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1、10申请公布号CN102070606A43申请公布日20110525CN102070606ACN102070606A21申请号201110041049822申请日20110217C07D401/0420060171申请人江苏先声药物研究有限公司地址210042江苏省南京市玄武区玄武大道669号1872发明人盖涛黄常康李玲李薇陈国华丁磊54发明名称一种雷利度胺A晶型新的制备方法57摘要本发明提供了一种LENALIDOMIDEA晶型的制备方法，即将LENALIDOMIDE悬浮于异丁醇、异丙醇与二氯甲烷一种或多种溶剂中，然后搅拌结晶，得到上述LENALIDOMIDEA晶型。51INTCL19中华人民。
2、共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书2页附图3页CN102070610A1/1页21一种LENALIDOMIDEA晶型的制备方法，包括以下步骤A将LENALIDOMIDE与醇或卤代烃混合；B搅拌；C过滤、干燥得到LENALIDOMIDEA晶型。2根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于A所述醇选自异丁醇、异丙醇、异丁醇与异丙醇混合物，所述卤代烃为二氯甲烷；B搅拌温度为080，时间为648小时。3根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述醇为异丁醇。4根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述醇为异丙醇。5根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述卤代烃为二氯甲烷。6根。
3、据权利要求1所述的制备方法，其特征在于搅拌温度为545，时间为1236小时。7根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于搅拌温度为1535，时间为2028小时。8根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述干燥是在真空环境下进行。9根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于干燥温度为2065。10根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于干燥温度为3842。权利要求书CN102070606ACN102070610A1/2页3一种雷利度胺A晶型新的制备方法技术领域0001本发明涉及多晶型药物制备技术领域，更具体的为涉及一种雷利度胺A晶型的制备方法背景技术0002雷利度胺LENALIDOMIDE，又叫3。
4、4氨基1氧代1，3二氢异吲哚2基哌啶2，6二酮，其结构式如式I所示，是由美国CELGENE公司研发的用于治疗复发型难治性多发性骨髓瘤和致死性血液疾病及癌症的第二代免疫调节药物。它具有更稳定且更强的抑制血管生成和免疫调节作用、且神经毒性和致畸性减少。于2005年12月27日获美国FDA批准上市，商品名REVLIMID。00030004式I0005国际专利申请WO2005/023192公开了式I化合物的多晶型物AH。该专利申请描述了多晶型物AH的制备方法，并使用了XRPD，拉曼光谱，热重动力学DSC和TGA对多晶型物AH进行了表征。这八个多晶型物包括无溶剂合物，水合物以及溶剂合物。多晶型物AH的部。
5、分相关信息见表1。0006表1WO2005/023192公开的雷利度胺的多晶型物0007晶型类型制备方法A非溶剂合物1丁醇、乙酸丁酯、乙醇、EA、甲醇、甲乙酮、THFB半水合物己烷、甲苯、水C半溶剂合物丙酮蒸发、浆化、缓慢冷却D溶剂合物ACN蒸发E二水合物丙酮水91F非溶剂合物E脱水G非溶剂合物THF浆化B和EH部分水合物E室温和0RH，7天00080009国际专利申请WO2010061209A1和WO2010056384A1分别公开了式I化合物的一种无水合物，DMF溶剂合物和DMSO溶剂合物。其中，WO2010061209A1还公开了制备B晶型的新的制备方法。说明书CN102070606AC。
6、N102070610A2/2页4发明内容0010本发明通过在有机溶剂中搅拌稳定制得LENALIDOMIDEA晶型，同时该方法得到的A晶型结晶度好，成本低，可操作性强，具有重要的工业应用价值。0011本发明采取的具体方案如下A将LENALIDOMIDE与醇或卤代烃混合；B搅拌；C过滤、干燥得到LENALIDOMIDEA晶型。0012优选地所述醇选自异丁醇、异丙醇、异丁醇与异丙醇混合物，所述卤代烃选自二氯甲烷；搅拌温度为080；时间为648小时；所述干燥是在真空环境下进行。0013进一步优选地所述醇为异丁醇或异丙醇，所述卤代烃为二氯甲烷；搅拌温度为080；时间为648小时；真空干燥温度为2065。。
7、0014更进一步优选地所述醇为异丁醇或异丙醇，所述卤代烃为二氯甲烷；搅拌温度为545；时间为1236小时；真空干燥温度为3545。0015进而优选地所述醇为异丁醇或异丙醇，所述卤代烃为二氯甲烷；搅拌温度为1535；时间为2028小时；真空干燥温度为3842。0016本发明具有的有益效果0017本发明避免了在制备LENALIDOMIDEA晶型过程中晶型不可控、步骤繁琐与成本高的问题，增加了操作的可控性与稳定性，适合工业化生产，具有重要的经济价值。附图说明0018图1表示的是异丁醇中重结晶得到的LENALIDOMIDEA晶型的XRPD图谱0019图2表示的是异丙醇中重结晶得到的LENALIDOMI。
8、DEA晶型的XRPD图谱0020图3表示的是二氯甲烷中重结晶得到的LENALIDOMIDEA晶型的XRPD图谱具体实施方式0021通过下述实施例子将有助于理解本发明，但不限制本发明的内容。0022实施例1LENALIDOMIDEA晶型的制备0023称取LENALIDOMIDE200MG，然后加入到反应瓶中，加入4ML异丁醇，控制温度在35，搅拌约24小时，过滤，用异丁醇31ML洗涤，40真空干燥，得到LENALIDOMIDEA晶型182MG，收率91。0024实施例2LENALIDOMIDEA晶型的制备0025称取LENALIDOMIDE10G，然后加入到反应瓶中，加入120ML异丙醇，控制温。
9、度在25，搅拌约24小时，过滤，用异丙醇320ML洗涤，40真空干燥，得到LENALIDOMIDEA晶型96G，收率96。0026实施例3LENALIDOMIDEA晶型的制备0027称取LENALIDOMIDE1G，然后加入到反应瓶中，加入20ML二氯甲烷，控制温度在15，搅拌约24小时，过滤，用二氯甲烷32ML洗涤，40真空干燥，得到LENALIDOMIDEA晶型920MG，收率92。说明书CN102070606ACN102070610A1/3页5图1说明书附图CN102070606ACN102070610A2/3页6图2说明书附图CN102070606ACN102070610A3/3页7图3说明书附图CN102070606A。