通过荆介内酯的氢化制备二氢荆介内酯.pdf

本发明涉及一种利用任选载在载体上的金属催化剂，使荆介内酯氢化生成二氢荆介内酯的方法。载在载体上的催化金属的位置导致快速氢化和二氢荆介内酯的高选择性。

1.  一种制备式(II)二氢荆介内酯的方法，包括在非镍、铂或钯的催化金属存在下，按照下式，使式(I)荆介内酯氢化：


2.  权利要求1所述的方法，其中，所述催化金属选自钌、铼、铑、铱、其化合物及其组合。

3.  权利要求1所述的方法，其中，所述催化金属载在催化剂载体上。

4.  权利要求3所述的方法，其中，所述催化剂载体选自碳、三氧化二铝、二氧化硅、二氧化硅-三氧化二铝、二氧化钛、二氧化钛-三氧化二铝、二氧化钛-二氧化硅、钡、钙、其化合物，及其组合。

5.  权利要求3所述的方法，其中，所述催化金属的含量为约0.1％～约20％。

6.  权利要求1所述的方法，所述方法在金属助催化剂存在下进行。

7.  权利要求6所述的方法，其中，所述金属助催化剂选自锡、铜、金、银及其组合。

8.  权利要求1所述的方法，所述方法在约25℃～约250℃的温度和约0.1MPa～约20MPa的压力下进行。

9.  权利要求1所述的方法，所述方法以至少70％选择性生成二氢荆介内酯。

10.  权利要求3所述的方法，其中，所述催化金属选自Ir和Rh；其中所述载体选自C、SiO₂、CaCO₃、BaSO₄和Al₂O₃；和其中所述方法在约50℃～约150℃的温度和约0.3MPa～约4MPa的压力下进行。

11.  权利要求3所述的方法，其中，所述催化金属和载体选自
铱载在碳上，
铱载在Al₂O₃上，
铱载在SiO₂上，
铱载在CaCO₃上
铱载在BaSO₄上，
铼载在碳上，
铼载在Al₂O₃上，
铼载在SiO₂上，
铼载在CaCO₃上，
铼载在BaSO₄上，
锗载在碳上，
铑载在Al₂O₃上，
铑载在SiO₂上，
铑载在CaCO₃上，
铑载在BaSO₄上，
钌载在碳上，
钌载在Al₂O₃上，
钌载在CaCO₃上，
钌载在BaSO₄上，
钌载在SiO₂上，及其组合。

12.  一种制备式(II)二氢荆介内酯的方法，包括：在选自载在催化剂载体上的镍、元素铂、载在催化剂载体上的铂、不载在催化剂载体上的钯和载在非SrCO₃的催化剂载体上的钯中的一种或多种物质的催化金属存在下，按照下式使式(I)荆介内酯氢化：


13.  权利要求12所述的方法，其中，在载在载体上的物质中，所述催化剂载体选自碳、三氧化二铝、二氧化硅、二氧化硅-三氧化二铝、二氧化钛、二氧化钛-三氧化二铝、二氧化钛-二氧化硅、钡、钙、其化合物及其组合。

14.  权利要求12所述的方法，其中，在载在载体上的物质中，所述催化金属的含量为约0.1％～约20％。

15.  权利要求12所述的方法，所述方法在金属助催化剂存在下进行。

16.  权利要求15所述的方法，其中，所述金属助催化剂选自锡、铜、金、银及其组合。

17.  权利要求12所述的方法，所述方法在约25℃～约250℃的温度和约0.1MPa～约20MPa的压力下进行。

18.  权利要求1所述的方法，所述方法以至少70％选择性生成二氢荆介内酯。

19.  权利要求12所述的方法，其中，在载在载体上的物质中，所述载体选自C、SiO₂、CaCO₃、BaSO₄和Al₂O₃；和其中所述方法在约50℃～约150℃的温度和约0.3MPa和约4MPa的压力下进行。

20.  权利要求12所述的方法，其中，在载在载体上的物质中，所述催化金属和载体选自
镍载在碳上，
镍载在Al₂O₃上，
镍载在CaCO₃上，
镍载在BaSO₄上，
镍载在SiO₂上，
铂载在碳上，
铂载在Al₂O₃上，
铂载在CaCO₃上，
铂载在BaSO₄上，
铂载在SiO₂上，
钯载在碳上，
钯载在Al₂O₃上，
钯载在CaCO₃上，
钯载在BaSO₄上，
钯载在SiO₂上，和其组合。

通过荆介内酯的氢化制备二氢荆介内酯
本申请要求2002年4月3日提交的美国临时申请No.60/369,470的权益，引入后者全部内容作为本文所有论题的一部分。
发明领域
本发明涉及一种利用任选载在载体上的金属催化剂使荆介内酯氢化生成二氢荆介内酯的方法。
发明背景
属于唇形科(Lamiaceae)的许多植物物种产生用作驱虫剂和芳香化学品的精油(芳香油)[Hay，R.K.M和Svoboda，K.P.植物学，“挥发油作物：其生物学、化学和生产”(Botany，“Volatile Oil Crops：their biology，chemistry and production”)；Hay，R.K.M.，Waterman，P.G.编；Longman Group UK有限公司(1993)]。荆介属植物(荆介)作为该科的组成部分包括在其中，并产生作为少量商品的精油。这种油在称作虹彩化物(iridoids)的类单萜化合物类中非常丰富[Inouye，H.，植物生物化学，Iridoids方法(Iridoids.Methods in Plant Biochemistry)7：99-143(1991)]，更具体地说，是在甲基环戊化物(methylcyclopentanoid)荆介内酯[Clark，L.J.等，植物杂志(The Plant Journal)，11：1387～1393(1997)]和衍生物中。
已知在自然界存在荆介内酯的四种立体异构体，它们可以自植物荆介属中的不同物种中容易地得到。这些化学品对猫类有着众所周知的刺激作用[Tucker，A.O.和S.S.Tucker.经济植物学(EconomicBotany)，42：214～231(1988))]，因此这种油—或者更一般地，称作猫夹(catnip)的这种植物的干草—被用在猫玩具中。荆介属的叶和油不具有特别吸引人的香味。所以这种油和草的应用被限制在由家用猫玩具和辅助设备所提供的小市场中。小份额的各种荆介属的油由二氢荆介内酯组成，二氢荆介内酯能够以生物合成的方式衍生自较丰富的荆介内酯[Regnier，F.E.等，植物化学(Phytochemistry)6：1281～1289(1967)；Depooter，H.L.等，香味和香料杂志(Flavourand Fragrance Journal)3：155-159(1988)；Handjieva，N.V.和S.S.Popov.精油研究杂志(J.Essential Oil Res)8：639-643(1996)]。
虹彩化物类单萜很早已知是各种昆虫类的有效拒斥剂[Eisner，T.科学(Science)146：1318-1320(1964)；Eisner，T.科学148：966-968(1965)；Peterson，C和J.Coats，农药展望(PesticideOutlook)12：154～158(2001)；和Peterson，C.等，美国化学会纸张文摘(Abstracts of Papers American Chemical Society)(2001)222(1-2)：AGRO73]。然而，关于二氢荆介内酯的拒斥性研究少得谈不上是结论性地[Cavill，G.W.K.和D.V.Clark，昆虫生理学杂志(J.Insect Physiol)13：131～135(1967)；Cavill，G.W.K.等，四面体，38：1931～1938(1982)；Jefson，M.等，化学生态学杂志(J.Chemical Ecology)9：159～180(1983)]。最新研究表明，二氢荆介内酯可以对人类社会的普通害虫施加拒斥作用。因此，需要能够经济地并且大量地供应这些化合物的二氢荆介内酯原料(或前体)，以便能够商业应用这些分子作为驱虫剂。
另外，已经提出，将二氢荆介内酯化合物作为香料材料。鉴于这些考虑，也需要能够经济地并且大量地供应这些化合物的二氢荆介内酯原料(或前体)，以便能够商业应用这些分子作为香料材料。
已经报导了应用氧化铂(PtO₂)催化剂，使虹彩化物单萜内酯[例如异新荆介内酯、异脱氢蚁素和异猕猴桃属内酯(isoactinidialactone)氢化的方法[Sakai，T.等，日本化学学会通报(Bull.Chem.Soc.Jan)53(12)：3683-6(1980)]。同样，新荆介内酯和异新荆介内酯在Et₂O中用PtO₂氢化，在乙醇中用阮内镍氢化[Sakai，T.等，Koen Yoshishu-Koryo，Terupen oyobi SeiyuKagaku ni Kansuru Toronkai，第23卷(1979)45～48，出版商：Chem.Soc.Japan，东京，日本]。
采用相似的操作法，通过使荆介内酯氢化制备二氢荆介内酯的方法叙述在Regnier，R.E.等植物化学(Phytochemistry)6：1281～1289(1967)中。具体地说，采用氢和氧化铂(PtO₂)处理荆介内酯，生成：
53％    2-异丙基-5-甲基环戊烷羧酸甲酯，
2.8％   α-二氢荆介内酯，和
35％    δ-二氢荆介内酯。
在使用载在碳酸锶上的钯催化剂(Pd/SrCO₃)时，生成
90％    α-二氢荆介内酯，
3％     2-异丙基-5-甲基环戊烷羧酸甲酯和痕量δ-二氢荆介内酯。
然而，这两种氢化方法均是受限制的，PtO₂是一种未载在载体上的催化剂，能够形成大量开环衍生物，而SrCO₃是一种昂贵载体。
因此尚需一种经济有效的制备二氢荆介内酯的方法。在本发明方法中选择的用作催化剂的金属提供了所要求的经济性和生产有效性，以及对二氢荆介内酯产物的高度选择性。
发明概述
本发明的一个实施方案是一种按照下式，在非镍、铂或钯的催化金属存在下，通过使式(I)荆介内酯氢化，制备式(II)二氢荆介内酯的方法。

本发明的另一个实施方案是一种按照下式在选自载在催化剂载体上的镍、元素铂、载在催化剂载体上的铂、未载在催化剂载体上的钯和载在非SrCO₃的催化剂载体上的钯中的一种或多种组成部分的催化金属存在下，通过使式(I)荆介内酯氢化，制备式(II)二氢荆介内酯的方法。


附图简述
图1示出天然存在的虹彩化物(甲基环戊化物)荆介内酯的化学结构。
发明详述
本文使用的术语“荆介内酯”指的是具有如式(I)限定的一般结构的化合物。

式1
已知如图1所示的荆介内酯的四种立体异构体存在于自然界。
本文使用的术语“二氢荆介内酯”或“二氢荆介内酯混合物”指的是二氢荆介内酯立体异构体的任何混合物。这些异构体的每一种相对于所有二氢荆介内酯成分计的摩尔组成或质量组成是可变的。二氢荆介内酯由式2表示：

式2
其中4、4a、7和7 a指示分子的4个手性中心，该结构涵盖二氢荆介内酯的所有可能立体异构体。
现将可衍生自(7S)-荆介内酯的二氢荆介内酯立体异构体的结构示于下面。
(1S，5S，9S，6R)-5，9-二甲基-3-氧杂双环[4.3.0]壬-2-酮
(1S，9S，5R，6R)-5，9-二甲基-3-氧杂双环[4.3.0]壬-2-酮
(1S，5S，9S，6S)-5，9-二甲基-3-氧杂双环[4.3.0]壬-2-酮
(1S，9S，6S，5R)-5，9-二甲基-3-氧杂双环[4.3.0]壬-2-酮
(9S，5S，1R，6R)-5，9-二甲基-3-氧杂双环[4.3.0]壬-2-酮
(9S，1R，5R，6R)-5，9-二甲基-3-氧杂双环[4.3.0]壬-2-酮
(9S，6S，1R，5S)-5，9-二甲基-3-氧杂双环[4.3.0]壬-2-酮
(9S，6S，1R，5R)-5，9-二甲基-3-氧杂双环[4.3.0]壬-2-酮
本文使用的术语“催化剂”指的是影响化学反应速度(不影响反应平衡)的、不因为所述过程而发生化学组成变化的物质。
本文使用的术语“助催化剂”是旨在提高催化剂的物理或化学作用而加入的化合物。化学助催化剂一般增加催化剂的活性，并且可以在化学加工催化剂成分的任何步骤中混合到催化剂中。化学助催化剂一般提高催化剂的物理或化学作用，而且还能为阻止不希望的副反应而加入。“金属助催化剂”指的是旨在提高催化剂的物理或化学作用而加入的金属化合物。
荆介内酯
荆介内酯是一种通常能够方便地从通过各种手段自荆介属植物(荆介)分离出的精油以比较纯的形式得到的已知物料。在本领域中众所周知所述油的分离技术，关于油萃取操作法的实例包括(但不限于)蒸汽蒸馏、有机溶剂萃取、微波辅助有机溶剂萃取、超临界流体萃取、机械萃取和冷吸(初级冷萃取成脂肪，随后有机溶剂萃取)。
从不同荆介物种分离出的精油众所周知具有不同比例的、天然存在的各荆介内酯立体异构体[Regnier，F.E.，等植物化学6：1281～1289(1967)；Depooter，H.L.等，香味和香料杂志3：155～159(1988)；Handjieva，N.V.和S.S.Popov.精油研究杂志8：639～643(1996)]。因此，从得自任何荆介物种的、含有荆介内酯混合物的油，经氢化，会生成二氢荆介内酯立体异构体的混合物。四个手性中心存在于荆介内酯的甲基环戊化物主链中，在4、4a、7和7a碳上，如下面所示：

因此，显然，在氢化之后，总共能够有八对二氢荆介内酯对映异映体。其中，到现在为止已叙述的天然存在的立体异构体是(7S)-二氢荆介内酯。
氢化
荆介内酯的氢化在适宜活性金属氢化催化剂存在下进行。一般来说，关于氢化的可接受溶剂、催化剂、设备以及步骤可参见Augustine，合成化学家多相催化(Heterogeneous Catalysis for the SyntheticChemist)，Marcel Decker，纽约，N.Y.(1996)。
许多氢化催化剂是有效的，包括(不限于)：含有作为主成分的铱、钯、铑、镍、钌、铂、铼、其化合物、其组合以及其载在载体上的变体。
在本发明方法中使用的金属催化剂可以以载在载体上或不载在载体上的催化剂的形式使用。载在载体上的催化剂是按下述方法制备的，包括：将活性催化剂通过喷雾、浸渍或物理混合沉积在载体上，然后干燥、焙烧和，如果需要的话，经诸如还原或氧化的方法活化。经常用作载体的材料是具有高的总表面面积(内表面面积和外表面面积)的多孔固体，其能够提供的每单位重量催化剂的活性部位数量高。催化剂载体可以提高催化剂的作用；一般优选载在载体上的催化剂，因为活性金属催化剂能够得到更有效的应用。未载在催化剂载体材料上的催化剂是无载体催化剂。
催化剂载体能够是任何固体、惰性物质，包括，但不限于，氧化物如二氧化硅、氧化铝、二氧化钛、碳酸钙、硫酸钡和碳。催化剂载体能够是粉末、颗粒和丸片等形式。本发明优选的载体材料选自碳、氧化铝、二氧化硅、二氧化硅-氧化铝、二氧化钛、二氧化钛-氧化铝、二氧化钛-二氧化硅、钡、钙、其化合物及其组合。适宜的载体包括碳、SiO₂、CaCO₃、BaSO₄和Al₂O₃。然而，载在载体上的催化金属可以有相同的载体材料或不同的载体材料。
在本发明的一个实施方案中，更优选的载体是碳。进一步优选的载体是表面面积比100～200m²/g大的那些，特别是碳。再进一步优选的载体是表面面积为至少300m²/g的那些，特别是碳。
可以在本发明中应用的市购碳包括以下列商标出售的那些：
Bameby & Sutcliffe^TM，Darco^TM，Nuchar^TM，Columbia JXN^TM，Columbia LCK^TM，Calgon PCB^TM，Calgon BPL^TM，Weetvaco^TM，Norit^TM和Barnaby Cheny NB^TM。碳也可以是市购碳，例如Calsicat C、Sibunit C或Calgon C(以注册商标Centaur^市售)。
优选的催化金属和载体体系组合包括：
镍载在碳上，
镍载在Al₂O₃上，
镍载在CaCO₃上，
镍载在BaSO₄上，
镍载在SiO₂上，
铂载在碳上，
铂载在Al₂O₃上，
铂载在CaCO₃上，
铂载在BaSO₄上，
铂载在SiO₂上，
钯载在碳上，
钯载在Al₂O₃上，
钯载在CaCO₃上，
钯载在BaSO₄上，
钯载在SiO₂上，
铱载在碳上，
铱载在Al₂O₃上，
铱载在SiO₂上，
铱载在CaCO₃上，
铱载在BaSO₄上，
铼载在碳上，
铼载在Al₂O₃上，
铼载在SiO₂上，
铼载在CaCO₃上，
铼载在BaSO₄上，
铑载在碳上，
铑载在Al₂O₃上，
铑载在SiO₂上，
铑载在CaCO₃上，
铑载在BaSO₄上，
钌载在碳上，
钌载在Al₂O₃上，
钌载在CaCO₃上，
钌载在BaSO₄上，和
钌载在SiO₂上。
如上所述，有用的催化金属包括成分铱、钯、铑、镍、钌、铂、铼；而有用的载体材料包括碳、三氧化二铝、二氧化硅、二氧化硅-三氧化二铝、二氧化钛、二氧化钛-三氧化二铝、二氧化钛-二氧化硅、钡、钙、特别是碳，SiO₂、CaCO₃、BaSO₄和Al₂O₃。载在载体上的催化剂可以制自上述金属和载体材料的任何组合。然而，载在载体上的催化剂也可以制自选自通过省略在上文一览表中所述所有组中任何一个或多个组成部分形成的前述子类的各种金属和/或各种载体材料的组合。结果，载在载体上的催化剂，在这种情况下，不仅可以制自选自可以形成自上文一览表中所述所有组的、任何大小的子类的一种或多种金属和/或载体材料，而且也可在不存在所有组中为形成子类而省略的组成部分下来制造。另外，通过省略在上述一览表中所有组中不同组成部分而形成的子类可以含有任何数目的、所有组的组成部分，以致于形成子类所排除的、所有组的那些组成部分是子类所没有的。例如，在某些情况下可以希望，在不存在自钯载在碳上形成的催化剂下实施本方法。
尽管对催化剂在载体上的重量百分数要求不严格，但应当理解的是，金属的重量百分数越高，反应就越快。在载在载体上的催化剂中金属的优选含量范围是整个载在载体上的催化剂(催化剂重量加上载体重量)的约0.1wt％～约20wt％。更优选催化金属含量范围为整个载在载体上的催化剂的约1wt％～约10wt％。进一步优选催化金属含量范围为整个载在载体上的催化剂的约3wt％～约7wt％。
在本发明方法中，任选地，金属助催化剂可以与催化金属一起应用。适宜的金属助催化剂包括：1)周期表1和2族的那些元素；2)锡、铜、金、银及其组合；和3)较少量周期表8族金属的组合。
温度、溶剂、催化剂、压力和混合速率是影响氢化的所有参数。可以调节这些参数之间的关系，以便实现该方法的反应中的所希望的转化率、反应速度和选择性。
在本发明范围中，优选温度为约25℃～250℃，更优选约50℃～约150℃，最优选约50℃～100℃。优选氢压为约0.1～约20MPa，更优选为约0.3～10MPa，最优选为约0.3～4MPa。所述反应可以以纯净的方式进行或者在溶剂存在下进行。有用的溶剂包括氢化领域已知的那些，例如，烃、醚和醇。最优选的是醇，特别是较低级的链烷醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和戊醇。当所述反应按优选实施方案进行时，可获得至少70％的选择性，其中典型的是选择性至少85％。选择性是二氢荆介内酯转化物料的重量百分数，其中转化物料是在氢化反应中沉淀的起始原料部分。
本发明方法可以在惯常使用于连续工艺的任何设备中以间歇、顺序间歇(即，一系列间歇反应器或以连续方式进行(参见，例如，H.S.Fogler，基础化学反应工程(Elementary Chemical ReactionEngineering)，Prentice-Hall，Inc.，NJ，USA)。作为反应产物形成的冷凝水通过惯常使用于这类分离的分离方法除去。
在氢化反应完成之后，所得的二氢荆介内酯异构体产物混合物可以通过普通方法进行分离，例如，通过蒸馏、通过结晶、或者通过制备液相色谱法，制成各个高纯二氢荆介内酯对映异构体对。手性色谱法可以用于分离对映异构体。
实施例
以下述实施例进一步详细说明本发明。仅仅以举例说明的方式给出这些实施例，但是简述的是本发明优选实施方案。从上述讨论和这些实施例，本领域技术人员能够弄清本发明的基本特征，以及，在不偏离本发明精神和范围的条件下，能够进行关于本发明的各种变更和改进，以使其适应各种应用和条件。
在实施例中应用下列缩写：
ESCAT              由Engelhard公司(E.Windsor，CT)提供的
                   催化剂系列
Calsicat Carbon    催化剂载体，供自Engelhard公司
Sibunit Carbon     催化剂载体，供自Inst of Technical
                   Carbon(Omsk，Russia)
JM-A series        碳催化剂载体，供自Johnson Matthey公司
                   (W.Deptford，NJ)
Calgon Carbon      催化剂载体，供自Calgon公司，商标号
                   Centaur
DHNE               二氢荆介内酯
NELA               荆介内酯
GC                 气相色谱法
另外，压力以psi和MPa为单位来表示，其中14.7psi等于0.101325MPa(两者均等于1atm)。
催化剂合成
使市购载体如碳、三氧化二铝或二氧化硅[供自Engelhard公司(E.Windsor，CT)]经金属盐初始润湿浸渍。所用前体是：
IrCl₃·3H₂O，
PdCl₂(Alfa Aesar，Wardhill，MA)，
RhCl₃·xH₂O(Alfa Aesar)，
RuCl₃·xH₂O(Aldrich Chemical公司，Milwaukee，WI)，
AuCl₃·3H₂O(Alfa Aesar)，
NiCl₂·6H₂O(Alfa Aesar)，
H₂PtCl₆(Johnson Matthey公司，W.Deptford，NJ)，
和Re₂O₇(Alfa Aesar).
所得样品经干燥，和在300～450℃下在H₂中进行还原2小时。
所用碳以Calsicat Carbon、Sibunit Carbon或Calgon Carbon市购。Calsicat Carbon是由Engelhard公司(Beachwood，OH)供应的S-96-140批。Sibunit Carbon是由Institute of TechnicalCarbon(5th Kordnaya，Omsk 64418，Russia)供应的Sibunit-2。Calgon Carbon是由Calgon公司(Pittsburgh，Pa)供应的PCB Carbon(以注册商标Centaur^市售)。
实验1～46
本实施例叙述了一系列实验检验各种催化剂选择性地将荆介内酯经氢化转化为二氢荆介内酯的能力。在每个实验中改变的唯一项目是催化剂和载体的类型，但是以下参数保持恒定(除非下文中具体指出)：
时间：2小时，
温度：50℃
H₂压力：700psi；和
原料：33％荆介内酯的乙醇溶液。
这些“标准”参数如下述进行改进：
实验11、16、20和22
时间：4小时；
实验17
时间：3小时；
H₂压力：1000psi；和
原料：50％荆介内酯的乙醇溶液。
将如下文表中所指的33％或50％荆介内酯的乙醇溶液、催化剂量和载体加入到2ml压力反应器中。将所述反应器密封并充入2.75MPa的H₂，加热至反应温度50℃。在反应期间保持压力于所需要水平。在2小时之后停止所述反应并进行冷却。将内标(甲氧基乙基醚)加入到反应产物混合物中。
采用气相色谱法分析所得反应产物混合物。HP-6890GC使用Chrompack柱(CP-WAX 58，25M×25MM)和火焰离子检测器。温度程序在50℃开始，然后以5℃/min加热至80℃，然后以10℃/min加热至270℃。柱流速为1.5cc/min He。注射器和检测器温度分别为280℃和350℃。GC分析能确定二氢荆介内酯选择性[DHNE Sel(％)]、酸选择性[Acid Sel(％)]和荆介内酯转化率[NELA Con(％)]。DHNE选择性是二氢荆介内酯转化物料的重量百分数，其中转化物料是在氢化反应中沉淀的起始原料部分(按重量计)。酸选择性定义为开环产物2-异丙基-5-甲基环戊烷羧酸甲酯的转化物料的重量百分数。
下表(表1)列出每个实验的催化剂、产物选择性和反应物转化率。所列数据可见，成批地呈现了每种特定催化剂(载体可变)的效果。
                             表1
                         荆介内酯的氢化