2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物 技术领域：
本发明涉及一种2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物，它们有很好的抗病毒效果(柯萨奇B3病毒)。
背景技术：
随着人们生活水平的日益提高，人们对身体健康越来越重视，同时用于预防和治疗疾病药物的开发和研究发展越来越快。
新西兰奥克兰药科大学的William A.Denny等在J.Med.Chem.(1990.33.814-819)发表文章报道了如下结构的系列化合物的制备，并指出其具有很好的抗肿瘤效果。
R1代表：Roger John Griffin等在专利US6100283中报道合成了如下结构的系列化合物，并且指出它们是良好的PARP[多聚(ADP-核糖)聚合酶]抑制剂，具有优良的抗癌效果。
以上两篇文章都说明了苯并咪唑类衍生物有良好的生物活性。然而，以上两篇文章虽然讨论了苯并咪唑结构中的2位取代基对药性的影响，但对4位取代基的修饰对化合物药性的影响没见报道。
发明内容：
本发明在此基础上在2-位引入碱性取代基吡啶基，它与蛋白质的亲和力加强，具有更好的生物活性，并且针对苯并咪唑4-位酰基的修饰，设计并合成了一系列化合物(其结构通式如下)，并对其抗病毒(柯萨奇B3病毒)效果进行了测试，发现它们具有良好的抗病毒效果。
本发明的一种2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物的化学结构式如下：
式中：X代表
Y代表-CH2CH2OH，
其中，R可以分别代表F，Cl，Br，CH3，OH，NO2，H。
本专利以2-氨基乙酰基-3-硝基苯甲酸为起始原料，经过氨解、Hoffman降解、还原制备2，3-二氨基苯甲酸，然后2，3-二氨基苯甲酸与吡啶醛在醋酸铜作用下缩合得2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-羧酸，最后2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-羧酸与二氯亚砜作用得到酰氯，再与胺缩合得到最终一系列产品2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物。
2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物的抗柯萨奇B3病毒活性进行测试结果如下表所示：
表中：“-”表示样品在最大无毒剂量无抗柯萨奇B3病毒活性。
IC50表示对病毒半数抑制浓度。
RBV为三唑核苷，
由上表可见，2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物有良好的抗柯萨奇B3病毒活性。
附图说明：
图1为实施例12的产品的HMNR核磁谱图。
图2为实施例15的产品的HMNR核磁谱图。
图3为实施例22地产品的HMNR核磁谱图。
具体实施方式：
实施例1为基础原料2，3-二氨基苯甲酸的合成。实施例2～4为中间体2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-羧酸的合成。实施例5～22为目标产物2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-酰胺系列衍生物的合成。
实施例1：2，3-二氨基苯甲酸的合成
第一步，2-氨基乙酰基-3-硝基苯甲酸的合成
将30g3-硝基邻二苯甲酸酐分批加入45ml的浓氨水中，加热至60℃，保温2小时。冷却析出针状结晶。结晶用稍过量的盐酸酸化得白色固体，过滤干燥的产品2-氨基乙酰基-3-硝基苯甲酸29.4g。
第二步，2-氨基-3-硝基苯甲酸的合成
将13.9g的溴在0℃下滴入7.3g氢氧化钠的100ml的水溶液中。然后加入17g2-氨基乙酰基-3-硝基苯甲酸。加热至80℃，反应体系析出大量红色固体。过滤，将红色固体酸化得黄色产物，干燥得2-氨基-3-硝基苯甲酸13.7g。粗产品可用热水重结晶得黄色针状晶体。
第三步，2，3-二氨基苯甲酸的合成
将3g的2-氨基-3-硝基苯甲酸加入到30ml的甲醇中，滴入等摩尔的20％的氢氧化钠水溶液，使原料完全溶解，加入0.2g的兰尼镍，加热回流。然后滴入80％的水合肼(约1.5eq×1.1)至黄色完全消失，趁热过滤掉兰尼镍。母液浓缩酸化的红色2，3-二氨基苯甲酸2.3g。粗产品可用柱层析进一步分离提纯。
实施例2～4：2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-羧酸的合成
实施例2：2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸的合成
将1g2，3-二氨基苯甲酸溶于50ml的甲醇中，在搅拌下滴加1.4g的4-吡啶醛的20ml甲醇溶液。然后将2.6g醋酸铜(Cu(Ac)2·H2O)的30ml水溶液滴入上面的反应体系中，加热回流2小时。趁热过滤，滤饼用水洗。然后用50ml甲醇与2.5ml的浓盐酸的混合液溶解滤饼，滴入稍过量的硫化钠水溶液，加热至沸腾。趁热过滤掉硫化铜沉淀。母液加氢氧化钠调弱酸性，加水稀释，浓缩得粗产品，用柱层析纯化得2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸。产率约56％。
产物结构鉴定：
1HMNR(DMSO，400MHz)δ：7.34-7.38(t，1H)，7.86-7.87(d，1H)，7.94-7.96(d，1H)，8.26-8.27(d，2H)，8.75(s，2H).MS：M+＝239.
实施例3：2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸的合成
按例2方法合成2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，产率约60％。
产物结构鉴定：
1HMNR(DMSO，400MHz)δ：7.20-7.24(t，1H)，7.50-7.56(m，1H)，7.76-7.85(m，2H)，8.57-8.66(m，2H)，9.42(s，1H).MS：M+＝239.
实施例4：2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸的合成
按例2方法合成2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，产率约62％。
产物结构鉴定：
1HMNR(DMSO，400MHz)δ：7.14-7.17(m，1H)，7.20-7.24(t，1H)，7.35-7.40(m，2H)，7.85-7.87(d，1H)，7.90-7.94(d，1H)，8.63-8.66(t，1H).MS：M+＝239.
实施例5～14：2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-酰胺衍生物的合成
实施例5：2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-苯基)酰胺的合成取0.2g的2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，加入5ml的氯化亚砜，加热回流2小时。反应完毕后，蒸掉多余的氯化亚砜。加入25ml的四氢呋喃搅拌制成悬浊液备用。将苯胺(1.1eq)与三乙胺(2eq)溶于15ml的二氯甲烷中，在搅拌下将上面制备好的悬浊液滴入其中。室温搅拌2小时。蒸干溶剂，加乙酸乙酯萃取。有机相分别用碱液和水洗涤，蒸干溶剂得2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-苯基)酰胺。粗产品可以用柱层析进一步纯化，产率约92％。
产物结构鉴定：
1HMNR(DMSO，400MHz)δ：7.13-7.17(t，1H)，7.41-7.50(m，3H)，7.86-7.90(t，3H)，8.01-8.03(d，1H)，8.20-8.22(d，2H)，8.84-8.85(d，2H)，12.05(s，1H).MS：M+＝314.
实施例6：2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氯苯基)酰胺的合成
按例6合成2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氯苯基)酰胺，产率约90％。
产物结构鉴定：
1HMNR(DMSO，400MHz)δ：7.47-7.52(m，3H)，7.88-7.90(d，1H)，7.93-7.96(d，2H)，8.22-8.23(d，2H)，8.85(s，2H)，12.08(s，1H)，13.96(s，1H).MS：M+＝348.
实施例7：2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-羟乙基)酰胺的合成
按例6合成2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-羟乙基)酰胺，产率约92％。
产物结构鉴定：
1HMNR(DMSO，400MHz)δ：3.54-3.57(q，2H)，3.63-3.67(q，2H)，4.96-4.98(t，1H)，7.39-7.43(t，1H)，7.77-7.79(t，1H)，7.90-7.93(t，1H)，8.18-8.19(d，2H)，8.80(s，1H)，10.09-10.12(t，1H)，13.75(s，1H).MS：M+＝282.
实施例8：2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺的合成
按例6合成2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺，产率约89％。
产物结构鉴定：
1HMNR(DMSO，400MHz)δ：7.12-7.18(m，1H)，7.23-7.27(t，1H)，7.39-7.45(m，2H)，7.85-7.87(d，1H)，7.98-8.00(d，1H)，8.19-8.21(m，2H)，8.62-8.66(m，1H)，8.80-8.82(d，2H)，12.58(s，1H).MS：M+＝332.
实施例9：2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间溴苯基)酰胺的合成
按例6合成2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间溴苯基)酰胺，产率约88％。
产物结构鉴定：
1HMNR(DMS0，400MHz)δ：7.33-7.35(d，1H)，7.38-7.42(t，1H)，7.47-7.51(t，1H)，7.64-7.66(d，1H)，7.87-7.89(d，1H)，8.00-8.02(d，1H)，8.21-8.22(d，2H)，8.39(s，1H)，8.84-8.85(d，2H)，12.08(s，1H)，13.95(s，1H)MS：M+＝393.
实施例10：2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻甲基苯基)酰胺的合成
按例6合成2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻甲基苯基)酰胺，产率约91％。
产物结构鉴定：
1HMNR(DMSO，400MHz)δ：2.59(s，3H)，7.06-7.10(t，1H)，7.24-7.27(t，1H)，7.31-7.33(d，1H)，7.48-7.51(t，1H)，7.86-7.89(d，1H)，8.06-8.08(d，1H)，8.13-8.15(d，2H)，8.31-8.33(d，1H)，8.82-8.84(d，2H)，11.60(s，1H)，13.96(s，1H).MS：M+＝326.
实施例11：2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对硝基苯基)酰胺的合成
按例6合成2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对硝基苯基)酰胺，产率约87％。
产物结构鉴定：
1HMNR(DMSO，400MHz)δ：7.50-7.54(t，1H)，7.91-7.93(d，1H)，8.04-8.06(d，1H)，8.14-8.17(d，2H)，8.23-8.25(m，2H)，8.31-8.34(m，2H)，8.85-8.87(m，2H)，12.48(s，1H)，14.00(s，1H).MS：M+＝359.
实施例12：2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间羟基苯基)酰胺的合成
按例6合成2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间羟基苯基)酰胺，产率约92％。
产物结构鉴定：
1HMNR(DMS0，400MHz)δ：6.53-6.56(m，1H)，7.20-7.21(d，2H)，7.46-7.51(m，2H)，7.85-7.88(d，1H)，8.01-8.03(d，1H)，8.18-8.20(d，2H)，8.85-8.87(d，2H)，9.54(s，1H)，11.98(s，1H)，13.94(s，1H).MS：M+＝330.
实施例13：2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻羟基苯基)酰胺的合成
按例6合成2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻羟基苯基)酰胺，产率约90％。
产物结构鉴定：
1HMNR(DMSO，400MHz)δ：6.82-8.86(t，1H)，6.93-7.01(m，2H)，7.45-7.50(t，1H)，7.84-7.86(d，1H)，8.03-8.05(d，1H)，8.32-8.34(m，2H)，8.57-8.59(t，2H)，8.81-8.83(d，2H)，10.38(s，1H)，12.43(s，1H)，13.88(s，1H).MS：M+＝330.
实施例14：2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(3-甲氧酰基-4-苯酰氧基苯基))酰胺的合成
按例6合成2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(3-甲氧酰基-4-苯酰氧基苯基))酰胺，产率约85％。
产物结构鉴定：
1HMNR(DMSO，400MHz)δ：3.73(s，3H)，7.47-7.54(m，2H)，7.60-7.64(t，2H)，7.74-7.80(m，1H)，7.90-7.92(d，1H)，8.04-8.08(m，2H)，8.13-8.17(m，2H)，8.24-8.27(d，2H)，8.73-8.79(m，1H)，8.85-8.87(d，2H)，12.20(s，1H)，13.99(s，1H).MS：M+＝492.
实施例15～18 2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-酰胺衍生物的合成
实施例15：2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-酰胺的合成
取0.2g的2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，加入5ml的氯化亚砜，加热回流2小时。反应完毕后，蒸掉多余的氯化亚砜。加入25ml的四氢呋喃搅拌制成悬浊液。然后将该悬浊液在搅拌的情况下滴入20ml的氨水中。室温搅拌2小时。蒸掉有机溶剂，加乙酸乙酯萃取。有机相水洗涤，蒸干溶剂得2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-酰胺。粗产品可以用柱层析进一步纯化，产率约90％。
产物结构鉴定：
1HMNR(DMSO，400MHz)δ：7.34-7.38(t，1H)，7.55-7.59(m，1H)，7.71-7.73(m，1H)，7.81-7.82(d，1H)，7.87-7.89(m，1H)，8.00-8.05(m，1H)，8.43-8.45(m，1H)，8.75-8.78(m，1H)，9.27-9.28(d，1H)，13.59(s，1H).MS：M+＝238.
实施例16：2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-苯基)酰胺的合成
按例6合成2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-苯基)酰胺，产率约88％。
产物结构鉴定：
1HMNR(CDCl3，400MHz)δ：7.14-7.18(t，1H)，7.41-7.47(m，4H)，7.64-7.66(d，1H)，7.92-8.00(m，3H)，8.27-8.29(d，1H)，8.45-8.47(d，1H)，8.67-8.69(m，1H)，11.07(s，1H)，12.11(s，1H).MS：M+＝314.
实施例17：2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺的合成
按例6合成2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺，产率约87％。
产物结构鉴定：
1HMNR(DMSO，400MHz)δ：7.14-7.19(m，1H)，7.24-7.28(m，1H)，7.40-7.48(m，2H)，7.60-7.63(m，1H)，7.80-7.83(d，1H)，8.02-8.04(d，1H)，8.12-8.16(t，1H)，8.45-8.47(d，1H)，8.64-8.68(t，1H)，8.80-8.81(d，1H)，12.52(s，1H)，13.84(s，1H).MS：M+＝332.
实施例18：2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-羟乙基)酰胺的合成
按例6合成2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-羟乙基)酰胺，产率约86％。
产物结构鉴定：
1HMNR(DMSO，400MHz)δ：3.52-3.57(q，2H)，3.63-3.67(q，2H)，4.98-5.00(t，1H)，7.34-7.38(t，1H)，7.56-7.59(m，1H)，7.69-7.72(d，1H)，7.87-7.90(d，1H)，8.02-8.06(m，1H)，8.45-8.47(d，1H)，8.76-8.77(m，1H)，10.14-10.16(t，1H)，13.62(s，1H).MS：M+＝282.
实施例19～22 2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-酰胺衍生物的合成
实施例19：2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-酰胺的合成
按例16合成2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-酰胺，产率约93％。
产物结构鉴定：
1HMNR(DMSO，400MHz)δ：7.35-7.40(t，1H)，7.60-7.63(m，1H)，7.76-7.80(m，2H)，7.87-7.90(d，1H)，8.56-8.59(m，1H)，8.71-8.72(d，1H)，9.26(s，1H)，9.40(s，1H)，13.60(s，1H).MS：M+＝238.
实施例20：2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-苯基)酰胺的合成
按例6合成2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-苯基)酰胺，产率约91％。
产物结构鉴定：
1HMNR(DMSO，400MHz)δ：7.13-7.16(t，1H)，7.42-7.48(m，3H)，7.67-7.70(m，1H)，7.84-7.90(m，3H)，8.00-8.02(d，1H)，8.62-8.65(m，1H)，8.76-8.77(d，1H)，9.47(s，1H)，12.12(s，1H)，13.80(s，1H).MS：M+＝314.
实施例21：2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺的合成
按例6合成2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺，产率约86％。
产物结构鉴定：
1HMNR(DMSO，400MHz)δ：7.12-7.16(m，1H)，7.22-7.25(t，1H)，7.38-7.42(m，2H)，7.69-7.73(m，1H)，7.83-7.86(d，1H)，7.92-7.95(d，1H)，8.02-8.05(m，1H)，8.43-8.46(d，1H)，8.63-8.66(t，1H)，8.73-8.76(d，1H)，12.48(s，1H)，13.64(s，1H).MS：M+＝322.
实施例22：2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-羟乙基)酰胺的合成
按例6合成2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-羟乙基)酰胺，产率约89％。
产物结构鉴定：
1HMNR(DMSO，400MHz)δ：3.52-3.56(q，2H)，3.63-3.65(q，2H)，4.92-4.84(t，1H)，7.35-7.39(t，1H)，7.60-7.63(t，1H)，7.74-7.76(d，1H)，7.88-7.93(t，1H)，8.5-8.59(m，1H)，8.71-8.73(d，1H)，9.45(s，1H)，10.11-10.14(t，1H)，13.57(s，1H).MS：M+＝282.