一种 2- 甲基 -3- 乙基 -4 酮 -4， 5， 6， 7- 四氢吲哚及其类似 物的制备方法 【技术领域】
本发明属于有机化合物的合成领域， 具体涉及一种医药化工中间体的合成的制备方法。 背景技术 本发明的目标合成物—— 2- 甲基 -3- 乙基 -4 酮 -4， 5， 6， 7- 四氢吲哚及其结构类 似物是一类重要的的医药化工产品合成中间体， 其化学结构式如下 ：
当 R1 ＝ Me， R2 ＝ Et， R3 ＝ H 时。反应原料是 α——肟基戊酮 -3 和 1， 3- 环己二 酮， 对应的反应产物为 2- 甲基 -3- 乙基 -4 酮 -4， 5， 6， 7- 四氢吲哚 ；
当 R1 ＝ COOC2H5， R2 ＝ CH3， R3 ＝ H 时， 反应原料是 2- 酮基 -3- 肟基丁酸乙酯和 1， 3- 环己二酮， 对应的反应产物是 2- 甲酸乙酯基 -3- 甲基 --4- 酮 -4， 5， 6， 7- 四氢吲哚 ；
当 R1 ＝ COOC2H5， R2 ＝ R3 ＝ CH3 时， 反应原料是 2- 酮基 -3- 肟基丁酸乙酯和 5- 甲 基 -1， 3- 环己二酮， 对应的反应产物是 2- 酮基 -3- 肟基丁酸乙酯 -4- 酮 -4， 5， 7- 三氢吲 哚；
上 述 化 合 物 的 合 成 方 法 前 人 研 究 较 少， 仅 有 的 一 篇 合 成 文 献 (Pharmaceutic Chem.Jour.1972， 6(9)578 ～ 579) 所披露本发明目标物分子结构中吡咯环的合成供体是 2， 3- 戊二酮 -2- 苯腙， 而不是 α- 肟基戊酮 -3 或其他形式的衍生物。其作者还认为， 若以其 他形式的供体为原料， 则收率佷低， 没有应用价值。 然而， 前者不仅合成成本高， 而且当用它 作为本发明目标合成物的合成原料时， 将产生一个特殊的副产物——N- 苯亚氨基 -1， 3- 环 己二酮， 它的产生既消耗了等摩尔的 1， 3- 环己二酮， 尤其是此副产物对环境有害， 又不易 生化降解。因此， 若以 2， 3- 戊二酮 -2- 苯腙为本发明目标物的合成原料， 在合成成本及环 境效益方面均存在较大问题， 尤其与当今绿色化工的环保总体目标相悖。
本发明内容
基于以上理由， 本发明的目的是提供一种制备和生产 2- 甲基 -3- 乙基 -4 酮 -4， 5， 6， 7- 四氢吲哚及其结构类似物的新方法。该方法直接用 α- 肟基戊酮 -3 代替 2， 3- 戊二 酮 -2- 苯腙作环合反应原料， 在惰性气体保护下， 用冰乙酸为溶媒， 以碱金属醋酸盐为催化 剂， 与 1， 3- 环己二酮进行环合反应。然后将反应液水析， 再过滤得到环合粗品。此粗品经 用丙酮或醇类溶剂一次精制便得到高纯度的目标产品—— 2- 甲基 -3- 乙基 -4 酮 -4， 5， 6， 7- 四氢吲哚。收率 ( ≥ 70％ ) 非但不低， 反而高于对比文献 (60％ ) 水平。
本发明还首次公开了从含有大量醋酸根的水析母液中经济而定量地回收醋酸钠
( 或钾 ) 的可行方法。
一种 2- 甲基 -3- 乙基 -4 酮 -4， 5， 6， 7- 四氢吲哚及其类似物的制备方法， 其特征 是： 以 1， 3- 环己二酮和 α- 肟基戊酮 -3 为环合反应原料， 以醋酸为溶媒， 锌粉为还原剂， 以苛性碱或碱金属碳酸盐或碳酸氢盐或碱金属羧酸盐为催化剂， 在惰性气体保护下完成还 原 - 环合反应 ：
当 R1 ＝ Me， R2 ＝ Et， R3 ＝ H 时， 反应原料是 α- 肟基戊酮 -3 和 1， 3- 环己二酮， 对 应的反应产物为 2- 甲基 -3- 乙基 -4 酮 -4， 5， 6， 7- 四氢吲哚 ；
当 R1 ＝ COOC2H5， R2 ＝ CH3， R3 ＝ H 时， 反应原料是 2- 酮基 -3- 肟基丁酸乙酯和 1， 3- 环己二酮， 对应的反应产物是 2- 甲酸乙酯基 -3- 甲基 -4- 酮 -4， 5， 6， 7- 四氢吲哚 ；
当 R1 ＝ COOC2H5， R2 ＝ R3 ＝ CH3 时， 反应原料是 2- 酮基 -3- 肟基丁酸乙酯和 5- 甲 基 -1， 3- 环己二酮， 对应的反应产物是 2- 酮基 -3- 肟基丁酸乙酯 -4- 酮 -4， 5， 7- 三氢吲 哚；
环合反应中， 1， 3- 环己二酮与 α- 肟基戊酮 -3 的摩尔比例为 1 ∶ 0.5 ～ 2.0 ； 1， 3- 环己二酮与锌粉的摩尔比例为 1 ∶ 1.0 ～ 4.0。
还原 - 环合反应溶媒为 1 ～ 4 个碳原子的低级脂肪酸， 优选醋酸。1， 3- 环己二酮 与粗酸的重量比例 1 ∶ 5.0 ～ 20.0。
所述的苛性碱选自苛性钠或苛性钾， 碱金属碳酸盐选用碳酸钠或碳酸钾， 碱金属 碳酸氢盐选用碳酸氢钠， 碱金属羧酸盐选用无水醋酸钠或无水醋酸钾。 优选苛性钠、 无水碳 酸钠、 碳酸氢钠和无水醋酸钠。 所述的醋酸与苛性钠、 无水碳酸钠、 碳酸氢钠、 无水醋酸钠摩 尔比例分别为 ： 1 ∶ (0.02 ～ 0.05) ； 1 ∶ (0.01 ～ 0.03) ； 1 ∶ (0.02 ～ 0.06) 和 1 ∶ (0.01 ～ 0.05)。
环合反应时间为 1.0 ～ 10.0 小时， 反应温度为室温至回流温度。
环合反应完成后， 先滤除醋酸锌渣后， 再将滤液直接用常水中水析， 经过滤、 洗涤 得到反应产物粗品。
所述的粗品可以在低级脂族酮和低级脂族醇中重结晶。
可通过酸化——真空蒸发——碱化——浓缩——冷却结晶的方法， 将含有大量醋 酸根的碱化母液回收得到高纯度的结晶醋酸钠或醋酸钾。
本发明方法的设计理由和优势如下 ：
1) 将 α- 肟基戊酮 -3 作为本发明目标合成物分子结构中吡咯环的合成供体， 应 是结构最简单、 最经济且最能体现环境效益的合成原料。因为它于 1， 3- 环己二酮的直接环 合副产物是最清洁、 最简单的水分子。关于它的制备方法， 见本申请人 2009 年的专利申请 书——《一种 α- 肟基戊酮 -3 及其衍生物的制备方法》 。申请号 ：
2) 由于 α- 肟基戊酮 -3 在酸性及加热条件下的稳定性不及 2， 3- 戊二酮 -2- 苯腙
及其结构类似物， 因此， 我们将在醋酸 - 醋酸盐的反应介质中的还原——环合反应放在充斥 惰性气体的氛围下进行。 对比试验的结果表明 ： 是否实施惰性气体保护， 无论反应液和粗品 的外观颜色， 还是产品产率和纯度都存在明显差异。
3) 由于环合产品不宜长时期经受强热， 因此， 在本发明方法中直接将反应液倒入 冷水中使产物自水相中析出， 从而获得目标物粗品。 关于存在于母液中的大量稀醋酸， 我们 则采用另一种简便而经济的方法以醋酸盐的形式几乎定量地回收利用。 从而避免了因长时 期的高温蒸发回收醋酸对目标产品质量和得率所产生的严重影响。
4) 虽然本发明目标合成物可以在甲醇、 乙醇和丙酮中重结晶， 但综合对比试验的 结果表明 ： 丙酮优于醇类溶剂。 在醇类溶剂中， 异丙醇为优， 丙酮 -- 水和醇——水混合溶剂 精制效果较差。 而在前述对比文献方法中， 目标产品则是从丙酮——水混合溶剂中得到的。
5) 由于上述 (2)、 (3)、 (4) 三项措施的综合效应， 使得本发明方法在改变合成原料 后环合收率非但未下降， 反而比对比文献收率提高 15％以上。 因此， 本发明方法不仅能实现 清洁生产， 并具有成本优势。
6) 由于 α- 肟基戊酮 -3 和 1， 3- 环己二酮都具有水溶性， 且生物降解性好， 通过 水析结晶以及其后的水洗结晶过程， 使得环合产品与少量未作用的 α- 肟基戊酮 -3 和 1， 3- 环己二酮得到简便而充分的分离。而且此二物很容易被生物降解。
7) 本发明方法中用盐酸、 硫酸或稀盐酸或硫酸酸化——真空蒸发 - 碱中和 - 真空 浓缩和冷却结晶的方式将含醋酸母液中的稀醋酸定量转化为市场紧俏的商用结晶醋酸钠 或醋酸钾。 不仅充分回收并利用了废弃资源， 且经营所得足以冲抵原料醋酸的采购成本， 使 得环境和经济效益兼收并得。 具体实施方式
2- 甲基 -3- 乙基 -4 酮 -4， 5， 6， 7- 四氢吲哚及其类似物的制备方法 ： 以 1， 3- 环己 二酮和 α- 肟基戊酮 -3 为环合反应原料， 以醋酸为溶媒， 锌粉为还原剂， 以苛性碱或碱金属 碳酸盐或碳酸氢盐或碱金属羧酸盐为催化剂。在惰性气体保护下完成环合反应 ：
当 R1 ＝ Me， R2 ＝ Et， R3 ＝ H 时， 反应产物为 2- 甲基 -3- 乙基 -4 酮 -4， 5， 6， 7- 四 氢吲哚。
具体反应条件如下 ：
1). 还 原 - 环 合 反 应 原 料 1， 3- 环 己 二 酮 与 α- 肟 基 戊 酮 -3 的 摩 尔 比 例 为 1 ∶ 0.5 ～ 2.0， 优选 1 ∶ 1.0 ～ 1.6 ；
2). 还原 - 环合反应原料 1， 3- 环己二酮与锌粉的 1 比例为 1 ∶ 1.0 ～ 4.0。优选 1 ∶ 1.5 ～ 3.0 ；
3) 用于还原 - 环合反应的溶媒可以是醋酸、 甲酸、 丙酸和丁酸 ； 优选醋酸。原料 1，
3- 环己二酮与醋酸的重量比例为 1 ∶ 5.0 ～ 20.0， 优选 1 ∶ 7.0 ～ 15.0 ；
4) 用作还原 - 环合反应的催化剂为无水醋酸钠。也可以用苛性碱或碱金属碳酸 盐或碳酸氢盐， 包括它们的钠盐和钾盐代替无水醋酸钠。因为他们与冰乙酸的中和产物就 是无水醋酸钠。醋酸与催化剂苛性钠、 碳酸钠、 碳酸氢钠和无水醋酸钠的摩尔比例分别为 ： 1 ∶ (0.02 ～ 0.05) ： 1 ∶ (0.01 ～ 0.03) ； 1 ∶ (0.02 ～ 0.06) 和 1 ∶ (0.02 ～ 0.06)。
5)1， 3- 环己二酮与 α- 肟基戊酮 -3 在上述条件下的还原——环合反应温度为室 温～沸点温度 ； 优选 50℃～ 85℃温度 ； 反应时间为 1.0 ～ 10.0 小时， 优选 1.5 ～ 6.5 小时。
6) 加入锌粉前后和保温反应过程中需在惰性气体保护下进行。优选氮气和氩气。
7) 环合反应完毕， 适度降温后过滤除醋酸锌渣。并将滤液 ( 含洗液 ) 均匀倒入常 水中水析结晶。滤液 ( 含醋酸洗液 ) 与常水的体积比例为 1 ∶ 1 ～ 20 倍 . 优选 1 ∶ 3 ～ 1 ∶ 10 倍 ；
8) 将水析结晶物过滤去母液， 粗结晶用常水洗去醋酸根和未作用的部分原料， 得 到 2- 甲基 -3- 乙基 -4 酮 -4， 5， 6， 7- 四氢吲哚结晶湿粗品。
9) 经干燥后的 2- 甲基 -3- 乙基 -4 酮 -4， 5， 6， 7- 四氢吲哚粗品可在甲醇、 乙醇、 异 丙醇和丙酮或丁酮中重结晶， 优选丙酮和异丙醇。 其中， 粗品与丙酮或异丙醇的重量比例为 1 ∶ 2 ～ 12， 优选 1 ∶ 4 ～ 10。 10) 含大量醋酸的 2- 甲基 -3- 乙基 -4 酮 -4， 5， 6， 7- 四氢吲哚粗品过滤母液经酸 化、 真空蒸发、 碱中和、 真空浓缩以及冷却结晶的方法使之定量地转化为有商业价值的结晶 醋酸钠盐或钾盐。
本发明 2- 甲基 -3- 乙基 -4 酮 -4， 5， 6， 7- 四氢吲哚的制备方法同样适用于如权利 要求 1 所述的其他两种类似物的制备。
以下为 2- 甲基 -3- 乙基 -4 酮 -4， 5， 6， 7- 四氢吲哚的制备实施例。
实施例 1
原辅料规格及配比 ：
1， 3- 环己二酮 工业级， 含量≥ 99％ 113.3g 1.0mol
α- 肟基戊酮 -3 自制， 含量≥ 99％ 145.4g 1.25mol
锌 粉 工业级， 含量≥ 90％ 178g 2.45mol
冰乙酸 (1) 试剂级， 含量≥ 99％ 1350g 22.25mol
冰乙酸 (2) 试剂级， 含量≥ 99％ 420.0g 6.92mol
无水碳酸钠 试剂级， 含量≥ 99％ 2.14g 0.02mol
氮 气 工业级， 纯度≥ 99.99％ 流量以均匀鼓泡为宜
纯 化 水 自制 5100ml
丙 酮试剂级， 含量≥ 99％ 1200ml
活 性 炭·药用级 0.8g
制备过程 ：
在装有电动搅拌器、 回流冷凝器、 温度计和气体导入、 导出管的 2000ml. 四口反 应瓶中一次投入醋酸， 搅拌下均匀加入无水碳酸钠。至全溶后一次投入 1， 3- 环己二酮和 α- 肟基戊酮 -3。继续升温至 50℃， 于快速搅下间歇加入锌粉。然后向反应瓶内持续而均 匀地引入氮气流 ( 氮气出口管末端连接鼓泡器， 控制流速以均匀鼓泡为准 )。 同时用油浴继
续升温至 80℃， 搅拌反应约 5.5hr.。其间根据 HPLC 法检测结果判别反应终点。
反应结束后趁热过滤， 并用热醋酸洗涤滤渣 3 次 (180+140+100ml.)。合并滤液和 洗液， 于快速搅拌下均匀倒入配比量的常水中水析结晶。 放置过夜后真空过滤， 滤饼用纯化 水洗去醋酸根， 再真空干燥至干 . 得到 155.2g.2- 甲基 -3- 乙基 -4 酮 -4， 5， 6， 7- 四氢吲哚 粗制品， 纯度 ： 92.5％ (HPLC)。
将 150.0g 粗品和 1000ml. 丙酮倒入 2000ml. 烧瓶中， 水浴加热至全溶， 加入 0.8g 活性炭后回流脱色 10 分钟。趁热过滤， 滤液冷至 5℃以下再冷却结晶过夜 . 再过滤， 滤饼 经用少量冷溶媒洗涤 3 次 (80+60+50ml)， 再真空干燥至干， 得到白色亮泽的一析物成品 127.0g. 收率 ： 70.5％ )。M.P.182.3 ～ 182.9℃ ( 文献值 ： 182 ～ 183℃， 自苯中结晶 )， 含 量： 99.6％ (HPLC)。
元素分析
分析值％ .C ： 74.55 ； H： 8.57 ； N： 7.83 ；
计算值％ .C ： 74.53 ； H： 8.53 ； N： 7.90 ；
实施例 2.
原辅料规格及配比 ： 1， 3- 环己二酮 工业级， 含量≥ 99％ 113.3g 1.0mol.
α- 肟基戊酮 -3 自制， 含量≥ 99％ 145.4g 1.25mol.
锌 粉 试剂级， 含量≥ 99％ 178g 2.45mol.
冰乙酸 (1) 试剂级， 含量≥ 99％ 1350g 22.25mol
冰乙酸 (2) 试剂级， 含量≥ 99％ 420.0g 6.92mol
无水醋酸钠 试剂级， 含量≥ 99％ 4.15g 0.05mol
氮 气工业级， 纯度≥ 99.99％ 流量以均匀鼓泡为宜 ；
纯 化 水 自制 5100ml.
异 丙 醇 试剂级， 含量≥ 99％ 1130ml
制备过程 ：
在与实例 1 装置相同的四口反应瓶中先投入醋酸和无水醋酸钠， 再于搅拌下投入 1， 3- 环己二酮和 α- 肟基戊酮 -3。升温至 50℃， 于快速搅下歇加入锌粉。然后向反应瓶内 持续而均匀地引入氮气流 ( 出口管末端装置和流速控制同例 1)。 油浴继续升温至沸后回流 反应约 2hr。其间以 HPLC 法的检测结果判别反应终点。
反应结束后趁热过滤， 并用热醋酸洗涤滤渣 3 次 (180+140+100ml.)。合并滤液和 洗液， 于快速搅拌下均匀倒入配比量的常水中水析结晶。 放置过夜后真空过滤， 滤饼用纯化 水洗去醋酸根， 再真空干燥至干， 得 155.2g2- 甲基 -3- 乙基 -4 酮 -4， 5， 6， 7- 四氢吲哚粗品， 纯度 ： 92.8％ (HPLC)。
将 150g 粗品 950ml. 异丙醇倒入 2000ml. 烧瓶中， 水浴加热至全溶后加入 0.48g 活性炭后回流脱色 10 分钟。 趁热过滤， 滤液于 2℃以下冷却结晶过夜 . 过滤， 滤饼经用相同 冷溶媒洗涤 3 次 (70+60+50m)， 再真空干燥至干， 得到白色亮泽的一析物成品 127.6g， 收率 ： 70.8％ )。M.P.182.1 ～ 182.8℃， 含量 ： 99.5％ (HPLC)。
元素分析
分析值％ .C ： 74.54 ； H： 8.56 ； N： 7.85
计算值％ .C ： 74.53 ； H： 8.53 ； N： 7.90
实施例 3.
取实施例 1 或实施例 2 中全批量的含醋酸的粗品母液先用 4mol./L 稀盐酸酸化后 再置油浴上真空蒸发 ( 浓缩 ) 并回收稀醋酸至尽。将此稀醋酸用浓度为 15％的液碱或饱 和碳酸钠溶液中和至 PH ≈ 9.0， 再真空浓缩至近饱和浓度， 趁热倒入大烧杯并用凉水浴冷 却结晶过夜。次日真空过滤 ( 或甩滤 )， 充分抽干母液后得晶莹透亮的结晶醋酸钠。含量 ≥ 99％。收率 ： ≥ 96％ ( 以母液中醋酸根含量计 )。醋酸钠结晶母液可并入下一批中和液 中， 并以此方法实现结晶母液的循环利用。8