗化合物的中间体、可分离的或可保存的中间化合物、治疗对治疗剂有响应的疾病或病症)的时期内保持化合物的完整性。
“立体异构体”是指对映体和非对映体两者。
如本文所使用的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘的任意基团。
术语“alk”或“烷基”是指具有1-12个碳原子，优选1-8个碳原子的直链或支链烃基。表述“低级烷基”是指1-4个碳原子的烷基(包括1和4个碳原子)。术语“芳基烷基”是指其中烷基氢原子被芳基取代的结构部分。术语“烯基”是指具有至少一个双键的2-10个，优选2-4个碳原子的直链或支链烃基。当烯基与氮原子连接时，优选不直接通过带有双键的碳连接此类基团。
术语“烷氧基”是指-O-烷基基团。术语“亚烃基二氧代”是指结构-O-R-O-的二价物种，其中R代表亚烃基。
术语“炔基”是指具有至少一个三键的2-10个，优选2-4个碳原子的直链或直链烃基。在炔基与氮原子连接时，优选不直接通过带有三键的碳连接此类基团。
术语“亚烃基”是指通过单键连接的1-5个碳原子的二价直链桥(例如，-(CH2)x-，其中x为1-5)，其可被1-3个低级烷基取代。
术语“亚烯基”是指具有一个或两个双键的2-5个碳原子的直链桥，所述双键通过单键连接并且可以被1-3个低级烷基取代。示例性的亚烯基为-CH＝CH-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-C(CH3)2CH＝CH-和-CH(C2H5)-CH＝CH-。
术语“亚炔基”是指其中具有三键的2-5个碳原子的直链桥，其通过单键连接，并且可以被1-3个低级烷基取代。示例性的亚炔基为-C≡C-、-CH2-C≡C-、-CH(CH3)-C≡C-和-C≡C-CH(C2H5)CH2-。
如本文所采用的术语“环烷基”和“环烯基”分别包括饱和的和部分饱和的具有3-12个碳原子，优选3-8个碳原子，且更优选3-6个碳原子的环状烃基。
术语“Ar”或“芳基”是指含有6-14个碳原子的芳族环状基团(例如6元单环、10元二环或14元三环环系)。示例性的芳基包括苯基、萘基、联苯基和蒽。
“杂芳基”是指含有1、2、3或4个环杂原子的5-12个环原子的单环或稠环(即，共享相邻的一对原子的环)基团，所述杂原子选自N、O或S，其余的环原子为C，并且另外，所述基团具有完全共轭的pi-电子体系，其中每个环的0、1、2、3或4个原子可以被取代基取代。杂芳基的实例为，但不限于，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、喹唑啉、异喹啉、嘌呤和咔唑。
术语“杂环”、“杂环的”或“杂环基(heterocyclo)”是指完全饱和的或部分饱和的环状基团，例如，3-7元单环、7-12元二环、或10-15元三环环系，其在至少一个环中具有至少一个杂原子，其中每个环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。含有杂原子的杂环基团的每个环可以具有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂环基团可以在环或环系的任意杂原子或碳原子处连接。
术语“取代基”是指在本文描述的任何官能团上“取代的”基团，例如，在基团的任意原子处的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基。在各个方面，本文描述的官能团，例如，烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基可以被取代基(例如，下面列举的那些)取代。合适的取代基包括，但不限于卤素、CN、NO2、OR100、SR100、S(O)2OR100、NR100R101、C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基、1，2-亚甲基二氧基、C(O)OR100、C(O)NR100R101、OC(O)NR100R101、NR100C(O)NR100R101、C(NR101)NR100R101、NR100C(NR101)NR100R101、S(O)2NR100R101、R102、C(O)R102、NR100C(O)R102、S(O)R102、S(O)2R102、R101、氧代、C(O)R101、C(O)(CH2)nOH、(CH2)nOR100、(CH2)nC(O)NR100R101、NR100S(O)2R102，其中n独立地为0-6，包括0和6。每个R100独立地为氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基。每个R101独立地为氢、烯基、炔基、C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C4烷基或被C3-C6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的C1-C4烷基。每个R102独立地为C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C4烷基或被C3-C6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的C1-C4烷基。每个R100、R101和R102中的每个C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和C1-C4烷基可以任选地被卤素、CN、C1-C4烷基、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基或1，2-亚甲基二氧基取代。
术语“氧代”是指氧原子，其当与碳连接时形成羰基，当与氮连接时形成N-氧化物，并且当与硫连接时形成亚砜或砜。
术语“酰基”是指烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂环基羰基或杂芳基羰基取代基，它们中任一个可以进一步被取代基取代。
在本文变量的任何定义中对化学基团的清单的描述包括将该变量定义为任意单个基团或列举的基团的组合。对于本文变量的实施方式的描述包括该实施方式作为任何单个实施方式或与任何其他实施方式或其部分组合。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且因此作为外消旋物和外消旋混合物、单一对映体、单独的非对映体和非对映体混合物出现。这些化合物的所有此类异构体形式均明确地包括在本发明中。本发明的化合物还可以表现为多种互变异构形式，在此情况下，本发明明确地包括本文所述的化合物的所有互变异构形式。此类化合物的所有此类异构体形式包括在本发明中。本文所述的化合物的所有晶形明确地包括在本发明中。
本发明提供式II的化合物：
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或其盐；或其前药、或其前药的盐；或其水合物、溶剂化物或多晶型物；其中X是N或CR′；Cy是环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、或杂环基，每个任选地被Z1、Z2和Z3取代；R、R′各自独立地为氢、烷基、环烷基、或杂环基，每个任选地被Z1、Z2和Z3取代；
Z1、Z2和Z3各自独立地为：
(1)氢或Z6，其中Z6为(i)烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基；(ii)被一个或多个选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基的基团取代的基团(i)；或(iii)被一个或多个下列基团(2)至(13)取代的基团(i)或(ii)；
(2)-OH或-OZ16；
(3)-SH或-SZ16；
(4)-C(O)2H、C(O)qZ16、-C(O)NZ17Z18、-C(O)C(O)NZ17Z18、或-O-C(O)qZ16，其中各个q独立地为1或2；
(5)-SO3H、-S(O)qZ16、或-S(O)qNZ17Z18；
(6)卤素；
(7)氰基；
(8)硝基；
(9)-Z4-NZ17Z18；
(10)-Z4-N(Z18)-Z5-NZ19Z20；
(11)氧代；
(12)-O-C(O)-Z16；
(13)Z1、Z2和Z3中的任意两个可以一起为亚烃基、亚烯基、芳基、杂芳基、或杂环基，与它们连接的原子一起形成3至8元饱和或不饱和环；
Z4和Z5各自独立地为
(1)单键；
(2)-Z11-S(O)q-Z12-；
(3)-Z11-C(O)-Z12-；
(4)-Z11-O-Z12-；
(5)-Z11-S-Z12-；
(6)-Z11-O-C(O)-Z12-；或
(7)-Z11-C(O)-O-Z12-；
Z11和Z12各自独立地为
(1)单键；
(2)亚烃基；
(3)亚烯基；或
(4)亚炔基；
每个Z16独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基或杂环烷基，每个任选地被一个或多个下列基团取代：
(1)氢；
(2)-OH或-OZ21；
(3)-SH或-SZ21；
(4)-C(O)2H、C(O)qZ21、-C(O)NZ17Z18、-C(O)C(O)NZ17Z18、或-O-C(O)qZ21，其中各个q独立地为1或2；
(5)-SO3H、-S(O)qZ21、或-S(O)qNZ17Z18；
(6)卤素；
(7)氰基；
(8)硝基；
(9)-Z4-NZ17Z18；
(10)-Z4-N(Z18)-Z5-NZ19Z20；
(11)氧代；或
(12)-O-C(O)-Z21；
每个Z17独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基或杂环烷基；
每个Z18独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基或杂环烷基；
每个Z19独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基或杂环烷基；
每个Z20独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基或杂环烷基；
每个Z21独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基或杂环烷基；
每个Z22独立地为，
(1)氢；
(2)-OH或-OZ21；
(3)-SH或-SZ21；
(4)-C(O)2H、C(O)qZ21、-C(O)NZ21Z21、-C(O)C(O)NZ21Z21、或-O-C(O)qZ21，其中q为1或2；
(5)-SO3H、-S(O)qZ21、或-S(O)qNZ21Z21；
(6)卤素；
(7)氰基；
(8)硝基；
(9)-Z4-NZ21Z21；
(10)-Z4-N(Z21)-Z5-NZ21Z21；
(11)氧代；或
(12)-O-C(O)-Z21；
其中Z17、Z18、Z19或Z20可以被1个、2个或3个独立的Z22取代；
其中Z17和Z18、或Z19和Z20，与和它们连接的氮原子一起可以是杂环基，所述杂环基是未取代的或被1个、2个或3个独立的Z22取代；且
其中Z18、Z19或Z20中的任意两个与和它们连接的氮原子一起可以是3至12元饱和或不饱和的单-、双-、或三-杂环，所述杂环是未取代的或被1个、2个或3个独立的Z22取代。
在一个方面，所述化合物为式IIa的任一个：
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其中Cy、R、R′如式II所定义。
在一个方面，所述化合物为式IIb的任一个：
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其中Cy、R如式II所定义。
在一个方面，所述化合物为式IIc的任一个：
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其中X和R如式II所定义。
在一个方面，所述化合物为式IId的任一个：
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其中X和R如式II所定义，并且![]()
代表任选地被Z1、Z2和Z3取代的单环或二环杂芳基。
本发明还提供式III的化合物：
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或其盐；或其前药、或其前药的盐；或其水合物、溶剂化物或多晶型物；其中X、Cy和R如上面式II所定义。
在一个方面，所述化合物是式IIIa的任一个：
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其中X和R如式II所定义，并且![]()
代表任选地被Z1、Z2和Z3取代的单环或二环杂芳基。
在一个方面，所述化合物是式(II)或(III)的化合物，其中X为CH。
在一个方面，所述化合物是式(II)或(III)的化合物，其中Cy为苯并咪唑-1-基。
在一个方面，所述化合物是式(II)或(III)的化合物，其中Cy为卤代烷基取代的苯并咪唑-1-基。
在一个方面，所述化合物是式(II)或(III)的化合物，其中Cy为2-二氟甲基-苯并咪唑-1-基。
在一个方面，所述化合物是式(II)或(III)的化合物，其中R是任选取代的烷基。
在一个方面，所述化合物是式(II)或(III)的化合物，其中R是被羟基、烷氧基、氧代、杂环基或杂芳基取代的烷基。
在一个方面，所述化合物是式(II)或(III)的化合物，其中Cy为羟基取代的芳基。
在一个方面，所述化合物是式(II)或(III)的化合物，其中Cy为芳基。
在一个方面，所述化合物是式(II)或(III)的化合物，其中Cy为任选地被Z1、Z2和Z3取代的![]()
在一个方面，所述化合物是表1的化合物。
在一个方面，所述化合物是表2的化合物。
在一个方面，所述化合物是表3的化合物。
本发明的代表性化合物描绘在表1-3中。表1-3中的结构和其中的图解包含某些-NH-、-NH2(氨基)和-OH(羟基)基团，其中相应的氢原子不明确地出现；然而它们要根据具体情况读为-NH-、-NH2或-OH。
表1
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表2
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表3
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在另一个方面，所述化合物是下列之一：
6-(2-二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-9-[2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
2-{6-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}乙-1-醇；
2-[6-(2-甲基苯并咪唑基)-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基]乙-1-醇；
6-(2-二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-2-吗啉-4-基-9-(四氢-吡喃-4-基)-9H-嘌呤；
9-仲丁基-6-(2-二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤；
2-[6-(2-二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-2-吗啉-4-基-嘌呤-9-基]-丙-1-醇；或
2-[6-(2-二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-2-(8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-嘌呤-9-基]-丙-1-醇。
本文通式化合物(例如，式II和III)的合成可以容易地由普通合成化学技术人员来实现。例如，相关方法和中间体在本文中公开。本文提及的每一篇专利、专利申请和出版物，不管其在传统的杂志中或仅可通过互联网获得，均整体地引入本文以供参考。
合成本文通式化合物(例如，式II和III)的其他方式可以容易地从本文引用的参考文献进行改动。这些方法的变化形式和其优化在普通技术人员的能力范围内。
上面显示的具体方式和化合物不意在限制。本文图解中的化学结构描绘了一些变量，它们因此用在本文通式化合物中相应位置的化学基团定义(结构部分、原子等)来相应地定义，不管是否由相同的变量名称来识别(例如，R1、R2、R、R′、X等)。化合物结构中的化学基团用于合成另一种化学结构的适合性在本领域普通技术人员的能力范围内。合成本文通式化合物(例如，式II和III)和它们的合成前体的其他方法，包括在本文图解中没有明确显示的途径内的那些，在本领域普通技术人员的化学手段的范围内。如果需要尽量减小副产物的竞争，优化反应条件的方法是本领域中已知的。本文所述的方法还可以另外地包括本文具体描述的步骤之前或之后的步骤，以加入或去除合适的保护基，从而最终能够合成本文的化合物。另外，各个合成步骤可以以可变的次序或顺序进行以得到所需化合物。可用于合成可应用化合物的合成化学转化和保护基方法学(保护和脱保护)在本领域中是已知的，并且包括，例如，R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations(综合有机物转化)，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，第三版，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，Fieserand Fieser′s Reagents for Organic Synthesis(用于有机合成的Fieser和Fieser试剂)，John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette，编辑，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(有机合成试剂百科全书)，John Wiley and Sons(1995)以及它们随后的版本中所述的那些。
本文所述的合成方法还可以另外地包括任何图解中所述的步骤之前或之后的步骤，以加入或去除合适的保护基，从而最终能够合成本文所述的通式化合物。本文描述的方法预期将一种通式化合物转变为另一种通式化合物。转变过程是指一种或多种化学转化作用，其可以原位进行，或分离中间化合物来进行。转化作用可以包括使用本领域中已知的技术和方案将起始化合物或中间体与另外的试剂反应，所述技术和方案包括本文引用的参考文献中的那些。中间体可以纯化(例如，过滤、蒸馏、升华、结晶、研磨、固相萃取和色谱法)或不经纯化而使用。
本发明预想的取代基和变量的组合，仅是导致稳定化合物形成的那些。
本发明还提供组合物，其包括有效量的本文任何通式的化合物(例如，式I或II)，或如果适用，所述化合物的药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物或前药；以及可接受的载体。优选地，本发明的组合物为药用用途而配制(“药物组合物”)，其中所述载体是药学可接受的载体。考虑到与制剂其他成分相容、并且在药学可接受的载体的情况下，所述载体必须是“可接受的”，在典型用于药物中的量下不损害其接受者。
可用于本发明的药物组合物的药学可接受的载体、佐剂和赋形剂包括但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、例如人血清白蛋白的血清蛋白、例如磷酸盐的缓冲物质、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，例如硫酸精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明的药物组合物包括适合于口服、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)给药的那些。在某些实施方式中，本文的通式化合物透皮(例如，利用透皮贴片)给药。其他制剂可以方便地以单位剂型存在，例如，片剂和持续释放胶囊，以及在脂质体中存在，并可以通过药学领域中已知的任何方法来制备。参见，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿制药科学)，Mack Publishing Company，Philadelphia，PA(第17版，1985)。
这样的制备方法包括使例如构成一种或多种辅助成分的载体的成分与要施用的分子相缔合的步骤。一般地，通过将活性成分与液体载体、脂质体或细分散的固体载体或两者进行均匀地和紧密地缔合，然后如有必要使产品成型，来制备组合物。
在某些优选的实施方式中，所述化合物口服给药。适合于口服给药的本发明的组合物可以作为离散单位存在，例如各自含有预定量的活性成分的胶囊、小袋或片剂；作为粉剂或颗粒剂；作为水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂，或包裹在脂质体中，以及作为丸剂等等。软明胶胶囊可用于含有这样的悬浮液，其可以有益地提高化合物的吸收率。
片剂可以通过压缩或模压，任选的与一种或多种辅助成分来制成。压制的片剂可以通过将自由流动形式的活性成分例如粉剂或颗粒剂，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合，在适合的机器中压缩来制备。模压的片剂可以通过在适合的机器中模压用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物来制成。片剂任选地可以被包衣或刻痕，并且可以被配制以提供其中活性成分的缓慢或受控释放。配制这种药学活性成分(例如本文的那些和本领域已知的其他化合物)的缓慢或受控释放的组合物的方法的是本领域已知的，并且在一些授权的美国专利中描述，其中一些包括但不限于美国专利第4,369,172号和第4,842,866号、以及其中引用的参考文献。可以使用包衣将化合物递送到肠(参见，例如，美国专利第6,638,534、5,217,720、和6,569,457、6,461,631、6,528,080、6,800,663号和其中引用的参考文献)。对于本发明的化合物的有用的制剂是肠丸粒的形式，其中肠层包含羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸盐。
在口服用途的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地也添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊剂形式口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服施用水性悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂结合。如果需要，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
适合于局部给药的组合物包括锭剂(lozenge)，其包括在调味基质中的成分，调味基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄耆胶；和软锭剂(pastille)，其包括在惰性基质中的活性成分，惰性基质是例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶。
适合于肠胃外给药的组合物包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与预定接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如，密封的安瓿瓶和小瓶，并可以保存在冷冻干燥的(冻干)条件中，仅需要在使用前即刻添加无菌的液体载体，例如注射用水。临时的注射溶液和悬浮液可以从无菌的粉剂、颗粒剂和片剂来制备。
这样的注射溶液可以是例如无菌可注射的水性或油性悬浮液的形式。这些悬浮液可以根据本领域已知的技术使用适合的分散剂或润湿剂(例如，Tween 80)和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中，例如1，3-丁二醇溶液中的无菌可注射溶液或悬浮液。在可接受的赋形剂和溶剂之中，可以使用甘露醇、水、Ringer’s溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸，例如油酸和它的甘油酯衍生物在注射剂的制备中是有用的，天然的药学可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯化形式也是一样。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇类稀释剂或分散剂。
本发明的药物组合物可以以用于直肠给药的栓剂形式来施用。这些组合物可以通过将本发明的化合物与适合的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体，因而将在直肠中融化释放活性组分。这种材料包括但不限于，可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可以通过鼻气雾剂或吸入剂来给药。根据药物制剂领域公知的技术来制备这种组合物，并且可以将其制备为盐水的溶液，并使用苯甲醇或其他适合的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物、和/或本领域已知的其他增溶剂或分散剂。
当希望的治疗涉及通过局部施用容易达到的区域或器官时，本发明的药物组合物的局部给药是特别有用的。为了局部用于皮肤，药物组合物应配制为含有悬浮于或溶解于载体的活性组分的适合的软膏剂。用于局部施用本发明的化合物的载体包括但不限于，矿物油、液体石油、白石油、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，药物组合物可以用适合的洗液或乳膏剂配制，其含有悬浮于或溶解于载体中的活性化合物。适合的载体包括但不限于，矿物油、单硬脂酸山梨糖醇酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸腊硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本发明的药物组合物也可以通过直肠栓剂或以适合的灌肠制剂的形式局部地施用到低位肠道。局部透皮贴片和离子电渗给药也包括在本发明中。
特别有利的衍生物和前药是，当将这种化合物施用给哺乳动物时提高本发明的化合物的生物利用度的那些(例如，通过容许口服施用的化合物更容易地吸收到血液中)，或相对于母体物种能增强母体化合物向生物腔室(例如，脑或中枢神经系统)的递送的那些。优选的前药包括其中增强水溶性或穿肠膜主动转运的基团被附加到本文所述的通式结构上的衍生物。参见，例如，Alexander，J.等，Journal of MedicinalChemistry 1988，31，318-322；Bundgaard，H.Design of Prodrugs(前药设计)，Elsevier：Amsterdam，1985，1-92页；Bundgaard，H.，Nielsen，N.M.Journal of Medicinal Chemistry 1987，30，451-454；Bundgaard，H.ATextbook of Drug Design and Development(药物设计和开发教科书)，Harwood Academic Publ.：Switzerland，1991，113-191页；Digenis，G.A.等，Handbook of Experimental Pharmacology(实验药理学手册)1975，28，86-112；Friis，G.J.，Bundgaard，H.ATextbook of Drug Design andDevelopment(药物设计和开发教科书)，第2版，Overseas Publ.：Amsterdam，1996，351-385页；Pitman，I.H.Medicinal Research Reviews(药学研究综述)1981，1，189-214。
主体治疗剂的应用可以是局部的，以在目标部位施用。各种技术可以用于在目标部位处提供主体组合物，例如注射，使用导管、套针、抛射剂(projectile)、pluronic凝胶、支架(stent)、药物持续释放聚合物或其他提供用于内部通路的设备。
根据另一个实施方式，本发明提供一种注入可植入的药物释放装置的方法，包括将所述药物释放装置与本发明的化合物或组合物接触的步骤。可植入的药物释放装置包括但不限于，可生物降解的聚合物胶囊或丸剂，不可降解的、可扩散的聚合物胶囊和可生物降解的聚合物薄片。
根据另一个实施方式，本发明提供一种可植入的医学设备，其包被有本发明的化合物或包括本发明的化合物的组合物，使得所述化合物是治疗活性的。
在另一个实施方式中，本发明的组合物还包括第二治疗剂。第二治疗剂包括任何化合物或治疗剂，它们当单独给药或与本文任何通式化合物一起给药时已知具有或证明有有利性质。可以与这些化合物有用地组合的药物包括其他激酶抑制剂、和/或用于治疗以上讨论的疾病和功能障碍的其他化学治疗剂。
这样的试剂是本领域中详细描述的。优选地，第二治疗剂是可用于选自癌症的疾病或病症的治疗或预防的试剂。
再更优选地，与本发明的化合物共同配制的第二治疗剂是可用于诸如癌症、免疫功能障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌紊乱和神经系统异常的PI3K介导的疾病/功能障碍的治疗中的试剂。
在另一个实施方式中，本发明提供彼此缔合的本发明的化合物与第二治疗剂的独立剂型。如本文使用的术语“彼此缔合的”是指，所述独立剂型被包装在一起或以另外的方式彼此连接，从而容易地看出所述独立剂型预期被一同销售或给药(相互间少于24小时之内、连续地或同时地)。
在本发明的药物组合物中，本发明的化合物以有效量存在。如本文使用的术语“有效量”是指这样的量，当以合适的给药方案施用时，该量足够降低或改善要治疗的功能障碍的严重度、持续时间或发展，防止要治疗的功能障碍的进展，引起要治疗的功能障碍的消退，或增强或改善另一种疗法的预防或治疗效果。
在Freireich等，(1966)Cancer Chemother Rep 50：219中描述了剂量对动物和人的相互关系(根据毫克每平方米体表面积)。体表面积可以根据患者的身高和体重大致地测定。参见，例如，Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals(科学表格，Geigy药物)，Ardley，N.Y.，1970，537。本发明的化合物的有效量可以从约0.001mg/kg到约500mg/kg，更优选的0.01mg/kg到约50mg/kg，更优选0.1mg/kg到约2.5mg/kg。有效的剂量也可以变化，如本领域技术人员所了解的，取决于所治疗的疾病、疾病的严重度、给药途径、患者的性别、年龄和一般健康状况、赋形剂用法、与其他治疗方法共同使用的可能性(例如使用其他试剂)、以及治疗医师的判断。
对于包括第二治疗剂的药物组合物，第二治疗剂的有效量为在仅使用该试剂的单治疗方案中通常利用的剂量的约20％到100％之间。优选地，有效量在正常的单治疗剂量的约70％和100％之间。这些第二治疗剂的正常单治疗剂量是本领域公知的。参见，例如，Wells等编辑，Pharmacotherapy Handbook(药物治疗手册)第2版，Appleton and Lange，Stamford，Conn.(2000)；PDR Pharmacopoeia(PDR药典)，TarasconPocket Pharmacopoeia 2000(Tarascon袖珍药典2000)，豪华版，TarasconPublishing，Loma Linda，Calif.(2000)，这些参考文献的每一个整体地引入本文以供参考。
预期上文提到的某些第二治疗剂将与本发明的化合物协同地作用。当这发生时，它将容许第二治疗剂和/或本发明的化合物的有效剂量从单治疗中所需的剂量中减少。这具有的优点是：使第二治疗剂或本发明的化合物的毒副作用最小化、功效的协同改善、改善给药或使用的方便性、和/或降低化合物制品或制剂的总体花费。
治疗方法
根据另一个实施方式，本发明提供一种治疗患者的方法，所述患者患有疾病或功能障碍或其症状(例如本文描述的那些)或对疾病或功能障碍或其症状敏感，包括向所述患者施用有效量的本发明的化合物或组合物的步骤。这些疾病是本领域公知的并且也公开在本文中。
在一个方面，治疗的方法涉及治疗由一种或多种PI3K介导的功能障碍(例如，所述疾病由PI-3Kδ介导)。在优选的实施方式中，本发明的方法用来治疗患有或对疾病或病症易感的患者，所述疾病或病症诸如Drees等在Expert Opin.Ther.Patents(2004)14(5)：703-732中所述。这些疾病或病症包括癌症、免疫功能障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌紊乱和神经系统异常。代谢/内分泌紊乱的实例包括糖尿病和肥胖症。
可以使用本发明化合物治疗的癌症的实例包括白血病、脑肿瘤、肾癌、胃癌和皮肤、膀胱、乳腺、子宫、肺、结肠、前列腺、卵巢和胰腺的癌症。患有免疫功能障碍、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌紊乱或神经系统异常的人或动物患者因此可以通过如下的方法治疗，该方法包括向其施用如上所定义的本发明的化合物。因此患者的病症可以改善或好转。
根据本发明的方法可以治疗的疾病和病症包括，但不限于，患者中的癌症、中风、糖尿病、肝肿大、心血管疾病、阿尔茨海默病、囊性纤维化、病毒疾病、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、银屑病、变态反应症、炎症、神经系统异常、激素相关的疾病、与器官移植相关的病症、免疫缺陷性功能障碍、骨破坏性疾病、增生性疾病、感染性疾病、与细胞死亡有关的病症、凝血酶诱导的血小板聚集、慢性髓性白血病(CML)、肝脏疾病、涉及T细胞活化的病理性免疫病症、和CNS功能障碍。
根据本发明的方法可以治疗的癌症包括，但不限于，乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食管癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡状癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌及胆道癌、肾癌、髓系疾病、淋巴疾病、毛细胞癌、口腔前庭及咽(口部)癌、唇癌、舌癌、口腔癌、咽癌、小肠癌、结直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌症、霍奇金氏病和白血病。
根据本发明的方法可以治疗的心血管疾病包括，但不限于，再狭窄、心脏扩大症、动脉粥样硬化、心肌梗塞和充血性心力衰竭。
根据本发明的方法可以治疗的神经变性疾病包括，但不限于，阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病和脑缺血，以及由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性和缺氧导致的神经变性疾病。
根据本发明的方法可以治疗的炎性疾病包括，但不限于，风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎和迟发型超敏反应。
本文描述的方法包括其中患者被鉴定为需要特殊规定的治疗的那些。鉴定需要这种治疗的患者可以在患者或护理专业人员的判断之内，并且可以是主观的(例如，判断)或客观的(例如，通过测试或诊断方法可测量的)。
在另一个实施方式中，本发明提供一种调节细胞中PI3K的活性的方法，包括用一种或多种本文任何通式的化合物接触细胞的步骤。
在另一个实施方式中，上述治疗方法包括向所述患者共同施用一种或多种第二治疗剂的另外步骤。第二治疗剂的选择可以在已知对于本文的适应症有用的任何第二治疗剂中进行。
本文使用的术语“共同施用的”是指第二治疗剂可以与本发明的化合物一起，作为单一剂型(例如，包括本发明的化合物和如上所述的第二治疗剂的本发明的组合物)的部分或作为独立的、多剂量形式来施用。或者，在本发明的化合物施用之前、或接续地、或之后，可以施用另外的试剂。在这样的联合治疗中，本发明的化合物和第二治疗剂通过常规方法来施用。包括本发明的化合物和第二治疗剂的本发明的组合物向患者的给药，不排除同一治疗剂、任何其他第二治疗剂或本发明的任何化合物在治疗过程中的其他时间向所述患者的独立给药。
这些第二治疗剂的有效量是本领域技术人员公知的，并且给药的指导可以在本文引用的专利和公开的专利申请中，以及在Wells等编辑，Pharmacotherapy Handbook(药物治疗手册)，第2版，Appleton andLange，Stamford，Conn.(2000)；PDR Pharmacopoeia(PDR药典)，Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000(Tarascon袖珍药典2000)，豪华版，Tarascon Publishing，Loma Linda，Calif.(2000)和其他医学教科书中找到。然而，在本领域技术人员能力之内的是确定所述第二治疗剂的最佳有效量范围。
在本发明的一个实施方式中，当第二治疗剂被施用给患者时，本发明的化合物的有效量低于不施用第二治疗剂时它的有效量。在另一个实施方式中，第二治疗剂的有效量低于不施用本发明的化合物时它的有效量。这样，与高剂量的任一试剂相关的不希望的副作用可以被最小化。其他潜在的优点(非限制性地包括改善的给药方案和/或降低的药物成本)对于本领域技术人员将是显而易见的。
在又一个方面，本发明提供本文任何通式(例如，式I或II)的化合物单独地或与上文描述的一种或多种第二治疗剂一起在制造药物中的应用，作为单一组合物或作为独立的剂型，所述药物用于治疗或预防患者本文列举的疾病、功能障碍或症状。本发明的另一个方面是用于治疗或预防患者本文描述的疾病、功能障碍或症状的本文通式的化合物。
在其他方面，本文的方法包括进一步包括监测患者对治疗给药的反应的方法。这样的监测可以包括作为治疗方案的标志物或指示物的受试者组织、体液、样本、细胞、蛋白质、化学标志物、遗传物质等等的定期采样。在其他方法中，通过评估相关标志物或指示物对这样的治疗的适应性，受试者被预先筛选或鉴定为需要这样的治疗。
在一个实施方式中，本发明提供一种监测治疗进展的方法。所述方法包括测定患有本文描述的功能障碍或其症状或对其易感的受试者中诊断标志物(标志物)(例如，由本文的化合物调节的本文描绘的任何靶点或细胞类型)或诊断测量值(例如，筛选、测定)的水平的步骤，其中所述受试者已经施用了足以治疗所述疾病或其症状的治疗量的本文的化合物。在所述方法中测定的标志物的水平可以与健康的正常对照中或其他患病患者中标志物的已知水平相比较，以确立受试者的疾病状况。在优选的实施方式中，在晚于测定第一水平的时间点测量受试者中的标志物的第二水平，并且比较两个水平来监测疾病的进程或疗法的功效。在某些优选的实施方式中，受试者中治疗前的标志物水平在开始根据本发明的治疗之前被测定；这种标志物的治疗前水平可以与治疗开始后受试者中的标志物水平进行比较，来确定治疗的效力。
在某些方法实施方式中，受试者中的标志物或标志物活性的水平被测定至少一次。标志物水平与例如从同一患者、另一患者或正常受试者早先或随后获得的标志物水平的另一个测量值进行比较，可用于确定根据本发明的疗法是否具有期望的效果，并且由此允许视情况调整剂量水平。标志物水平的测定可以利用本领域已知的或本文描述的任何适合的采样/表达测定方法来进行。优选地，首先从受试者取出组织或体液样品。适合的样品的实例包括血液、尿、组织、口或颊细胞、以及含有根部的毛发样品。其他适合的样品是本领域的技术人员已知的。样品中蛋白质水平和/或mRNA水平(例如，标志物水平)的测定可以利用本领域已知的任何适合的技术，包括但不限于，酶免疫测定、ELISA、放射性标记/测定技术、印迹/化学发光方法、实时PCR等等来进行。
本发明还提供一种用于治疗包括本文描述的疾病、功能障碍或其症状的试剂盒。这些试剂盒包括：a)包括本文的任何通式(例如，式II)的化合物或其盐；或其前药、或前药的盐；或其水合物、溶剂化物或多晶型物的药物组合物，其中所述药物组合物处于容器中；以及b)描述利用所述药物组合物来治疗包括本文描述的疾病、功能障碍或其症状的方法的说明书。
所述容器可以是能够容纳所述药物组合物的任何容器或其他密封的或可密封的设备。实例包括瓶子；分开的或多室的储器瓶，其中每个分区或隔室包括所述组合物的单剂量；分隔的箔包装(foil packet)，其中每个分区包括单剂量的所述组合物；或分配器，其分配单剂量的所述组合物。所述容器可以是本领域已知的任何常规的形状或形式，其由药学可接受的材料制成，例如纸或纸板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可重新密封的袋子(例如，以容纳片剂的“重新装填物”用于放置到不同容器中)、或具有单个剂量的泡罩包装用于根据治疗时间表从包装中挤出。采用的容器可以取决于所涉及的确切剂型，例如，常规的纸板盒一般将不用于容纳液体悬浮液。可行的是，可以在单个包装中一起使用超过一个容器来将单一剂型市场化。例如，片剂可以容纳在瓶子中，瓶子接着容纳在盒子内。优选地，容器是泡罩包装。
试剂盒可以另外包括用于医师、药剂师或受试者的信息和/或说明书。这些记忆辅助物包括打印在含有药剂的每个隔室或分区上的数字，其与所指定的片剂或胶囊应当摄入的方案的天数相符，或打印在每个隔室或分区上的每周的天数，或包含相同类型信息的卡片。
本文引用的所有参考文献，无论是以打印的、电子的、计算机可读的保存介质或其他形式，明确地整体引入本文以供参考，包括但不限于摘要、文章、期刊、出版物、教科书、论文、技术数据表、互联网网站、数据库、专利、专利申请以及专利出版物。
实施例
1-(2-吗啉-4-基嘌呤-6-基)-3-(苯基甲氧基)苯(A)的合成
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步骤1：在冰浴中向A1(756mg，4.0mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入NaH(160mg，24.0mmol)。得到的混合物在0-5℃下搅拌15分钟并且加入A2(800mg，4.8mmol)。反应混合物在室温下搅拌2h并且蒸发去除DMF。残渣通过柱色谱纯化(PE∶EA＝8∶1)得到A3(934mg，73％收率)。
步骤2：向A3(934mg，2.92mmol)和A4(905mg，2.92mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入K2CO3(1.21g，8.76mmol)和Pd(Ph3P)4(169mg，0.146mmol)。混合物用N2脱气三次，然后在100℃下加热过夜。蒸发溶剂，并且残渣通过柱色谱纯化(PE∶EA＝16∶1)得到A5(604mg，44％收率)。
步骤3：A5在吗啉(10mL)中的溶液在80℃下加热1h并且真空蒸发从而提供粗制A6，其用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤4：上面获得的A6和6N HCl(8mL)在乙醇(20mL)中的混合物加热至回流6h，然后蒸发。残渣悬浮在20mL EA中，用水洗涤，经无水MgSO4干燥并浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(PE∶EA＝1∶2，10％甲醇)，提供粗制A(534，约100％)。
实施例1：3-(2-吗啉-4-基嘌呤-6-基)苯酚(1)
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步骤1：向化合物A(45mg，0.116mmol)在甲醇(10mL)和THF(10mL)中的溶液中加入50mg 10％Pd/C。混合物用N2脱气三次，并在H2气氛下氢化过夜。通过过滤去除Pd/C后，蒸发反应物，并且残渣通过制备性TLC(PE∶EA＝1∶2)纯化，得到1(26mg，75％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.73-3.76(m，8H)，6.89-6.92(m，1H)，7.30-7.35(m，1H)，8.19(s，1H)，8.23(m，2H)，9.59(s，1H)。LC-MS[M+H]+：298.0。
实施例2：3-[9-(2-羟乙基)-2-吗啉-4-基嘌呤-6-基]苯酚(2)
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步骤1：A(50mg，0.129mmol)、2-溴乙-1-醇(32mg，0.258mmol)、K2CO3(53mg，0.387mmol)和KI(24mg，0.142mmol)在CH3CN(5mL)中的混合物在微波条件下在120℃下加热5h。过滤掉固体，并真空蒸发滤液。残渣通过制备性TLC(PE∶EA＝1∶1)纯化，得到2a(42mg，76％)。
步骤2：2a至2的步骤类似于A至1的步骤，得到2(28mg，84％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.13-3.81(m，10H)，4.17-4.20(t，2H)，4.99-5.02(t，1H)，6.89-6.93(m，1H)，7.30-7.36(t，1H)，8.19(s，1H)，8.22-8.27(m，2H)，9.62(s，1H)。LC-MS[M+H]+：342.0。
实施例3：3-(9-甲基-2-吗啉-4-基嘌呤-6-基)苯酚(3)
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步骤1：A至3a的步骤类似于A至2a的步骤，得到3a(16.2mg，31.3％)。
步骤2：3a至3的步骤类似于A至1的步骤，获得3(4.9mg，39.4％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.31(s，3H)，3.73-3.75(m，4H)，3.81-3.84(m，4H)，6.89-6.93(m，1H)，7.30-7.36(t，1H)，8.20(s，1H)，8.23-8.27(m，2H)，9.58(s，1H)。LC-MS[M+H]+：312.0。
实施例4：3-[9-(2-甲氧基乙基)-2-吗啉-4-基嘌呤-6-基]苯酚
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步骤1：4a至4b的步骤类似于A至2a的步骤，得到4b(134mg，20.5％)。
步骤2：4b至4e的步骤类似于A3至A6的步骤。粗制4e直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤4：4e至4的步骤类似于A至1的步骤，得到4(5.5mg，从4d为57％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.35(s，3H)，3.70-3.74(t，2H)，3.81-3.84(m，4H)，3.91-3.94(m，4H)，4.28-4.32(t，2H)，6.94-6.98(m，1H)，7.35-7.40(t，1H)，7.92(s，1H)，8.19-8.24(m，2H)。LC-MS[M+H]+：356.0。
实施例5：3-[2-吗啉-4-基-9-(2-吗啉-4-基乙基)嘌呤-6-基]苯酚
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4a至5的步骤类似于4a至4的步骤(从4a的收率为6.5％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.51-2.55(m，4H)，2.77-2.81(t，2H)，3.61-3.71(m，4H)，3.82-3.85(m，4H)，3.90-3.93(m，4H)，4.22-4.26(t，2H)，5.82(brs，1H)，6.95-6.99(m，1H)，7.36-7.41(t，1H)，7.94(s，1H)，8.23-8.30(m，2H)。LC-MS[M+H]+：411.1。
实施例6：3-[2-吗啉-4-基-9-(3-吡啶基甲基)嘌呤-6-基]苯酚
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4a至6的步骤类似于4a至4的步骤，得到6(从4a的收率为2.1％)。1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝3.71-3.82(m，8H)，5.41(s，2H)，6.87-6.93(m，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.80-7.83(m，1H)，8.20-8.25(m，2H)，8.41(s，1H)，8.50-8.52(m，1H)，8.70-8.71(m，1H)，9.59(s，1H)。LC-MS[M+H]+：389.0。
实施例7：{5-[9-(2-羟乙基)-2-吗啉-4-基嘌呤-6-基](2-吡啶基)}-N-甲基甲酰胺
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步骤1：A3至7c的步骤类似于A3至A6的步骤，得到7c(114mg，总收率16％)。
步骤2：向7c(114mg)在THF(10mL)中的溶液中加入LiOH(41mg，0.97mmol)在水(5mL)中的溶液。混合物在室温下搅拌5小时，然后用2N HCl酸化至pH＝4。水相用DCM萃取。合并的萃取物经无水Na2SO4干燥并蒸发得到粗制7d(122mg)，其直接用于下一步骤而无需纯化。
步骤3：粗制7d(122mg)、HATU(152mg，0.40mmol)和DIEA(103mg，0.80mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌0.5h，然后加入盐酸甲胺(27mg，0.40mmol)。得到的混合物在室温下搅拌2h并蒸发。残渣通过柱色谱纯化(EA∶PE＝1∶1)得到7e(100mg，从A3为14％)。
步骤4：7e至7f的步骤类似于A6至A的步骤，得到粗制7f(87mg，约100％)，其直接用于下一步骤而无需纯化。
步骤5：7f至7的步骤类似于A至2a的步骤，得到7(19.2mg，从7f为19.6％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.86(d，3H)，3.72-3.85(m，10H)，4.21(t，2H)，5.00(t，1H)，8.20(d，1H)，8.29(s，1H)，8.84-8.86(m，1H)，9.15-9.18(m，1H)，9.93-9.94(m，1H)。LC-MS[M+H]+：384.5。
实施例8：2-{2-吗啉-4-基-6-[1-苄基吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]嘌呤-9-基}乙-1-醇
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步骤1：A3至8d的步骤类似于A3至A的步骤，得到8d(102mg，28.3％)。
步骤2：8d至8的步骤类似于A至2a的步骤，得到8(35mg，63.6％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.83-3.92(m，8H)，4.05(t，2H)，4.32(t，2H)，5.55(s，2H)，6.62(d，1H)，7.22-7.31(m，5H)，7.81(s，1H)，9.39(d，1H)，9.68(d，1H)。LC-MS[M+H]+：456.1。
实施例9：2-[6-(3-羟基苯基)-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基]-N-甲基乙酰胺
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步骤1：A至9b的步骤类似于A1至A3的步骤，得到粗制9b，其直接用于下一步骤而无需纯化。
步骤2：9b至9d的步骤类似于7c至7e的步骤，得到9d(44mg，从A为61.3％)。
步骤3：9d至9的步骤类似于A至1的步骤，得到9(14mg，40％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.64(d，3H)，3.72-3.80(m，8H)，4.80(s，2H)，6.90-6.93(m，1H)，7.33(t，1H)，8.18-8.26(m，4H)，9.60(s，1H)。LC-MS[M+H]+：369.0。
实施例10：1-{2-[6-(3-羟基苯基)-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基]乙基}-4-(甲基磺酰基)哌嗪
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步骤1：A至10b的步骤类似于A1至A3的步骤，得到10b(1.74g，67.4％)。
步骤2：10b至10d的步骤类似于A3至A6的步骤，得到10d(1.09g，从10b为37％)。
步骤3：向10d(498mg，0.83mmol)在甲醇(2mL)中的悬液中加入HCl/Et2O(2.5N，10mL)溶液。混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发得到10e(561mg)。
步骤4：在冰浴中向10e(561mg，0.83mmol)和Et3N(504mg，4.99mmol)在DCM(20mL)中的混合物中加入MsCl(114mg，1.00mmol)。该混合物在室温下搅拌2小时，然后蒸发。残渣用甲醇研磨并过滤得到10f(540mg)。
步骤5：10f至10的步骤类似于A至1的步骤，得到10(237mg，从10d的总收率58.7％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.63-2.66(m，4H)，2.75(s，3H)，2.85(t，2H)，3.17-3.21(m，4H)，3.82-3.93(m，8H)，4.25(t，2H)，5.12(s，1H)，6.99-7.00(m，1H)，7.40(t，1H)，7.88(s，1H)，8.22-8.23(m，1H)，8.33(d，1H)。LC-MS[M+H]+：488.1。
实施例11：5-[2-吗啉-4-基-9-(2-哌嗪基乙基)嘌呤-6-基]嘧啶-2-基胺
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步骤1：向10b(401mg，1.00mmol)和11a(221mg，1.00mmol)在含有甲苯(4.5mL)、乙醇(3mL)和水(1.5mL)的混合溶剂的溶液忠加入Na2CO3(318mg，3.00mmol)和Pd(Ph3P)2Cl2·CH2Cl2(35mg，0.05mmol)。混合物用N2脱气三次，然后在微波照射下在120℃下加热1小时。蒸发溶剂，并且残渣通过柱色谱纯化(EA∶甲醇＝20∶1)得到11b(186mg，40.5％收率)。
步骤2：11b至11的步骤类似于10c至10e的步骤，得到11(151mg，从11b为77.2％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.43-3.82(m，19H)，4.60(t，2H)，8.37(s，1H)，9.59(s，2H)，9.85(brs，2H)。LC-MS[M+H]+：411.2。
实施例12：1-{2-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基]乙基}-4-(甲基磺酰基)哌嗪
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11至12的步骤类似于10e至10f的步骤，得到12(31mg，40％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.51-2.58(m，4H)，2.76-2.80(m，2H)，2.84(s，3H)，3.04(t，4H)，3.71-3.78(m，8H)，4.25(t，2H)，7.28(s，2H)，8.21(s，1H)，9.52(s，2H)。LC-MS[M+H]+：489.1。
实施例13：(4-{2-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基]乙基}哌嗪基)-N，N-二甲基甲酰胺
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向11(55mg，0.12mmol)在DMF(10mL)中的悬液中加入TEA(80mg，0.62mmol)，然后加入13a(13.4mg，0.12mmol)。得到的混合物在室温下搅拌过夜，并蒸发。残渣用甲醇研磨并过滤得到13(51mg，86％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.45-2.50(m，4H)，2.69(s，6H)，2.70-2.74(m，2H)，3.03(t，4H)，3.71-3.78(m，8H)，4.24(t，2H)，7.28(s，2H)，8.21(s，1H)，9.52(s，2H)。LC-MS[M+H]+：482.2。
实施例14：6-(2-二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-9-[2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤
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步骤1：使用冰浴向14a(599mg，3.57mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入NaH(143mg，3.57mmol)。得到的混合物在0-5℃下搅拌15分钟并加入10b(1.43g，3.57mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，并蒸发以去除DMF。残渣通过柱色谱纯化(PE∶EA＝1∶2)，得到14b(1.13g，59.5％收率)。
步骤2：14b至14b的步骤类似于10c至10f的步骤，得到14(305mg，从14b为78.1％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.67(t，4H)，2.77(s，3H)，2.88(t，2H)，3.22(t，4H)，3.80-3.90(m，8H)，4.29(t，2H)，7.27-7.63(m，3H)，7.74-7.77(m，1H)，7.91-7.94(m，2H)。LC-MS[M+H]+：562.1。
实施例15：5-[2-吗啉-4-基-9-(3-哌嗪基丙基)嘌呤-6-基]嘧啶-2-基胺
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步骤1：A1至15b的步骤类似于A1至10b的步骤，得到15b(1.52g，58％)。
步骤2：15b至15的步骤类似于10b至10e的步骤，得到15(406mg，从15c为82.7％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.34-2.40(m，2H)，3.06-3.48(m，10H)，3.72-3.82(m，10H)，4.27(t，2H)，8.34(s，1H)，9.59(s，2H)，9.80(brs，2H)。LC-MS[M+H]+：425.2。
实施例16：1-{3-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基]丙基}-4-(甲基磺酰基)哌嗪
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15至16的步骤类似于10e至10f的步骤，得到16(43mg，72％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.96-2.03(m，2H)，2.32(t，2H)，2.43(t，4H)，2.82(s，3H)，3.03(t，4H)，3.71-3.78(m，8H)，4.17(t，2H)D7.28(s，2H)，8.20(s，1H)，9.52(s，2H)。LC-MS[M+H]+：503.2。
实施例17：(4-{3-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基]丙基}哌嗪基)-N，N-二甲基甲酰胺
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15至17的步骤类似于11至13的步骤，得到17(46mg，78％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.96-2.00(m，2H)，2.26-2.32(m，6H)，2.71(s，6H)，3.06(t，4H)，3.71-3.79(m，8H)，4.17(t，2H)D7.28(s，2H)，8.20(s，1H)，9.52(s，2H)。LC-MS[M+H]+：496.2。
实施例18：1-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基]-2-乙基丙-2-醇
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步骤1：A1至18b的步骤类似于A1至A3的步骤，得到18b(8.77g，58.5％)。
步骤2：在加热条件下以稍稍保持反应回流，向Mg(3.5g，0.146mol)在THF(32mL)中的混合物中逐滴加入CH3Br在THF(4.56M，2mL)中的溶液。在加入完成后，将混合物在回流下加热另外2小时，冷却至室温，逐滴加入至搅拌和冷却(冰浴)的18b(1.5g，5.45mmol)在THF(20mL)的溶液中。得到的混合物搅拌2h，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EA萃取。合并的萃取物经Na2SO4干燥并浓缩。残渣通过柱色谱纯化(EA∶PE＝1∶3)，得到18c(490mg，34.5％)。
步骤3：18c至18的步骤类似于实施例11中10b至11c的步骤，得到18(94mg，13.4％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.10(s，6H)，3.70-3.78(m，8H)，4.03(s，2H)，4.87(s，1H)，7.28(s，2H)，8.09(s，1H)，9.53(s，2H)。LC-MS[M+H]+：371.1。
实施例19：5-[2-吗啉-4-基-9-(2-苯基乙基)嘌呤-6-基]嘧啶-2-基胺
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A1至19的步骤类似于实施例15中A1至15d的步骤，得到19(104mg，8.7％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.17(t，2H)，3.83-3.93(m，8H)，4.36(t，2H)，5.33(s，2H)，7.08-7.11(m，2H)，7.23-7.31(m，3H)，7.43(s，1H)，9.61(s，2H)。LC-MS[M+H]+：403.2。
实施例20：1-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基]-3-吗啉-4-基丙-2-醇
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步骤1：A1至20的步骤类似于实施例15中A1至15d的步骤，得到20(64mg，从20b为％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.31-2.44(m，6H)，3.55(t，4H)，3.71-3.76(m，8H)，3.96-4.05(m，2H)，4.31-4.36(m，1H)，5.09(d，1H)，7.28(s，2H)，8.12(s，1H)，9.52(s，2H)。LC-MS[M+H]+：442.2。
实施例21：2-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基]-1-苯基乙-1-醇
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步骤1：A1至21b的步骤类似于A至2a的步骤，得到21b(380mg，41％)。
步骤2：向21b(380mg，1.24mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中加入用冰浴冷却的NaBH4(47mg，1.24mmol)。混合物在0℃下搅拌0.5h并用浓HCl淬灭至pH＝7-8。去除过量的溶剂并将残渣通过柱色谱纯化(EA∶PE＝2∶5)，得到21c(200mg，52％收率)。
步骤3：21c至21的步骤类似于10b至11c的步骤，得到21(62mg，从21c为23％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.68-3.77(m，8H)，4.24-4.27(m，2H)，5.02-5.05(m，1H)，5.77(d，1H)，7.26-7.38(m，7H)，8.08(s，1H)，9.51(s，2H)。LC-MS[M+H]+：419.1。
实施例22：4-{2-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基]乙基}苯基-4-甲基哌嗪基酮
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步骤1：A1至22d的步骤类似于A1至15d的步骤，得到22d(140mg，36％)。
步骤2：22d至22的步骤类似于7c至7e的步骤，得到22(48mg，从22d为30％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.15(s，3H)，2.21-2.28(m，4H)，3.19(t，4H)，3.47-3.58(m，2H)，3.71-3.77(m，8H)，4.40(t，2H)，7.22-7.28(m，6H)，8.08(s，1H)，9.49(s，2H)。LC-MS[M+H]+：529.3。
实施例23：2-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基]乙-1-醇
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步骤1：A1(5.67g，30mmol)、23a(2.8g，45mmol)和Ph3P(11.8g，45mmol)在THF(200mL)中的混合物在室温下在N2气氛中搅拌1小时，然后在冰浴条件下逐滴加入DIAD(9.09g，45mmol)。得到的混合物在室温下搅拌2天。蒸发溶剂并将残渣通过柱色谱纯化(PE∶EA∶DCM＝1∶1∶0.4)，得到23b(5.05g，72％收率)。
步骤2：向23b(3.50g，15mmol)和11a(3.32g，15mmol)在乙腈(50mL)/水(50mL)混合溶剂中的溶液中加入Na2CO3(3.18g，30.0mmol)和Pd(Ph3P)4(870mg，0.75mmol)。混合物用N2脱气三次，然后在60℃下加热过夜。蒸发溶剂并将残渣通过柱色谱纯化(DCM∶CH3OH＝6∶1)，得到23c(2.41g，55％收率)。
步骤3：23c至23的步骤类似于A5至A6的步骤，得到23(1.75g，62％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.71-3.77(m，10H)，4.16(t，2H)，4.98(t，1H)，7.28(s，2H)，8.15(s，1H)，9.52(s，2H)。LC-MS[M+H]+：343.1。
实施例24：2-(2-吗啉-4-基-6-吡唑-4-基嘌呤-9-基)乙-1-醇
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23b至24的步骤与10b至11c的步骤类似，得到24(21mg，6.7％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.69-3.79(m，10H)，4.15(t，2H)，4.97(t，1H)，8.10(s，1H)，8.41(s，1H)，8.67(s，1H)，13.28(s，1H)。LC-MS[M+H]+：316.1。
实施例25：2-(6-(1H-吲唑-4-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基)乙-1-醇
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23b至25的步骤类似于10b至11c的步骤，得到25(44mg，13％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.78-3.86(m，10H)，4.22(t，2H)，5.00-5.01(m，1H)，7.53(t，1H)，7.73(d，1H)，8.22(s，1H)，8.72(s，1H)，8.80(d，1H)，13.28(s，1H)。LC-MS[M+H]+：366.1。
实施例26：2-(2-吗啉-4-基-6-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基嘌呤-9-基)乙-1-醇
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23b至26的步骤类似于10b至11c的步骤，得到(70mg，28％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.73-3.86(m，10H)，4.20(t，2H)，5.01(t，1H)，6.62-6.64(m，1H)，7.55(t，1H)，8.21(s，1H)，9.35(d，1H)，9.68(d，1H)，11.91(s，1H)。LC-MS[M+H]+：366.1。
实施例27：2-[6-(2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基]乙-1-醇
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23b至27的步骤与10b至11c的步骤类似，得到27(30mg，9.8％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.54(s，3H)，3.71-3.80(m，10H)，4.17(t，2H)，4.98(md，1H)6.99(s，2H)，8.12(s，1H)，8.92(s，2H)。LC-MS[M+H]+：357.1。
实施例28：2-{6-[2-(二氟甲基)苯并咪唑-1-基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}乙-1-醇
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步骤1：23b至28b的步骤类似于10b至14b的步骤，得到28b(47mg，13％)。
步骤2：28b至28的步骤类似于A5至A6的步骤，得到28(52mg，98％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.80(brs，1H)，3.84-3.87(m，8H)，4.08(t，2H)，4.34(t，2H)，7.38-7.44(m，3H)，7.72-7.75(m，1H)，7.88-7.92(m，2H)。LC-MS[M+H]+：416.1。
实施例29：2-[6-(2-甲基苯并咪唑基)-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基]乙-1-醇
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步骤1：向23b(2.33g，10mmol)和Et3N(2.02g，20mmol)在DCM(30mL)中的悬液中在0℃下逐滴加入Ac2O(1.53g，15mmol)。得到的混合物在室温下搅拌3h，然后加入饱和NaHCO3直至pH＝8～9。分离有机相并用DCM萃取水相两次。合并的有机层经无水MgSO4干燥，并浓缩得到粗制29a(2.90g)。
步骤2：29a至29d的步骤类似于10b至14c的步骤，得到29d(44mg，10.4％)。
步骤3：向29d(44mg，0.10mmol)在甲醇(3mL)中的溶液加入1N NaOH(0.25mL)在水(5mL)中的溶液。混合物在室温下搅拌2h。蒸发溶剂，并加入水。水层用DCM/甲醇(10∶1)萃取。合并的萃取物经MgSO4干燥，浓缩并通过制备性TLC纯化，得到29(39.5mg，约100％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.78(s，3H)，3.80-3.86(m，8H)，4.09(t，2H)，4.35(t，2H)，7.20-7.31(m，2H)，7.53(d，1H)，7.72(d，1H)，7.85(s，1H)。LC-MS[M+H]+：380.1。
实施例30：(乙基氨基)-N-{4-[9-(2-羟乙基)-2-吗啉-4-基嘌呤-6-基]苯基}甲酰胺
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步骤1：29a至30c的步骤类似于10b至11c的步骤，得到30c(178mg，11.5％)。
步骤2：向30c(44mg，0.12mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入DIEA(30mg，0.23mmol)，然后加入30d(13mg，0.18mmol)。混合物在室温下搅拌2天，然后蒸发。残渣溶解在水中，并用DCM萃取。萃取物经MgSO4干燥，浓缩并通过制备性TLC纯化(DCM∶MeOH＝10∶1)，得到30e(17.6mg，34％)。
步骤3：30e至30的步骤类似于29d至29的步骤，得到30(3mg，18.7％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.07(t，3H)，3.08-3.15(m，2H)，3.72-3.80(m，10H)，4.17(t，2H)，4.98-4.99(m，1H)，6.23(t，1H)，7.56(d，2H)，8.14(s，1H)，8.70(d，2H)，8.77(s，1H)。LC-MS[M+H]+：412.1。
实施例31：2-[6-(4-氨基苯基)-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基]乙-1-醇
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30c至31的步骤类似于29d至29的步骤，得到30(120mg，100％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.72-3.77(m，10H)，4.15(t，2H)，4.98(t，1H)，5.72(s，2H)，6.66(d，2H)，8.07(s，1H)，8.58(d，2H)。LC-MS[M+H]+：341.1。
实施例32：5-(9-(2H-3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-6-基)嘧啶-2-基胺
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A1至32的步骤类似于A1至23的步骤，得到32(1.2g，19％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.93-1.98(m，2H)，2.18-2.24(m，2H)，3.47-3.55(m，2H)，3.71-3.79(m，8H)，3.98-4.03(m，2H)，4.56-4.64(m，1H)，7.29(s，2H)，8.33(s，1H)，9.51(s，2H)。LC-MS[M+H]+：383.2。
实施例33：3-(9-(2H-3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-6-基)苯酚
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步骤1：32b至33b的步骤类似于A3至A6的步骤，得到33b(391mg，27.7％)。
步骤2：33b至33c的步骤类似于A至1的步骤，得到33c(270mg，86％)。
步骤3：向33c(270mg，0.71mmol)在甲醇(2mL)中的悬液中加入HCl/Et2O(10mL)溶液。混合物搅拌5小时，然后蒸发得到33(298mg)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.96-2.00(m，2H)，2.17-2.28(m，2H)，3.48-3.56(m，2H)，3.74-3.82(m，8H)，3.99-4.04(m，2H)，4.55-4.66(m，1H)，6.91-6.94(m，1H)，7.33(t，1H)，8.18(d，2H)，8.21(d，2H)，8.44(s，1H)。LC-MS[M+H]+：382.1。
实施例34：[3-(9-(2H-3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-6-基)苯基]甲-1-醇
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32b至34的步骤类似于23b至23的步骤，得到34(158mg，50％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.07-2.12(m，2H)，2.18-2.28(m，3H)，3.57-3.66(m，2H)，3.83-3.95(m，8H)，4.14-4.19(m，2H)，4.55-4.63(m，1H)，4.82(d，2H)，7.51-7.55(m，2H)，7.84(s，1H)，8.62-8.65(m，1H)，8.68(s，1H)。LC-MS[M+H]+：396.1。
实施例35：5-(9-(2H-3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-6-基)-4-甲基嘧啶-2-基胺
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32b至35的步骤类似于23b至23的步骤，得到35(33mg，8.4％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.93-1.98(m，2H)，2.16-2.27(m，2H)，2.53(s，3H)，3.51(t，2H)，3.72-3.73(m，8H)，3.98-4.03(m，2H)，4.58-4.59(m，1H)，7.00(s，2H)，8.30(s，1H)，8.91(s，1H)。LC-MS[M+H]+：397.2。
实施例36：5-(9-(2H-3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-6-基)-2-吡啶基胺
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步骤1：32b至36c的步骤类似于23b至23的步骤，得到36c(210mg，49％)。
步骤2：向36c(209mg，0.42mmol)在DCM(10mL)中的溶液逐滴加入TFA(3mL)。混合物在室温下搅拌1小时并蒸发。残渣溶解在DCM中并用饱和NaHCO3洗涤。分离有机层，且水相用DCM/甲醇(10：1)萃取数次。合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩得到36(135mg，81％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.94-1.98(m，2H)，2.15-2.28(m，2H)，3.49(t，2H)，3.72-3.81(m，8H)，3.98-4.03(m，2H)，4.58-4.66(m，1H)，6.97(brs，3H)，7.18(d，2H)，8.46(s，1H)，8.63(brs，1H)，9.02(d，1H)，9.34(d，1H)。LC-MS[M+H]+：382.2。
实施例37：5-(9-(2H-3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-6-基)嘧啶-2，4-二胺
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步骤1：32b至37c的步骤类似于23b至23的步骤，得到37c(209mg，39.6％)。
步骤2：37c至37的步骤类似于10d至10e的步骤，得到37(135mg，81％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.93-1.98(m，2H)，2.13-2.26(m，2H)，3.51(t，2H)，3.65-3.75(m，8H)，3.98-4.03(m，2H)，4.55-4.63(m，1H)，6.61(s，2H)，7.13(brs，1H)，8.29(s，1H)，9.00(brs，1H)，9.81(s，1H)。LC-MS[M+H]+：398.2。
实施例38：5-(9-(2H-3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-6-基)吡啶-3-醇
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步骤1：32b至38c的步骤类似于23b至23的步骤，得到38c(30mg，21.7％)。
步骤1：38c至38的步骤类似于A至1的步骤，得到38(23mg，93.8％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.94-1.97(m，2H)，2.15-2.26(m，2H)，3.50(t，2H)，3.71-3.79(m，8H)，3.97-4.02(m，2H)，4.56-4.64(m，1H)，8.28(d，1H)，8.40(s，1H)，8.45-8.46(m，1H)，9.34(d，1H)，10.37(brs，1H)。LC-MS[M+H]+：383.2。
实施例39：5-(2-吗啉-4-基-9-氧杂环戊-3-基嘌呤-6-基)嘧啶-2-基胺
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A1至39的步骤类似于A1至23的步骤，得到39(164mg，7.4％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.27-2.32(m，1H)，2.45-2.52(m，1H)，3.69-3.79(m，8H)，3.84-4.16(m，4H)，5.14-5.18(m，1H)，7.29(s，2H)，8.20(s，1H)，9.51(s，2H)。LC-MS[M+H]+：369.1。
实施例40：4-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基]哌啶甲酸叔丁酯
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A1至40的步骤类似于A1至23的步骤，得到40(8.21g，23.4％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.43(s，9H)，1.95-2.08(m，4H)，2.87-2.97(m，2H)，3.67-3.77(m，8H)，4.06-4.13(m，2H)，4.50-4.58(m，1H)，7.29(s，2H)，8.32(s，1H)，9.51(s，2H)。LC-MS[M+H]+：482.2。
实施例41：5-(2-吗啉-4-基-9-(4-哌啶基)嘌呤-6-基)嘧啶-2-基胺
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40至41的步骤类似于10d至10e的步骤，得到41(8.66g)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.16-2.20(m，2H)，2.43-2.55(m，2H)，3.04-3.16(m，2H)，3.41-3.46(m，2H)，3.72-3.84(m，8H)，4.64-4.71(m，1H)，8.26(s，1H)，9.04-9.22(m，2H)，9.58(s，2H)。LC-MS[M+H]+：382.2。
实施例42：4-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基]-1-(甲基磺酰基)哌啶
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41至42的步骤类似于10e至10f的步骤，得到42(44.8mg，58.9％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.08-2.25(m，4H)，2.95(s，3H)，2.98-3.02(m，2H)，3.71-3.79(m，10H)，4.49-4.55(m，1H)，7.29(s，2H)，8.35(s，1H)，9.51(s，2H)。LC-MS[M+H]+：460.5。
实施例43：{4-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基]哌啶基}-N，N-二甲基甲酰胺
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41至43的步骤类似于11至13的步骤，得到43(38.9mg，68.8％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.98-2.03(m，4H)，2.72(s，6H)，2.86-2.94(m，2H)，3.69-3.78(m，10H)，4.48-4.56(m，1H)，7.29(s，2H)，8.32(s，1H)，9.51(s，2H)。LC-MS[M+H]+：453.4。
实施例44：4-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基]哌啶基4-甲基哌嗪基酮
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步骤1：41至44b的步骤类似于11至13的步骤，得到44b(990mg，82％)。
步骤2：44b至44的步骤类似于33c至33的步骤，得到44(1.2g)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.98-2.16(m，4H)，2.75(d，3H)，2.97-3.05(m，4H)，3.26-3.37(m，4H)，3.62-3.80(m，12H)，4.58-4.59(m，1H)，8.47(s，1H)，9.64(s，2H)，11.41(brs，1H)。LC-MS[M+H]+：508.2。
实施例45：2-{4-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基]哌啶基}-N，N-二甲基-2-氧乙酰胺
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41至45的步骤类似于11至13的步骤，得到45(260mg，27％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.18-2.27(m，4H)，2.86-2.96(m，4H)，3.05(d，3H)，3.27-3.36(m，2H)，3.82-3.88(m，8H)，4.58-4.65(m，1H)，4.78-4.83(m，1H)，5.36(s，2H)，7.80(s，1H)，9.62(s，2H)。LC-MS[M+H]+：481.2。
实施例46：2-{4-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基]哌啶基}乙-1-醇
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步骤1：41至46b的步骤类似于A至2a的步骤，得到46b(170mg，71％)。
步骤2：46b至46的步骤类似于33c至33的步骤，得到46(203mg)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.22-2.27(m，2H)，2.64-2.76(m，2H)，3.19-3.29(m，3H)，3.43-3.45(m，1H)，3.71-3.89(m，14H)，8.28(s，1H)，9.61(s，2H)，10.75(brs，1H)。LC-MS[M+H]+：426.2。
实施例47：2-{4-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基]哌啶基}-1-(甲基磺酰基)乙烷
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步骤1：41至47b的步骤类似于A至2a的步骤，得到47b(227mg，57％)。
步骤2：47b至46的步骤类似于33c至33的步骤，得到47(250mg)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.25-2.28(m，2H)，2.64-2.76(m，2H)，3.14(s，3H)，3.16-3.25(m，2H)，3.46-3.57(m，2H)，3.69-3.85(m，12H)，4.59-4.67(m，1H)，8.25(s，1H)，9.56(s，2H)，11.47(bra，1H)。LC-MS[M+H]+：488.2。
实施例48：5-{9-[1-(2-甲氧基乙基)(4-哌啶基)]-2-吗啉-4-基嘌呤-6-基}嘧啶-2-基胺
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41至48的步骤类似于A至2a的步骤，得到48(57mg，16％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.12-2.26(m，6H)，2.66(t，2H)，3.14-3.17(m，2H)，3.38(s，3H)，3.55(t，2H)，3.81-3.91(m，8H)，4.37-4.44(m，1H)，5.37(s，2H)，7.85(s，1H)，9.62(s，2H)。LC-MS[M+H]+：440.2。
实施例49：5-[9-(1-环戊基(4-哌啶基))-2-吗啉-4-基嘌呤-6-基]嘧啶-2-基胺
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41至49的步骤类似于A至2a的步骤，得到49(22mg，30％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.58-1.74(m，6H)，1.99-2.10(m，2H)，2.35-2.37(m，4H)，3.17-3.27(m，2H)，3.54-3.82(m，12H)，4.65-4.70(m，1H)，7.31(s，2H)，8.23(s，1H)，9.52(s，2H)。LC-MS[M+H]+：450.2。
实施例50：5-{2-吗啉-4-基-9-[1-(2，2，2-三氟乙基)(4-哌啶基)]嘌呤-6-基}嘧啶-2-基胺
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41(70mg，0.14mmol)、50a(38mg，0.21mmol)和K2CO3(158mg，1.14mmol)在DMF(15mL)中的混合物在微波条件下在150℃下加热1h。将固体过滤掉，并将滤液真空蒸发。残渣通过制备性HPLC纯化得到50(1.5mg，2.3％)。
实施例51：5-{2-吗啉-4-基-9-[1-(3-吡啶基甲基)(4-哌啶基)]嘌呤-6-基}嘧啶-2-基胺
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41至51的步骤类似于A至2a的步骤，得到51(14mg，21％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.99-2.23(m，6H)，2.89-2.99(m，2H)，3.59(s，2H)，3.65-3.76(m，8H)，4.31-4.35(m，1H)，7.29(s，2H)，7.36-7.40(m，1H)，7.74(d，1H)，8.34(s，1H)，8.48-8.53(m，2H)，9.51(s，2H)。LC-MS[M+H]+：473.2。
实施例52：1-{4-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基]哌啶基}-2-羟基乙-1-酮
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步骤1：41至52b的步骤类似于11至13的步骤，得到52b(36mg，54％)。
步骤2：52b至52的步骤类似于7c至7d的步骤得到52(32mg，97％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.96-2.03(m，4H)，2.77-2.86(m，1H)，3.14-3.18(m，1H)，3.71-3.78(m，10H)，4.14-4.16(m，2H)，4.57-4.65(m，3H)，7.29(s，2H)，8.30(s，1H)，9.51(s，2H)。LC-MS[M+H]+：440.1。
实施例53：5-[9-(1-乙基(4-哌啶基))-2-吗啉-4-基嘌呤-6-基]嘧啶-2-基胺
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在室温下向41(80mg，0.16mmol)、乙醛水溶液(40％，36mg，0.33mmol)和Et3N(82mg，0.81mmol)的悬液中逐份地加入NaBH(OAc)3(345mg，1.63mmol)。得到的混合物在室温下搅拌5小时并蒸发至干燥。残渣通过柱色谱纯化(EA∶甲醇＝10∶3)，得到53(43mg，64％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.34(t，3H)，2.32-2.36(m，2H)，2.58-2.63(m，2H)，3.00-3.22(m，4H)，3.61-3.66(m，2H)，3.78-3.91(m，8H)，4.60-4.70(m，1H)8.08(s，1H)，9.50(s，2H)。LC-MS[M+H]+：410.2。
实施例54：(2S)-2-氨基-1-{4-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基]哌啶基}丙-1-酮
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步骤1：41至54b的步骤类似于7d至7e的步骤，得到54b(315mg，76％)。
步骤2：54b至54的步骤类似于36c至36的步骤，得到54(217mg，84％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.09-1.13(t，3H)，1.64(s，2H)，1.93-2.07(m，4H)，2.69-2.78(m，1H)，3.16-3.31(m，2H)，3.65-3.84(m，8H)，4.09-4.15(m，1H)，4.58-4.65(m，2H)，7.29(s，2H)，8.30(s，1H)，9.51(s，2H)。LC-MS[M+H]+：453.2。
实施例55：(2S)-1-{4-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基]哌啶基}-2-羟基丙-1-酮
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步骤1：41至55b的步骤类似于7d至7e的步骤，得到粗制55b。
步骤2：55b至55c的步骤类似于29d至29的步骤，得到粗制55c。
步骤3：55c至55的步骤类似于33c至33的步骤，得到55(322mg，66.5％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.22(t，3H)，1.97-2.07(m，4H)，2.75-2.83(m，1H)，3.16-3.24(m，1H)，3.71-3.80(m，8H)，4.16-4.20(m，1H)，4.46-4.70(m，3H)，8.44(s，1H)，9.62(s，2H)。LC-MS[M+H]+：454.2。
实施例56：4-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基]哌啶基3-吡啶基酮
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41至56的步骤类似于7d至7e的步骤，得到56(310mg，53.2％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.98-2.19(m，4H)，3.01-3.04(m，2H)，3.66-3.80(m，10H)，4.68-4.70(m，1H)，7.29(s，2H)，7.50-7.54(m，1H)，7.87-7.91(m，1H)，8.37(s，1H)，8.65-8.68(m，2H)，9.51(s，2H)。LC-MS[M+H]+：487.1。
实施例57：5-[9-(1-乙基吡咯烷-3-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-6-基]嘧啶-2-基胺
![]()
步骤1：A1至57d的步骤类似于A1至23的步骤，得到57d(355mg，42.6％)。
步骤2：57d至57e的步骤类似于10d至10e的步骤，得到57e(472mg)。
步骤3：57e至57的步骤类似于41至53的步骤，得到57(26mg，31.3％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.28-1.32(m，2H)，1.41(t，3H)，2.69-2.74(m，2H)，3.39-3.42(m，21H)，3.80-3.88(m，10H)，5.38-5.44(m，1H)，8.11(s，1H)，9.51(s，2H)。LC-MS[M+H]+：396.2。
实施例58：3-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基]吡咯烷基4-甲基哌嗪基酮
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57e至58的步骤类似于11至13的步骤，得到58(482mg，97.8％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.39-2.43(m，2H)，2.74(s，3H)，2.94-3.24(m，4H)，3.53-3.90(m，16H)，5.08(m，1H)，7.30(s，2H)，8.22(s，1H)，9.51(s，2H)，10.50(brs，1H)。LC-MS[M+H]+：494.2。
实施例59：(2R)-2-氨基-1-{3-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基]吡咯烷基}丙-1-酮
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57e至59的步骤类似于41至54的步骤，得到59(21mg，43.5％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.03(d，1H)，1.05-1.13(m，2H)，2.38-2.51(m，3H)，3.51-4.06(m，14H)，5.04-5.20(m，1H)，7.30(s，2H)，8.21-8.26(m，1H)，9.51(s，1H)。LC-MS[M+H]+：439.2。
实施例60：(2R)-1-{3-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基]吡咯烷基}-2-羟基丙-1-酮
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57e至60的步骤类似于41至55c的步骤，得到60(19mg，50.4％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.15-1.23(m，3H)，2.39-2.46(m，1H)，3.51-4.07(m，14H)，4.93-5.15(m，2H)，7.30(s，2H)，8.22(d，1H)，9.51(s，2H)。LC-MS[M+H]+：440.2。
实施例61：5-[2-吗啉-4-基-9-(4-哌啶基甲基)嘌呤-6-基]嘧啶-2-基胺
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步骤1：A1至61d的步骤类似于A1至10b至11c的步骤，得到61d(526mg，33.1％)。
步骤2：61d至61的步骤类似于36c至36的步骤，得到61(405mg，96.5％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.03-1.16(m，2H)，1.23(s，1H)，1.42-1.46(m，2H)，1.93-2.01(m，1H)，2.36-2.43(m，2H)，2.89-2.93(m，2H)，3.71-3.78(m，8H)，3.99(d，2H)，7.28(s，2H)，8.20(s，1H)，9.51(s，2H)。LC-MS[M+H]+：396.2。
实施例62：{2-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基]乙基}(甲基磺酰基)胺
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A1至62的步骤类似于A1至10b至11c的步骤，得到62(50mg，5.9％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.87(s，3H)，3.40-3.46(m，2H)，3.71-3.79(m，8H)，4.23(t，2H)，7.24-7.30(m，3H)，8.17(s，1H)，9.52(s，2H)。LC-MS[M+H]+：420.1。
实施例63：{2-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基]乙基}甲基(甲基磺酰基)胺
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A1至63的步骤类似于A1至10b至11c的步骤，得到63(70mg，13.1％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.80(d，6H)，3.51(t，2H)，3.71-3.80(m，8H)，4.32(t，2H)，7.28(s，2H)，8.19(s，1H)，9.51(s，2H)。LC-MS[M+H]+：434.1。
实施例64：5-[2-吗啉-4-基-9-(2-(2-吡啶基)乙基)嘌呤-6-基]嘧啶-2-基胺
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A1至64的步骤类似于A1至10b至11c的步骤，得到64(221mg，18.2％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.30-3.40(m，2H)，3.72-3.74(m，8H)，4.51(t，2H)，7.19-7.26(m，4H)，7.66(t，1H)，8.04(s，1H)，8.48-8.49(d，1H)，9.48(s，2H)。LC-MS[M+H]+：404.2。
实施例65：5-[2-吗啉-4-基-9-(2-(3-吡啶基)乙基)嘌呤-6-基]嘧啶-2-基胺的合成
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A1至65的步骤类似于A1至10b至11c的步骤，得到65(30mg，2.5％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.18(t，2H)，3.70-3.74(m，8H)，4.41(t，2H)，7.24-7.28(m，3H)，7.55-7.59(m，1H)，8.07(s，1H)，8.33(d，1H)，8.38(d，1H)，9.49(s，2H)。LC-MS[M+H]+：404.1。
实施例66：4-[6-(3-羟基苯基)-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基]哌啶基-4-甲基哌嗪基酮
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步骤1：40b至66b的步骤类似于23b至23的步骤，得到66b(896mg，48％)。
步骤2：66b至66d的步骤类似于10d至10f的步骤，得到66d(570mg，61.1％)。
步骤3：66d至66e的步骤类似于A至1的步骤，得到66e(304mg，62.8％)。
步骤5：66e至66的步骤类似于33c至33的步骤，得到66(346mg)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.00-2.18(m，4H)，2.77(d，3H)，2.98-3.06(m，4H)，3.20-3.45(m，4H)，3.64-3.81(m，12H)，4.57-4.64(m，1H)，6.91-6.94(m，1H)，7.33(t，1H)，8.19-8.24(m，2H)，8.38(s，1H)，10.83(brs，1H)。LC-MS[M+H]+：507.3。
实施例67：6-(2-二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-2-吗啉-4-基-9-(四氢-吡喃-4-基)-9H-嘌呤
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在0～5℃下向14a(247mg，1.47mmol，1当量)在DMF(4mL)中的溶液逐份地加入NaH(60％，70mg，1.76mmol，1.2当量)。得到的混合物在室温下搅拌30min。然后向该混合物中逐份地加入32b(400mg，1.47mmol，1当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜。去除溶剂并将残渣通过柱色谱纯化(PE∶EA＝4∶1)，得到灰白色固体的67a(360mg，收率：61％)。
HNMR(CDCl3，300MHz)：8.28(s，1H)，8.01(s，1H)，7.96～7.84(m，2H)，7.70～7.63(m，2H)，4.88(m，1H)，4.24～4.20(m，2H)，3.71～3.63(m，2H)，2.33～2.24(m，2H)，2.29～2.21(m，2H)。ES-MS m/z：405.5(M++1)。
67a(350mg，0.866mmol，1当量)、Et3N(0.18ml，1.30mmol，1.5当量)和吗啉(75mg，0.866mmol，1当量)在EtOH(10mL)中的混合物在70℃下搅拌过夜。得到的固体通过过滤收集，获得白色固体的化合物67(231mg，纯度＞95％，收率：59％)。
HNMR(CDCl3，300MHz)：7.94～7.91(m，1H)，7.87(s，1H)，7.75～7.71(m，1H)，7.62～7.37(m，3H)，4.66～4.58(m，1H)，4.23～4.17(m，2H)，3.90～3.81(m，8H)，3.68～3.53(m，2H)，2.33～2.24(m，2H)，2.17～2.11(m，2H)。ES-MS m/z：456(M++1)。
实施例68：9-仲丁基-6-(2-二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤
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步骤1：DIAD(2.5g，13mmol，1.2当量)在N2中在0℃下逐滴加入至68a(1mL，11mmol，1.1当量)、1a(2g，10mmol，1当量)和PPh3(3.3g，13mmol，1.2当量)在THF(20mL)中的溶液中。然后混合物在室温下搅拌过夜。去除溶剂并将残基通过柱色谱纯化得到68b(1.5g，收率：57％)。
HNMR(CDCl3，300MHz)：8.12(s，1H)，4.70(m，1H)，2.06(m，2H)，1.63(d，3H)，0.91(t，3H)。
步骤2：在0～5℃下向14a(300mg，1.8mmol，1当量)在DMF(4mL)的溶液中加入NaH(60％，75mg，1.8mmol，1当量)。得到的混合物在0～5℃下搅拌30min，并向混合物中逐份地加入68b(459mg，1.8mmol，1当量)。反应混合物在室温下搅拌一个周末。去除溶剂并将残渣通过柱色谱纯化(PE∶EA＝4∶1)，得到无色油状的68c(330mg，收率：50％)。ES-MSm/z：377(M++1)。
步骤3：68c(330mg，0.85mmol)在吗啉(4mL)中的溶液加热至80℃持续1h。冷却后，去除溶剂，并将残渣通过柱色谱纯化(EA∶PE＝1∶4)，得到白色固体的化合物68(150mg，收率：41％)。HNMR(CDCl3，300MHz)：7.93(m，1H)，7.83(s，1H)，7.77(m，1H)，7.45(m，3H)，4.58(m，1H)，3.89(m，8H)，2.09(m，2H)，1.65(d，3H)，0.94(t，3H)。ES-MS m/z：428(M++1)。
实施例69：2-[6-(2-二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-2-吗啉-4-基-嘌呤-9-基]-丙-1-醇
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步骤1：2，6-二氯嘌呤(3.9g，20mmol，1当量)、TsOH·H2O(117mg，0.61mmol)和2H-3，4-二氢吡喃(4.6mL，50mmol，2.5当量)在乙酸乙酯中的混合物加热至50℃持续2h。混合物浓缩并通过柱色谱纯化，得到白色固体的69a(5.0g，收率：95％)。ES-MS m/z：273(M+H+)。
步骤2：在0℃将NaH(60％，1.1g，45.8mmol，1.5当量)逐份加入至化合物14a(3.4g，20.1mmol，1.1当量)在DMF(50mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌45min。化合物69a(5.0g，18.3mmol，1当量)加入至混合物中。将混合物在室温下搅拌一个周末。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤有机层3次，干燥，浓缩并通过柱色谱纯化得到白色固体的69b(3.4g，收率：45.8％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)：δ10.23(s，1H)，7.72(d，1H)，7.54(d，1H)。ES-MSm/z：321(M+H+)。
步骤3：69b(3g，7.43mmol，1当量)、Et3N(1.54mL，1.5当量)和吗啉(0.78g，1.2当量)在乙醇(150mL)中的混合物加热至70℃过夜。真空去除溶剂，并加入水，收集得到的沉淀物并用乙醇洗涤得到69c(3.3g，收率：97.6％)。
1H NMR(CDCl3，300MHZ，ppm)：δ8.02(s，1H)，7.92(m，1H)，7.72(m，1H)，7.41(m，3H)，5.67(m，1H)，4.18(m，1H)，3.88(m，12H)，2.14(m，4H)，1.80(m，4H)。ES-MS m/z：456(M+H+)。
步骤4：69c(3.3g，7.25mmol，1.0当量)在HCl/EA(40mL)中的混合物在0℃下搅拌30min，然后升温至室温持续1.5h。过滤混合物，并用NaHCO3水溶液洗涤黄色固体得到白色固体的69d(2.52g，收率：93.7％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz，ppm)：δ8.21(s，1H)，7.87(m，1H)，7.75(m，1H)，7.41(m，3H)，3.73(m，12H)。ES-MS m/z：372(M+H+)。
步骤5：69d(2.52g，6.79mmol，1当量)、K2CO3(2.8g，20.37mmol，3当量)、2-溴丙酸甲酯(1.7g，10.19mmol，1.5当量)、CuI(778.4mg，4.07mmol，0.6当量)在CH3CN(150mL)中的混合物加热至回流4h。冷却后，过滤混合物，浓缩滤液并通过柱色谱纯化得到黄色固体的69e(1.8g，收率：57.9％)。
ES-MS m/z：458(M+H+)。
步骤6：在0～5℃下向LiAlH4(179.2mg，4.72mmol，1.2当量)在THF(45mL)中的悬液中加入在THF(5mL)中的69e(1.8g，3.93mmol，1当量)，并将混合物搅拌1h。将溶剂真空浓缩并在冰浴中向残渣加入水。该混合物用乙酸乙酯萃取，将水相过滤，并再次用乙酸乙酯萃取，合并有机层并干燥，浓缩并通过柱色谱纯化，得到淡红色固体的化合物69(1g，收率：59.3％)。
1HNMR(CDCl3，300MHZ，ppm)：δ7.92(m，2H)，7.75～7.38(m，4H)，4.72(m，1H)，4.08(m，2H)，3.84(m，8H)，3.28(t，1H)，1.67(d，3H)。ES-MSm/z：430(M+H+)。
实施例70：2-[6-(2-二氟甲基-苯并咪唑-1-基)-2-(8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-嘌呤-9-基]-丙-1-醇
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步骤1：69b(202mg，0.5mmol，1当量)、8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷·HCl(85mg，0.57mmol，1.14当量)和Cs2CO3(489mg，1.5mmol，3当量)在DMF(6mL)中的混合物在80℃下搅拌2hr。将混合物倒入冰水中，通过过滤收集得到的固体并用水洗涤，得到白色固体的化合物70a(170mg，收率：70％)。
ES-MS m/z：482(M+H+)。
步骤2：70a(80mg，0.17mmol，1.0当量)在HCl/EA(3mL)中的混合物在0℃下搅拌30min。用NaHCO3水溶液将混合物的pH调节至8～9，并用EA萃取3次。将合并的有机层干燥，过滤和浓缩，得到70b(54mg，收率：81.8％)。
ES-MS m/z：398(M+H+)。
步骤3：70b(54mg，0.13mmol，1当量)、K2CO3(56.3mg，0.39mmol，3当量)、2-溴丙酸甲酯(34.1mg，0.20mmol，1.5当量)、CuI(15.6mg，0.08mmol，0.6当量)在CH3CN(5mL)中的混合物加热至回流过夜。冷却后，将混合物过滤，浓缩滤液并通过制备性TLC纯化得到70c(29mg，收率：44.2％)。
ES-MS m/z：484(M+H+)。
步骤4：在0～5℃下向LiAlH4(5mg，0.12mmol，2.0当量)在THF(5mL)中的悬液加入在THF(0.5mL)中的70c(29mg，0.06mmol，1当量)，并将混合物在相同温度下搅拌1h。真空浓缩溶剂，并在冰浴中向残渣加入水。混合物用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机层干燥，浓缩，并通过制备性TLC纯化得到化合物70(7mg，收率：26％)。
1HNMR(CDCl3，300MHZ，ppm)：δ7.91(m，2H)，7.75～7.38(m，4H)，4.74(m，1H)，4.51(m，2H)，4.22(m，2H)，4.05(m，2H)，3.32(m，2H)，1.97(m，2H)，1.81(m，2H)，1.67(d，3H)。ES-MS m/z：456(M+H+)。
生化测定(实施例)
如Fabian等(2005)Nature Biotechnology，vol.23，329页和Karaman等(2008)Nature Biotechnology，vol.26，127页中所述进行测定。
激酶测定。对于大多数测定，激酶标记的T7噬菌体株并行地生长在24孔板中的来自BL21株的大肠杆菌宿主中。大肠杆菌生长至对数期，并用来自冷冻储备液的T7噬菌体感染(感染复数～0.1)，并在32℃下振摇温育直至溶解(～90分钟)。溶解产物离心(6,000xg)并过滤(0.2mm)以去除细胞残骸。剩余的激酶在HEK-293细胞中产生，并随后DNA用标记以用于qPCR检测。抗生蛋白链菌素包被的磁珠用生物素化小分子配体在室温下处理30分钟以生成用于激酶测定的亲和树脂。配位的珠子用过量的生物素封闭，并用封闭缓冲液(SeaBlock(Pierce)、1％BSA、0.05％Tween 20、1mM DTT)洗涤，以去除未结合的配体，并减少非特异性噬菌体结合。通过将激酶、配位的亲和珠和测试化合物合并在1x结合缓冲液(20％SeaBlock、0.17xPBS、0.05％Tween 20、6mM DTT)中来组成结合反应。测试化合物制备为100％DMSO中的40x储备液，并直接稀释至测定样品中。所有反应在聚丙烯384孔板中以0.04ml的终体积进行。测定板在室温下温育并振摇1小时，并且亲和珠用洗涤缓冲液(1xPBS、0.05％Tween 20)洗涤。然后将珠子重新悬浮在洗脱缓冲液(1xPBS、0.05％Tween 20、0.5mM非生物素化亲和配体)中并在室温下温育并振摇30分钟。洗脱液中的激酶浓度通过qPCR测量。
使用上述测定法在Ambit Biosciences(San Diego，CA，USA)测试化合物。通常，优选的式(II)和式(III)的含苯并咪唑基化合物显示针对PI3Kδ出人意料的有效和选择性的抑制(IC50小于30nM)，但对其他亚型的抑制活性较低(针对PI3Kα、β、γ＞100nM)。实施例14和28显示针对PI3Kδ出人意料的有效和选择性的抑制(IC50小于30nM)，但对其他亚型的抑制活性较低(针对PI3Kα、β、γ＞100nM)。对p110α、p110β、p110γ和PI3K C2β的亲近闪烁测定(SPA)
GST标记的牛p110α、GST-标记的人p110β、His-标记的p110γ、和Glu-标记的PI3K C2β在Sf9/杆状病毒系统中表达并纯化为融合蛋白。将测试化合物溶解在DMSO(0.5μL)中，并且每种酶混合在25μL缓冲溶液(p110α、β、γ测定：20mM Tris-HCl(pH 7.4)、160mM NaCl、2mM二硫苏糖醇、30mM MgCl2、0.4mM EDTA、0.4mM EGTA；PI3KC2β测定：20mM Tris-HCl(pH 7.4)、160mM NaCl、2mM二硫苏糖醇、5mM MgCl2、15mM CaCl2、0.4mM EDTA)中。然后，将25μL添加了1μg PI(Sigma)、0.125μCi[γ-33P]ATP(Amersham Pharmacia)和2μM非放射性标记的ATP(Sigma)的5mM Tris-HCl加入至混合物中以启动反应。在使反应在室温下进行120min后，加入150μL PBS中的0.2mg小麦胚芽凝集素包被的SPA珠(Amersham)。使该混合物静置5min，然后以300g离心2min。使用TopCount(Packard)测量放射活性。
用于mTor的![]()
生化测定
使用Invitrogen Corp.(Madison，WI，USA)的![]()
生化测定评估mTor激酶活性。实施例28在高达1μM也不显著地抑制mTor。
细胞测定
增殖测定
细胞(A375、HeLa、A549、MCF7、和MCF7 ADR-res)培养在含有10％胎牛血清和链霉素/青霉素的DMEM中。测试化合物溶液(1μL)点样至96孔培养板中，然后加入100μl中的细胞(1x104)。温育46h后，将10μL Alamar blue试剂加入至每孔中。2h后，使用Fluostar测量544/590nm处的激发/发射波长。