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1、10申请公布号CN102153531A43申请公布日20110817CN102153531ACN102153531A21申请号201110033291022申请日20110131C07D307/84200601C07C311/08200601C07C303/4020060171申请人金春华地址315100浙江省宁波市鄞州区日丽东路学府苑6栋804室72发明人金春华田拴红54发明名称一种用于制备决奈达隆的中间体及其制备方法57摘要本发明涉及一种化学合成药物的中间体化合物及其制备方法，特别涉及制备决奈达隆DRONEDARONE的中间体化合物及其制备方法。所述中间体为新化合物2丁基5甲磺酰胺基苯骈呋。
2、喃3甲酸，所述制备方法为水解2丁基5甲磺酰胺基苯骈呋喃3甲酸酯得到2丁基5甲磺酰胺基苯骈呋喃3甲酸。应用新的中间体合成决奈达隆原辅料来源廉价易得、工艺路线短、成本低，反应过程条件温和安全，无特殊要求的装置，可适合产业化生产。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书5页附图3页CN102153531A1/3页21一种化合物及其盐，其特征在于其如结构式I所示2根据权利要求1所述的化合物及其盐，所述的盐为铵盐、碱金属或碱土金属盐。3根据权利要求2所述的化合物及其盐，所述的盐为钠盐或钾盐。3、一种结构式I所述化合物的制备方法，其特征在于，包括如下所示的将结构式。
3、II化合物水解得到结构式I化合物的步骤其中R为CR1R2R3，R1、R2、R3分别为氢；烷基、取代烷基；烯基、取代烯基；炔基、取代炔基；芳基、取代芳基；烷氧基、烷硫基和烷氮基，可以相同，也可以不同。4根据权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于包括如下所示的将结构式III化合物经闭环反应得到结构式II化合物的步骤其中R为CR1R2R3，R1、R2、R3分别为氢；烷基、取代烷基；烯基、取代烯基；炔基、取代炔基；芳基、取代芳基；烷氧基、烷硫基和烷氮基，可以相同，也可以不同。5根据权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于包括如下所示的将结构式IV化合物与3氧庚酸酯结构式V化合物经缩合反应得到结构。
4、式III化合物的步骤其中R为CR1R2R3，R1、R2、R3分别为氢；烷基、取代烷基；烯基、取代烯基；炔基、取代炔基；权利要求书CN102153531A2/3页3芳基、取代芳基；烷氧基、烷硫基和烷氮基，可以相同，也可以不同。6一种结构式I所述化合物的制备方法，其特征在于包括如下所述步骤步骤一，将结构式IV化合物与3氧庚酸酯经缩合反应得到结构式III化合物，步骤二，将结构式III化合物经闭环反应得到结构式II化合物，步骤三，将结构式II化合物水解得到结构式I化合物，其中R为CR1R2R3，R1、R2、R3分别为氢；烷基、取代烷基；烯基、取代烯基；炔基、取代炔基；芳基、取代芳基；烷氧基、烷硫基和烷。
5、氮基，可以相同，也可以不同。7一种化合物，其特征在于所述化合物如结构式II所示其中为CR1R2R3，R1、R2、R3分别为氢；烷基、取代烷基；烯基、取代烯基；炔基、取代炔基；芳基、取代芳基；烷氧基、烷硫基和烷氮基，可以相同，也可以不同。8根据权利要求7所述的化合物，其中R为甲基或乙基。9一种化合物，其特征在于所述化合物如结构式III所示权利要求书CN102153531A3/3页4其中R为CR1R2R3，R1、R2、R3分别为氢；烷基、取代烷基；烯基、取代烯基；炔基、取代炔基；芳基、取代芳基；烷氧基、烷硫基和烷氮基，可以相同，也可以不同。10根据权利要求9所述的化合物，其中R为甲基或乙基。权利要。
6、求书CN102153531A1/5页5一种用于制备决奈达隆的中间体及其制备方法技术领域0001本发明涉及一种化学合成药物的中间体化合物及其制备方法的领域，具体而言，本发明涉及制备决奈达隆DRONEDARONE的中间体化合物及其制备方法。背景技术0002房颤是引起卒中的的独立风险因素之一。在美国，房颤影响着近230万患者，每年死于房颤的人数高达71万人。据报道，近年来美国因房颤导致住院的病例大幅提高23倍。专家表示，房颤已经成为公共卫生难题，对患者及社会造成了严重影响。早期发现和治疗，能够降低房颤引发的严重心血管并发症的风险。但是临床上可用于治疗房颤的药物却非常有限，在传统的抗心率失常药物中，没。
7、有一种被证明能减少心血管住院率或死亡率。决奈达隆是胺碘酮的类似物，是用于治疗慢性心律不齐如房颤的新药，由法国赛诺菲安万特公司研发，2009年在美国首次上市。化学名为2丁基5甲磺酰胺基343二正丁胺基丙氧基苯甲酰基苯骈呋喃。结构如结构式VI所示00030004决奈达隆的合成，现有技术中主要是以2丁基5硝基苯骈呋喃结构式VII为中间体完成的US5223510，WO2002048078，WO2003040120，FR28777341，CN2006101134717。00050006工艺路线归纳见附图1以2丁基5硝基苯骈呋喃为中间体的决奈达隆合成工艺。在此工艺中，存在以下问题1、2丁基5硝基苯骈呋喃没。
8、有现成商品，需要制备。而制备2丁基5硝基苯骈呋喃通常都要5、6步反应见图2，因此，上述工艺均有合成步骤长、操作烦琐、成本高的缺点。2、2丁基5硝基苯骈呋喃为带硝基的化合物，有致癌作用，生产对环境危害大。3、以2丁基5硝基苯骈呋喃为原料合成决奈达隆的工艺，均需氢化将硝基还原，生产有发生爆炸的潜在风险。0007因此，研究者又开发了数条不用2丁基5硝基苯骈呋喃为中间体的合成工艺。见附图3。然而，这些工艺，均合成路线过长，成本不具竞争力CN01101296X、CN2004800382852、CN200910006741X、WO2009044143，WO2010038029。说明书CN102153531。
9、A2/5页60008因此，迫切需要一条安全实用、原辅料来源方便、工艺路线短、成本低的合成工艺路线。0009发明概述0010本发明目的之一在于提供了一种化合物及其盐，该化合物具有结构式I的化学结构，化学名为2丁基5甲磺酰胺基苯骈呋喃3甲酸，可用作合成决奈达隆的中间体。00110012其中，盐为铵盐、碱金属盐或碱土金属盐。优选钠盐和钾盐。0013本发明另一目的在于还提供了合成结构式I化合物的方法，该方法包括水解结构式II化合物得到结构式I化合物。00140015其中，R为CR1R2R3。R1、R2、R3分别为氢；烷基、取代烷基；烯基、取代烯基；炔基、取代炔基；芳基、取代芳基；烷氧基、烷硫基和烷氮基。
10、，可以相同，也可以不同。优选R为C1C4的烷基或取代烷基，最优选R为甲基或乙基。水解可用酸水解，也可用碱水解。优选碱水解，最优选用氢氧化钠进行水解。氢氧化钠的浓度为0115MOL/L，优选055MOL/L，最优选12MOL/L。水解温度为0到回流，优选20到回流，最优选1040。0016本发明的另一目的在于提供了如结构式II所示的新化合物，其中，R为CR1R2R3。R1、R2、R3分别为氢；烷基、取代烷基；烯基、取代烯基；炔基、取代炔基；芳基、取代芳基；烷氧基、烷硫基和烷氮基，可以相同，也可以不同。优选R为C1C4的烷基或取代烷基，最优选R为甲基或乙基。0017本发明还提供了一种合成结构式II。
11、化合物的方法，该方法包括将结构式III化合物环合，得到结构式II化合物。0018说明书CN102153531A3/5页70019其中，R为CR1R2R3。R1、R2、R3分别为氢；烷基、取代烷基；烯基、取代烯基；炔基、取代炔基；芳基、取代芳基；烷氧基、烷硫基和烷氮基，可以相同，也可以不同。优选R为C1C4的烷基或取代烷基，最优选R为甲基或乙基。0020环合在酸性条件下进行，酸的浓度为0112MOL/L，优选112MOL/L，最优选28MOL/L。反应温度回流。反应溶剂为能与水混溶的溶剂，如醇类、醚类、酮类、酰胺类；优选C1C4的醇、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙酮、丁酮、二。
12、甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈等。最优选四氢呋喃和二氧六环。0021结构式III化合物也为新化合物，因此本发明还提供了一种化合物，该化合物具备结构式III的化学结构，其中，R为CR1R2R3。R1、R2、R3分别为氢；烷基、取代烷基；烯基、取代烯基；炔基、取代炔基；芳基、取代芳基；烷氧基、烷硫基和烷氮基，可以相同，也可以不同。优选R为C1C4的烷基或取代烷基，最优选R为甲基或乙基。0022本发明还提供了一种合成结构式III化合物的方法，该方法包括将对甲磺酰亚胺基醌结构式IV与3氧庚酸酯结构式V缩合得到结构式III化合物00230024在结构式V化合物中，R为CR1R2R3。R1、R。
13、2、R3分别为氢；烷基、取代烷基；烯基、取代烯基；炔基、取代炔基；芳基、取代芳基；烷氧基、烷硫基和烷氮基，可以相同，也可以不同。优选R为C1C4的烷基或取代烷基，最优选R为甲基或乙基。0025结构式IV化合物，按文献JAMCHEMSOC1956；78658制备。0026结构式V化合物，按文献JAMCHEMSOC1974；961082制备。0027缩合反应在碱催化下进行，碱为金属烷基化合物如烷基锂、烷基溴化镁等、金属氢化钠如氢化钠、氢化钾等、金属氨其物如氨基钠、氨基锂、二异丙基氨锂、六甲基双硅氨锂等、金属烷氧基化合物如醇钠、醇镁等或金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾等等，优选金属烷氧基化合物，最优。
14、选甲醇钠或乙醇钠。碱的用量为催化量，与结构式IV化合物摩尔数比为万分之一到十分之一，优选千分之一到百分之一。反应溶剂为无水有机溶剂，如醇类、醚类、酮类、酰胺类；优选醚类和环醚类，最优选四氢呋喃和二氧六环。反应温度0到回流，优选室温。附图说明0028图1是以2丁基5硝基苯骈呋喃为中间体的决奈达隆制备方法；0029图2是中间体2丁基5硝基苯骈呋喃的制备方法；0030图3是不用2丁基5硝基苯骈呋喃为中间体的决奈达隆的制备方法。0031结构式说明说明书CN102153531A4/5页80032结构式中NBU或BUN均代表正丁基。具体实施方式0033实施例122羟基5甲磺酰胺基苯基3氧基庚酸甲酯结构式I。
15、II，RCH3的制备0034将对甲磺酰胺基苯醌185G001MOL，3氧庚酸甲酯174G0011MOL溶入无水二氧六环50ML中，氮气保护，加入甲醇钠40MG，搅拌反应1小时，反应完毕。加入冰乙酸，中和，蒸除二氧六环，向残留物，加入甲基叔丁基醚50ML，水50ML振摇，分除水相，有机相再用水50ML洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤除硫酸镁，滴液减压浓缩至干，得22羟基5甲磺酰胺基苯基3氧基庚酸甲酯。00351HNMR400MHZ，CDCL3097T，3H，CH3，144M，2H，CH2，176M，2H，CH2，233T，2H，CH2，294M，1H，CH，306S，3H，CH3，442S，3H，。
16、OCH3，656S，1H，NH，723Q，1H，6CH，756D，1H，7CH，772D，1H，4CH0036实施例222羟基5甲磺酰胺基苯基3氧基庚酸乙酯结构式III，RCH2CH3的制备0037按实施例1，用3氧庚酸乙酯189G0011MOL代替3氧庚酸甲酯174G0011MOL，制得22羟基5甲磺酰胺基苯基3氧基庚酸乙酯。00381HNMR400MHZ，CDCL3098T，3H，CH3，142T，3H，CH3，143M，2H，CH2，177M，2H，CH2，234T，2H，CH2，295M，1H，CH，306S，3H，CH3，442Q，2H，OCH2，655S，1H，NH，722Q，1H。
17、，4CH，756D，1H，3CH，770D，1H，6CH0039实施例32丁基5甲磺酰胺基苯骈呋喃3甲酸甲酯结构式II，RCH3的制备0040将22羟基5甲磺酰胺基苯基3氧基庚酸甲酯10G溶入二氧六环30ML中，加入浓盐酸25ML，回流1小时，反应完毕。稍冷，减压浓缩，除去二氧六环，有固体析出，抽滤，滤出固体，水洗，烘干，得2丁基5甲磺酰胺基苯骈呋喃3甲酸甲酯。00411HNMR400MHZ，CDCL3097T，3H，CH3，144M，2H，CH2，176M，2H，CH2，306S，3H，CH3，317T，2H，CH2，442S，3H，OCH3，709S，1H，NH，728Q，1H，6CH，7。
18、42D，1H，7CH，788D，1H，4CH0042实施例42丁基5甲磺酰胺基苯骈呋喃3甲酸乙酯结构式II，RCH2CH3的制备0043按实施例3，用22羟基5甲磺酰胺基苯基3氧基庚酸乙酯10G代替22羟基5甲磺酰胺基苯基3氧基庚酸甲酯10G，可制得2丁基5甲磺酰胺基苯骈呋喃3甲酸乙酯。00441HNMR400MHZ，CDCL3096T，3H，CH3，143T，3H，CH3，143M，2H，CH2，177M，2H，CH2，300S，3H，CH3，318T，2H，CH2，441Q，2H，OCH2，694S，1H，NH，726Q，1H，6CH，741D，1H，7CH，788D，1H，4CH0045。
19、实施例52丁基5甲磺酰胺基苯骈呋喃3甲酸结构式I的制备0046将2丁基5甲磺酰胺基苯骈呋喃3甲酸甲酯325G001MOL与3N氢氧化钠40ML一起混合，搅拌，加热回流，直到固体溶解。冷却，滴加浓盐酸12ML，有固体析出，抽说明书CN102153531A5/5页9滤，滤出固体，水洗，烘干，得2丁基5甲磺酰胺基苯骈呋喃3甲酸。00471HNMR400MHZ，CD3OD098T，3H，CH3，142M，2H，CH2，177M，2H，CH2，294S，3H，CH3，321T，2H，CH2，725M，1H，6CH，745M，1H，7CH，789D，1H，4CH0048实施例62丁基5甲磺酰胺基苯骈呋喃3。
20、甲酸结构式I的制备0049将2丁基5甲磺酰胺基苯骈呋喃3甲酸乙酯339G001MOL与1N氢氧化钠120ML一起混合，搅拌，加热回流，直到固体溶解。冷却，滴加浓盐酸12ML，有固体析出，抽滤，滤出固体，水洗，烘干，得2丁基5甲磺酰胺基苯骈呋喃3甲酸。00501HNMR400MHZ，CD3OD098T，3H，CH3，142M，2H，CH2，177M，2H，CH2，294S，3H，CH3，321T，2H，CH2，725M，1H，6CH，745M，1H，7CH，789D，1H，4CH0051实施例72丁基5甲磺酰胺基苯骈呋喃3甲酸钠盐结构式I，钠盐的制备0052将2丁基5甲磺酰胺基苯骈呋喃3甲酸31。
21、1G001MOL与25N氢氧化钠40ML一起混合，搅拌，加热回流。冷却，抽滤，滤出固体，水洗，烘干，得2丁基5甲磺酰胺基苯骈呋喃3甲酸钠盐。0053实施例82丁基5甲磺酰胺基苯骈呋喃3甲酸钾盐结构式I，钾盐的制备0054按实施例7，用25N氢氧化钾40ML代替25N氢氧化钠，制得2丁基5甲磺酰胺基苯骈呋喃3甲酸钾盐。0055实施例92丁基5甲磺酰胺基苯骈呋喃3甲酸酰氯的制备0056将2丁基5甲磺酰胺基苯骈呋喃3甲酸钠盐3333G01MOL与二氯亚砜100ML一起混合，搅拌，加热回流。24小时后，蒸除多余的二氯亚砜，加入四氢呋喃100ML，滤除固体，滤液减压浓缩至干，得2丁基5甲磺酰胺基苯骈呋喃。
22、3甲酸酰氯。0057实施例10决奈达隆的制备0058将1苯氧基3二正丁胺基丙烷263G001MOL，2丁基5甲磺酰胺基苯骈呋喃3甲酸酰氯3363G0011MOL溶入二氯甲烷20ML中，冷至0以下，滴加四氯化锡27ML。滴毕，室温反应2小时，滴加冰水50ML，分出水相，再用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，依次用1N盐酸30ML，水30ML、01N氢氧化钠30ML、水30ML洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得决奈达隆粗品。0059将决奈达隆粗品溶入乙酸乙酯40ML，滴加10氯化氢乙酸乙酸溶液4ML，滴毕，搅拌1小时，减压浓缩一半，加入正已烷得盐酸决奈达隆成品。说明书CN102153531A1/3页10图1说明书附图CN102153531A2/3页11图2说明书附图CN102153531A3/3页12图3说明书附图。