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L-精氨酸在以离子液体为介质的Knoevenagel反应中作为催化剂的应用
    【技术领域】

    本发明涉及一种化合物的新应用，特别涉及L-精氨酸在以离子液体为介质的Knoevenagel(克脑文盖尔)反应中作为催化剂的应用。

    背景技术

    离子液体作为可替代现有挥发性有机溶剂的新型绿色溶剂已引起人们的广泛关注。由于离子液体不挥发、不可燃、导电性强、黏度低、热容大、蒸气压小、性质稳定，对许多无机盐和有机物有良好的溶解性，在分离过程和化学反应领域显示出良好的应用前景。醛与活泼亚甲基化合物的Knoevenagel反应是有机合成中形成碳碳双键的重要方法，长期以来受到人们的高度重视，已在精细化工如香料、药物、预聚物等合成领域得到广泛的应用。研究以离子液体为介质的Knoevenagel反应，符合当今绿色化学的要求，具有重要的学术和应用价值。

    Knoevenagel反应常用的催化剂有碱、沸石、粘土、双层氢氧化物(LDHs)、水滑石、Lewis酸如TiCl₄、ZnCl₂、CeCl₃·7H₂O/NaI和HClO₄-SiO₂等。以氨基酸为催化剂的Knoevenagel反应报道较少，目前仅见两种氨基酸(分别是L-脯氨酸和L-甘氨酸)在以离子液体为介质的Knoevenagel反应中作为催化剂的应用报道，但报道同时显示，L-脯氨酸催化Knoevenagel反应需要在高温条件下进行，而L-甘氨酸催化存在反应时间长等不足。

    【发明内容】

    有鉴于此，为克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供L-精氨酸在以离子液体为介质的Knoevenagel反应中作为催化剂的应用，具有催化活性好、反应条件温和、操作简单、反应时间短、对环境无污染、可回收重复使用、反应成本低、底物适用范围广等优点。

    为达到此目的，本发明提供了L-精氨酸在以离子液体为介质的Knoevenagel反应中作为催化剂的应用。

    进一步，所述Knoevenagel反应为芳香醛、杂环芳香醛或α，β-不饱和醛与丙二腈或乙酰丙酮之间的反应，反应产物为α，β-不饱和腈或α，β-不饱和酯；

    进一步，所述离子液体为1-乙基-3-甲基咪唑硫酸乙酯；

    进一步，所述L-精氨酸与芳香醛、杂环芳香醛或α，β-不饱和醛的摩尔比为0.2～0.3∶1；

    进一步，所述反应在温度为15～35℃条件下进行。

    本发明的有益效果在于：在以离子液体为介质的Knoevenagel反应中，采用L-精氨酸作为催化剂，具有价廉易得、安全无毒、催化活性好、反应条件温和、操作简单、反应时间短、产物收率高等优点；而且，L-精氨酸和离子液体仅需简单的萃取、除水处理即可回收重复使用多次，催化活性无明显降低，从而大大降低反应成本、减少环境污染；此外，L-精氨酸催化的底物适用范围广，当醛为芳香醛、杂环芳香醛或α，β-不饱和醛，活泼亚甲基化合物为活性较强的丙二腈或活性较弱的乙酰丙酮时，均可以得到较好的反应结果，所得产物α，β-不饱和腈或α，β-不饱和酯为精细化工领域中的重要中间体或终产品；因此，L-精氨酸在以离子液体为介质的Knoevenagel反应中作为催化剂的应用前景十分广阔。

    【具体实施方式】

    为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。

    在优选实施例中，原料和试剂均为市售品且未经进一步纯化，反应中采用薄层色谱法(GF254硅胶板)监测反应进程，快速柱色谱法(200～300目硅胶)纯化目标产物，所得目标产物采用Bruker AV-300型核磁共振仪测定核磁共振氢谱(1HNMR)和核磁共振碳谱(¹³CNMR)、Varian 7.0T型电喷雾离子化傅立叶转换离子回旋共振质谱仪(ESI-FTICR-MS)测定高分辨质谱(HRMS)。为便于结果比较，优选实施例中的”室温”均控制在25±1℃。

    在研究工作中，首先以对甲氧基肉桂醛和乙酰丙酮为模型底物，以离子液体1-乙基-3-甲基咪唑硫酸乙酯为介质，考察了20种天然氨基酸对Knoevenagel反应的催化活性。结果见表1。

    表1不同氨基酸对对甲氧基肉桂醛和乙酰丙酮的Knoevenagel反应的催化活性

    

    

    a：快速柱色谱法纯化后的产物收率。

    由表1可知，当反应中加入氨基酸时，部分氨基酸显示出良好的催化活性，其中L-脯氨酸的催化活性最好，产物收率最高(85％)；L-色氨酸、L-赖氨酸和L-精氨酸的催化活性相近，产物收率较高(77～78％)；结构非常接近的L-天冬酰胺和L-谷氨酰胺具有极其不同的催化活性，产物收率分别为31％和0；其它氨基酸的催化活性差，产物收率低(≤31％)。因L-赖氨酸和L-精氨酸均为碱性氨基酸，上述反应结果似乎提示氨基酸的碱性对催化活性有较大影响，但同样为碱性氨基酸的L-组氨酸并未给出相似结果，其产物收率为0；并且，结构中含有吲哚环的L-色氨酸的产物收率远远高于结构中含有咪唑环的L-组氨酸，而众所周知，吲哚环的碱性弱于咪唑环，因此，综合来看，氨基酸的碱性并非影响催化活性的主要因素。

    根据上述研究结果，以L-精氨酸为催化剂，以离子液体1-乙基-3-甲基咪唑硫酸乙酯为介质，选择不同的芳香醛、杂环芳香醛或α，β-不饱和醛与丙二腈或乙酰丙酮进行Knoevenagel反应，以验证方法的通用性。

    实施例1～13、L-精氨酸催化以离子液体为介质的Knoevenagel反应

    向含有醛(1mmol)、丙二腈或乙酰丙酮(1～2mmol)与离子液体1-乙基-3-甲基咪唑硫酸乙酯(0.32g)的反应体系中加入L-精氨酸(0.2～0.3mmol)，室温下搅拌反应，采用薄层色谱法监测反应至结束，加入二氯甲烷(10mL)稀释反应液，用水(5ml)洗涤，水相再用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，减压蒸馏除去溶剂，即得目标产物，视需要可用快速柱色谱法(流动相为乙酸乙酯与石油醚的混合液)进行纯化。反应底物、反应时间和产物收率详见表2。所得产物用¹HNMR、¹³CNMR和HRMS进行鉴定。

    表2L-精氨酸催化以离子液体为介质的Knoevenagel反应

    

    

    a：实施例1～10中m∶n∶L-精氨酸(摩尔比)＝1∶1∶0.2，实施例11～13中m∶n∶L-精氨酸(摩尔比)＝1∶2∶0.3；

    b：实施例1～6为未经快速柱色谱法纯化但NMR显示纯度＞95％的产物收率，实施例7～13为快速柱色谱法纯化后的产物收率。

    由表2可知：①芳香醛、杂环芳香醛或α，β-不饱和醛与丙二腈或乙酰丙酮的Knoevenagel反应均能顺利进行并得到α，β-不饱和腈或α，β-不饱和酯，收率为45％～100％；②和乙酰丙酮与醛的Knoevenagel反应(实施例7～13)比较，丙二腈与相同醛的Knoevenagel反应非常迅速(实施例1～6)，其原因在于：氰基的吸电子能力强于羰基，故丙二腈中的亚甲基较乙酰丙酮中的亚甲基活泼，更容易与醛进行反应；在本发明中，丙二腈与醛的Knoevenagel反应在2～5分钟内即可完成(实施例1～6)，而根据最近的文献报道，甘氨酸催化的以离子液体为介质的类似Knoevenagel反应需要更长的反应时间(2～100分钟)；③当醛为芳香醛或杂环芳香醛时，其与丙二腈或乙酰丙酮的Knoevenagel反应时间较长(实施例4～6、10～13)，而当醛为α，β-不饱和醛时，反应时间较短(实施例1～3、7～9)，推测其原因在于空间效应的影响，芳香醛或杂环芳香醛中的醛基碳原子较α，β-不饱和芳香醛存在较大的空间位阻，不利于活泼亚甲基化合物的亲核进攻，故反应需要较长的时间。

    在研究工作中，还考察了L-精氨酸和离子液体在Knoevenagel反应中的重复使用性能：以L-精氨酸为催化剂，以离子液体1-乙基-3-甲基咪唑硫酸乙酯为介质，在对甲氧基肉桂醛和丙二腈的Knoevenagel反应结束后，加入二氯甲烷稀释反应液，用水洗涤，水相再用二氯甲烷萃取，收集水相，减压蒸馏除水，残余物即L-精氨酸和离子液体，直接用于下一轮Knoevenagel反应。结果见表3。

    表3L-精氨酸和离子液体在对甲氧基肉桂醛和乙酰丙酮的Knoevenagel反应中的重复使用性能

    

    

    a：未经快速柱色谱法纯化但NMR显示纯度＞95％的产物收率。

    由表3可知，L-精氨酸和离子液体经简单的萃取、除水处理后，重复使用5次，其催化活性未见明显降低。

    最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。