杂芳基取代的噻唑及其作为抗病毒剂的用途 【相关申请的交叉引用】
本申请要求2007年5月22日提交的美国临时申请No.60/939,424的优先权，其在此通过参考全文并入本文。
【技术领域】
本发明提供了杂芳基取代的噻唑化合物。本发明还包括制备这些化合物的方法。本发明进一步包括含有杂芳基取代的噻唑化合物的药物组合物和使用这些化合物的方法，包括使用所述化合物治疗丙型肝炎感染的方法。
背景技术
据估计，世界人口的3％被丙型肝炎病毒所感染。在暴露于HCV的人中，80％变为慢性感染，至少30％发展成肝硬化，1-4％发展成肝细胞癌。在美国，丙型肝炎病毒(HCV)是慢性肝病最普遍的病因之一，据报道占急性病毒性肝炎的约15％、慢性肝炎的60-70％、以及肝硬化、晚期肝病和肝癌的多达50％。在美国、澳大利亚和大多数欧洲国家中，慢性HCV感染是肝移植最常见的原因。在美国，丙型肝炎每年造成估计10000至12000人死亡。尽管HCV感染的急性期通常伴有温和的症状，但是一些证据显示仅有约15％至20％的感染者会清除HCV。
HCV是有包膜的单链RNA病毒，其含有约9.6kb的正链基因组。HCV在分类上属于黄病毒科肝病毒属的成员。已表征出至少4种HCV病毒株，即GT-1至GT-4。
HCV生活史包括进入宿主细胞；翻译HCV基因组、多蛋白加工和复制酶复合物组装；RNA复制以及毒粒组装和释放。HCV RNA基因组的翻译产生超过3000个氨基酸长的多蛋白，其通过至少两种细胞蛋白酶和两种病毒蛋白酶来加工。HCV多蛋白是：
NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH。
已有报道，细胞信号肽酶和信号肽肽酶负责从非结构蛋白(NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B)切割所述多蛋白的N端三分之一(C-E1-E2-p7)。NS2-NS3蛋白酶介导在NS2-NS3位点的第一顺式切割。然后NS3-NS4A蛋白酶介导在NS3-NS4A接头处的第二顺式切割。然后NS3-NS4A复合物在三个下游位点切割以分离剩余的非结构蛋白质。所述多蛋白的精确加工被声称对于活性HCV复制酶复合物的形成是关键的。
一旦所述多蛋白已被切割，至少包含NS3-NS5B非结构蛋白质的复制酶复合物就进行组装。所述复制酶复合物是细胞质型和膜结合型的。所述复制酶复合物的主要酶活性包括在NS3中的丝氨酸蛋白酶活性和NTP酶解旋酶活性、以及NS5B的RNA依赖性RNA聚合酶活性。在RNA复制过程中，产生基因组RNA的互补负链拷贝。所述负链拷贝用作合成额外的正链基因组RNA的模板，该模板可参与翻译、复制、包装或其任何组合以产生后代病毒。功能性复制酶复合物的组装已被描述为HCV复制机制的组成部分。2005年4月11日提交的临时申请60/669,872“PharmceuticalCompositions and Methods of Inhibiting HCV Replication”通过参考以整体并入本文，其公开内容涉及所述复制酶复合物的组装。
目前对丙型肝炎感染的治疗通常包括施用与利巴韦林相组合的干扰素，例如PEG化干扰素(IFN)。如持续病毒学应答(SVR)所测定的目前疗法的成功性取决于患者所感染的HCV病毒株以及患者对治疗方案的依从性。只有50％的感染HCV GT-1株的患者表现出持续的病毒学应答。直接作用的抗病毒剂(如ACH-806、VX-950和NM 283(NM 107的前药))正处于治疗慢性HCV的临床开发阶段。由于缺少治疗某些HCV株的有效疗法以及由于HCV的高突变率，需要新的疗法。本发明满足了此需要并且提供了额外的优点，其在本文中进行了描述。
【发明内容】
本发明提供了可用于治疗和预防丙型肝炎感染的化合物、药物组合物和使用这些化合物的方法。
一方面，本发明包括式I和II化合物以及其可药用盐。
![]()
(式I) (式II)
在式I和II中，变量A、R
3、R
4、R
5、R
6和R
7具有如下定义。
A是下式的单环或双环基团：
![]()
其中Q是O、S、N、CH
2或不存在；X是N或CH；Y是N或CH；且X和Y中不超过一个是N。
R代表0个或1个或更多个独立地选自以下基团的取代基：
(a)羟基、卤素、氨基、氰基、-COOH、-CONH
2、-PO
4、C
1-C
2卤代烷基以及C
1-C
2卤代烷氧基；以及
(b)C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、单-C
1-C
4烷基氨基和二-C
1-C
4烷基氨基、C
2-C
4烷酰基、单-C
1-C
4烷基磷酸酯和二-C
1-C
4烷基磷酸酯、C
1-C
4烷基酯，其各自被0个或1个或更多个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C
1-C
2烷氧基、单-C
1-C
2烷基氨基和二-C
1-C
2烷基氨基的取代基取代。
或者，与相邻原子共价键合的任意两个R基团可相连接形成5元杂环基团，其还包含另外1个或2个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述5元杂环基团任选地被取代。
R
1不存在或者是氧或C
1-C
4烷基。
或者，当R和R
1与相邻的碳原子键合时，R和R
1可相连接形成5元杂环基团，其包含另外1个或2个独立地选自N、O和S的杂原子，所述5元杂环基团任选地被取代。
R
2是0个或1个或更多个独立地选自以下基团的取代基：
(a)羟基、卤素、氨基、氰基、-COOH、-CONH
2、-PO
4、C
1-C
2卤代烷基以及C
1-C
2卤代烷氧基；
(b)C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、单-C
1-C
4烷基氨基和二-C
1-C
4烷基氨基、C
2-C
4烷酰基、C
1-C
4烷基磷酸酯和C
1-C
4烷基酯，其各自被0个或1个或更多个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C
1-C
2烷氧基、单-C
1-C
2烷基氨基和二-C
1-C
2烷基氨基的取代基取代。
R
3是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C
1-C
2烷基或者(单-C
1-C
2烷基氨基或二-C
1-C
2烷基氨基)C
0-C
2烷基。
R
4是氢、氨基，或者R
4是C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、单-C
1-C
6烷基氨基或二-C
1-C
6烷基氨基或者C
2-C
6烯基氨基，其各自的烷基或烯基链包含0个或1-4个氧原子，并且其各自被氨基、羟基、-COOH、C
1-C
4烷氧基、单-C
1-C
4烷基氨基和二-C
1-C
4烷基氨基、单-C
1-C
4烷基甲酰胺和二-C
1-C
4烷基甲酰胺以及C
1-C
4烷基酯中的0个或1个或更多个取代。
R
5和R
6是L和M，其中R
5和R
6中之一是L，R
5和R
6中另一个是M，或者其中：
L是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、-CONH
2、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、C
2-C
4烷酰基、C
1-C
2烷基酯、C
1-C
2烷基磺酰基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基；以及
M是C
2-C
20烃基(carbohydryl)、C
2-C
20烃基氧基(carbohydryloxy)、C
2-C
20烷酰基、单-C
2-C
20烷基氨基或二-C
2-C
20烷基氨基，其中各烃基、烃基氧基、烷酰基或烷基氨基链可包含一个或多个氧原子、氮原子、硫原子或磺酰基，并且可被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
2卤代烷基、C
1-C
2卤代烷氧基和氧代基取代，并且还可以被一个芳基、单环杂芳基或双环杂芳基、C
3-C
7环烷基或5元至7元杂环烷基取代，其各自被0个或1个或更多个卤素、羟基、氰基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、C
2-C
4烷酰基、单-C
1-C
4烷基氨基或二-C
1-C
4烷基氨基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基取代。
或者，M是单环或双环碳环氧基或者5元或6元杂芳氧基，其各自包含0个、1个或2个选自N、O和S的杂原子，并且被0个或1个或更多个卤素、羟基、氰基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、C
2-C
4烷酰基、单-C
1-C
4烷基氨基或二-C
1-C
4烷基氨基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基取代。
或者，R
5和R
6一起形成5元或6元碳环或杂环，其是饱和的、部分不饱和的或芳香性的，并且被独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C
1-C
10烷基、C
2-C
10烯基、C
1-C
10烷氧基以及任选取代的(苯基)C
0-C
4烷基的0个、1个或2个取代基取代。
R
7是0个或1个或更多个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C
1-C
2烷基、C
1-C
2烷氧基、C
1-C
2卤代烷基和C
1-C
2卤代烷氧基的取代基。
本发明包括含有本发明化合物或其盐的药物组合物，其含有至少一种可药用载体。本发明还包括含有本发明化合物和至少一种其它活性剂的药物组合物。本发明包括处于容器中的含有本发明化合物的带包装的药物组合物，其还包含使用所述组合物来治疗感染丙型肝炎病毒或疑似感染丙型肝炎病毒的患者的说明书。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗或预防丙型肝炎感染的方法，其包括向需要这种治疗或预防的患者提供有效量的本发明化合物或盐。
本发明还包括一种在体内抑制HCV复制的方法，其包括向感染HCV的患者施用足以在体外抑制HCV复制子复制的浓度的本发明化合物或盐。
参照下面的详细论述、实例和权利要求将更清楚地理解本发明的这些和其它方面。
发明详述
术语
在详细阐述本发明之前，提供本文中将要用到的某些术语的定义可能是有帮助的。利用标准命名法来描述本发明的化合物。除非另外指明，本文中所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的技术人员通常所理解的相同。
式I和II包括所有其子式。例如，式I包括式III至V的化合物和其可药用盐、前药以及其它衍生物、水合物和多晶型物。
不使用数量词不表示对量的限制，而是表示存在至少一个所指的项目。词语“或”意为“和/或”。词语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”被解释为开放式用语(即意为“包括但不限于”)。除非文中另有指明，数值范围的记载仅仅旨在作为单独指明落入该范围内的每个单值的简略表示方法，并且每个单值也包括在本说明书中，就如同在本文中分别单独记载每个单值一样。所有范围的端点均包含在所述范围中并且可独立组合。除非文中另有指明或者与上下文明显矛盾，本文中所述的全部方法都可以以合适的顺序实施。除非另外声明，任何和所有实例或者示例性语言(例如“比如”)的使用仅旨在更好地举例说明本发明，而不是对本发明的范围加以限制。说明书中的语言都不应解释为表明任何未要求保护的要素是实施如本文所用的本发明所必需的。除非另有定义，本文所用的科技术语具有与本发明所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。
“活性剂”意指当单独或与另外的化合物、要素或混合物相组合施用给患者时，直接或间接地赋予所述患者生理效应的化合物(包括本发明化合物)、要素或混合物。所述间接生理效应可以通过代谢物或其它间接机制而产生。当所述活性剂是化合物时，则也包括所述游离化合物的盐、溶剂化物(包括水合物)，所述化合物的晶体形式、非晶体形式以及任何多晶型。化合物可含有一个或多个不对称要素，如立体中心、立体轴等(例如不对称碳原子)，使得所述化合物能够以不同的立体异构形式存在。例如这些化合物可以是外消旋体或光学活性形式。对于具有两个或更多个不对称要素的化合物来说，这些化合物还可以是非对映异构体的混合物。对于具有不对称中心的化合物来说，涵盖了所有纯形式的光学异构体及其混合物。另外，具有碳-碳双键的化合物可以是所述化合物的所有异构体形式的Z-式和E-式。在这些情况下，可以通过不对称合成、从光学纯的前体进行合成或者通过外消旋体的拆分而得到单个对映体即光学活性形式。外消旋体的拆分还可例如通过常规方法实现，例如在拆分试剂存在下结晶，或使用例如手性HPLC柱的色谱法。不论采用何种方法获得，所有形式都涵盖于本文。
可以单独或联合使用所有形式(例如溶剂化物、光学异构体、对映体、多晶型、游离化合物和盐)的活性剂。
在某些情形下，本发明化合物可含有一个或多个不对称要素，如立体中心(包括手性中心)、立体轴等，例如不对称碳原子，使得所述化合物可以不同的立体异构形式存在。例如，这些化合物可以是外消旋体或旋光形式。对于具有两个或更多个不对称要素的化合物来说，这些化合物还可以是非对映异构体的混合物。对于具有不对称中心的化合物来说，应当理解涵盖了所有光学异构体及其混合物。另外，具有碳-碳双键的化合物可以是本发明所包含化合物的所有异构体形式的Z-式和E-式。式I和II包括式I和II化合物的所有手性形式、立体异构体、非对映体和对映体。
术语“手性”指具有不与其镜像对应物重叠的性质的分子。
“立体异构体”是具有相同化学构成但原子或基团在空间上排列不同的化合物。
“非对映体”是具有两个或更多个手性中心并且其分子彼此不互为镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应活性。可在高分辨分析方法(例如电泳、在拆分试剂存在下结晶、或利用例如手性HPLC柱的色谱)下分离非对映体混合物。
“对映体”指化合物的两种立体异构体，其彼此为不重叠的镜像。对映体的50∶50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，其可在化学反应或处理中不存在立体选择性或立体特异性的情形下存在。
本文中所用的立体化学定义和惯例通常符合S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill
Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill BookCompany，New York；以及Eliel，E.和Wilen，S.，
Stereochemistry ofOrganic Compounds(1994)John Wiley&Sons，Inc.，New York。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面旋转的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或者R和S用于表示分子在其手性中心上的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于指明化合物使平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l意指化合物是左旋的。以(+)或d为前缀的化合物是右旋的。
“外消旋混合物”或“外消旋体”是两种对映体的等摩尔(或50∶50)混合物，其没有光学活性。外消旋混合物可在化学反应或处理中不存在立体选择性或立体特异性的情形下存在。
当化合物存在多种互变异构形式时，本发明不限于特定的互变体中的任何一种，而是包括所有的互变异构形式。
本发明包括具有存在于化合物中所有可能的同位素原子的本发明化合物。同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。例如但不限于氢同位素包括氚和氘，碳同位素包括
11C、
13C和
14C。
本文利用含有变量例如A、R
3、R
4、R
5、R
6和R
7的通式来描述某些化合物。除非另外指明，本发明中的各变量均是独立于其它变量而定义的。因此，如果一个基团被例如0-2个R
*取代，则所述基团可被多达2个R
*取代并且R
*在每次出现时独立地选自R
*的定义。而且，取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合得到稳定的化合物即可。
本文所用的术语“取代”意指所指定的原子或基团上的任意一个或多个氢被选自所示基团中的基团取代，前提是不超过所指定原子的正常价。当取代基是氧代基(即＝O)时，则所述原子上的2个氢被替代。当芳香族部分被氧代基取代时，所述芳香环被相应的部分不饱和环替代。例如，被氧代基取代的吡啶基是吡啶酮。取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合得到稳定的化合物或有用的合成中间体即可。稳定的化合物或稳定的结构意指暗示化合物足够稳定以致于能在反应混合物分离中保留下来，并随后被配制成有效的治疗剂。
不在两个字母或符号之间的短线(“-”)用于表示取代基的连接点。例如，-(CH
2)C
3-C
7环烷基通过亚甲基(CH
2)的碳相连接。
“烷基”包括支链和直链的饱和脂肪烃基，其具有指定数目的碳原子，一般为1至约12个碳原子。本文所用的术语C
1-C
6烷基指具有1至约6个碳原子的烷基。当本文中C
0-C
n烷基与另一个基团相连使用时(例如(苯基)C
0-C
4烷基)，所指基团(在此例中为苯基)通过共价单键(C
0)与之直接相连，或者通过具有指定碳原子数(在此例中是1至约4个碳原子)的烷基链与之相连。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、3-甲基丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。
“烷酰基”表示通过酮基(-(C＝O)-)桥连接的如上所定义的烷基。烷酰基具有指定数目的碳原子，其中酮基中的碳包括在计数的碳原子内。例如，C
2烷酰基是具有式CH
3(C＝O)-的乙酰基。
“烯基”意指含有一个或多个不饱和碳-碳键的直链和支链烃链，所述不饱和碳-碳键可位于所述链的任意稳定的点上。本文所述的烯基通常具有2至约12个碳原子。优选的烯基是低碳数的烯基，即具有2至约8个碳原子的烯基，例如C
2-C
8烯基、C
2-C
6烯基和C
2-C
4烯基。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基和丁烯基。
“烷氧基”意指通过氧桥连接的具有指定数目碳原子的上文所定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。
术语“单-烷基氨基和/或二-烷基氨基”指仲烷基氨基或者叔烷基氨基，其中所述烷基是具有指定碳原子数的如上所定义的烷基。所述烷基氨基的连接点在氮上。独立地选择所述烷基。单-和二-烷基氨基的实例包括乙氨基、二甲基氨基和甲基-丙基-氨基。术语“单-烷基氨基和/或二-烷基氨基烷基”指通过具有指定碳原子数的烷基连接基团连接的单-烷基氨基和/或二-烷基氨基，例如二甲基氨基乙基。叔氨基取代基可通过N-R-N-R’形式的术语进行定义，表示R和R’基团都连接到同一个氮原子上。
“烷基酯”表示通过酯连接键而连接的上文定义的烷基。所述酯连接键可在任意位置上，例如式-O(C＝O)烷基基团或式-(C＝O)O烷基基团。
“烷基磷酸酯”表示被独立选择的烷基单取代或二取代的磷酸酯连接基团。单烷基磷酸酯取代基具有式烷基-HPO
4-，二烷基磷酸酯具有式烷基
1烷基
2-PO
4-并且结构是
![]()
所述烷基如上文所定义。
“芳基”意指在芳香环中仅含有碳原子的芳香性基团。典型的芳基含有1至3个分开的、稠合的或悬挂的(pendant)环，并具有6至约18个环原子，而没有杂原子作为环成员。所指芳基可被碳或非碳的原子或基团进一步取代。这些取代可包括稠合到5-7元饱和环状基团上，所述环状基团任选地含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，以形成例如3，4-亚甲基二氧基-苯基。芳基包括例如苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基)以及联苯基。
“单烷基甲酰胺和/或二烷基甲酰胺”(mono-alkylcarboxamide和/或di-alkylcarboxamide)指式(烷基
1)-NH-(C＝O)-和(烷基
1)(烷基
2)-N-(C＝O)-的基团，其中所述烷基
1和烷基
2基团是独立选择的具有指定碳原子数的如上文所定义的烷基。单烷基甲酰胺(mono-alkylcarboxamide)和/或二烷基甲酰胺(di-alkylcarboxamide)还指式-NH-(C＝O)-(烷基
1)和-N(烷基
2)(C＝O)(烷基
1)的基团，甲酰胺基团中的连接点是氮原子，其中所述烷基
1和烷基
2基团是独立选择的具有指定碳原子数的如上文所定义的烷基。
“烷基磺酰基”意指烷基-(SO
2)-，其中所述烷基是具有指定碳原子数的如上文所定义的烷基。示例性的烷基磺酰基是甲磺酰基。
本文所用的“烃基”包括具有指定碳原子数的饱和或不饱和的支链和直链烃基。烃基的实例包括C
1-C
6烷基，例如甲基或5-丁基；C
2-C
6炔基，例如己炔基；以及C
2-C
6烯基，例如1-丙烯基。
“烃基氧基”指通过氧桥连接的如上文所定义的烃基。
“环烷基”指具有指定碳原子数的饱和烃环基团，通常具有3至约8个环碳原子，或具有3至约7个碳原子。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基以及桥联(bridged)或笼状(caged)的饱和环状基团，例如降冰片烷(norborane)或金刚烷。
“单环碳环氧基或双环碳环氧基”是其单环碳环基团或双环碳环基团通过氧连接基团连接的含有单环碳环基团或具有两个稠合碳环之双环碳环基团的基团。单环碳环基团或双环碳环基团的环可以是饱和的(环烷基)、部分饱和的或芳香性的。通常，碳环包含3至8个环成员，或在一些实施方案中具有5至7个环成员。
“单环杂芳基或双环杂芳基”指含有至少一个芳环的稳定的5至7元单环杂环或7至10元双环杂环，所述芳环含有1至4个，或优选1至3个选自N、O和S的杂原子并且其余环原子为碳原子。当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。优选的是杂芳基中S和O原子的总数不超过2。特别优选的是杂芳基中S和O原子的总数不超过1。杂芳基中的氮原子可任选地被季铵化。所指杂芳基可进一步被碳或非碳的原子或基团取代。这样的取代可包括稠合到5至7元饱和环状基团上，所述环状基团任选地含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，以形成例如[1，3]二氧杂戊环并[4，5-c]吡啶基。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、吲哚基、嘧啶基、哒嗪基(pyridizinyl)、吡嗪基、咪唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基、苯并[b]噻吩基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、异吲哚基以及5，6，7，8-四氢异喹啉。
“杂芳氧基”是通过氧桥连接的如上文所定义的杂芳基。
“杂环烷基”意指含有1至约3个选自N、O和S的杂原子并且其余环原子为碳的饱和环状基团。杂环烷基具有3至约8个环原子，更典型地具有5至7个环原子。杂环烷基的实例包括吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基。杂环烷基中的氮可任选地被季铵化。
“卤代烷基”指被1个或多个卤素原子(通常直至最大可允许数的卤素原子)所取代的具有指定碳原子数的支链和直链烷基。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基以及五氟乙基。
“卤代烷氧基”指通过氧桥(醇基的氧)连接的如上所定义的卤代烷基。
本文中使用的“卤”或“卤素”指氟、氯、溴或碘。
本文所用的“磺酰基”表示-SO
2-连接基团。
“药物组合物”是含有至少一种活性剂(例如本发明的化合物或盐)和至少一种其它物质(例如载体、赋形剂或稀释剂)的组合物。药物组合物符合美国FDA的人用药物或非人用药物的GMP(良好生产规范)标准。
“可药用盐”包括其中通过制备母体化合物的无机或有机的无毒的酸加成盐或碱加成盐而对所述母体化合物进行改性的所公开化合物的衍生物。本发明化合物的盐可通过常规的化学方法由含有碱性部分或酸性部分的母体化合物来合成。通常，这些盐可通过使游离酸形式的这些化合物与化学计量的合适的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过使游离碱形式的这些化合物与化学计量的合适的酸反应来制备。这些反应通常在水或有机溶剂或二者混合物中进行。通常，当适用时，非水性介质例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。本发明化合物的盐还包括所述化合物的溶剂化物和所述化合物的盐的溶剂化物。
可药用盐的实例包括但不限于碱性残基(比如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱加成盐或有机加成盐等。可药用盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常用的无毒盐和季铵盐。例如，常用无毒的酸盐包括来源于无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等)的那些；由例如以下的有机酸制备的盐：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲基苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸以及HOOC-(CH
2)
n-COOH(其中n为0-4)等。其它合适的盐的清单可见于例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，p.1418(1985)。
用于本发明药物组合物的术语“载体”指用于施用活性化合物的稀释剂、赋形剂或载体。
“可药用赋形剂”意指可用于制备药物组合物的公认安全、无毒并且不是生物学上和其它方面不期望的赋形剂，并且包括兽医用途以及人用药物用途可接受的赋形剂。本申请中所用的“可药用赋形剂”包括一种以及一种以上的这样的赋形剂。
“患者”是需要医学治疗的人或非人动物。医学治疗可包括对现有状况(如疾病或病症)的治疗、预防性或预先的治疗或者诊断性处理。在一些实施方案中，所述患者是人患者。
“前药”意指当施用于哺乳动物对象时(例如在所述前药的代谢过程中)变成本发明化合物的任意化合物。前药的实例包括但不限于本发明化合物中官能团(例如醇基或胺基)的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯等衍生物。
“提供”指给予、施用、销售、分发、转移(用于盈利或非盈利目的)、制造、混合或分配。
“提供本发明的化合物以及至少一种其它活性剂”指本发明化合物和其它活性剂在单个剂型中同时提供、在分开的剂型中相伴提供、或者在分开的剂型中提供而在一定时间范围内(在所述时间范围内本发明化合物和所述至少一种其它活性剂都在患者血流之中)分开一段时间施用。本发明化合物和所述其它活性剂不一定要由同一医疗人员开处方给患者。所述其它活性剂不一定需要开处方。可通过任何适宜途径(例如口服片剂、口服胶囊、口服液体、吸入剂、注射剂、栓剂或局部接触)施用本发明化合物或所述至少一种其它活性剂。
本文使用的“治疗”包括提供本发明化合物和至少一种其它活性剂，使得足以：(a)预防疾病或疾病症状在易于患有该疾病但尚未诊断为患有该病的患者中发生(例如包括可能与原发疾病相关或由其导致的疾病，如在慢性HCV感染中可导致的肝纤维化)；(b)抑制所述疾病，即阻止其发展；以及(c)缓解所述疾病，即致使所述疾病消退。“治疗”还指向患有丙型肝炎感染或对其敏感的患者提供治疗有效量的本发明化合物和至少一种其它活性剂。
本发明药物组合的“治疗有效量”指当施用给患者时可有效提供治疗益处(例如缓解症状)的量，例如有效减少丙型肝炎感染症状的量。例如，感染丙型肝炎病毒的患者可表现出某些肝脏酶(包括AST和ALT)水平的升高。正常的AST水平是每升血清(血液的液体部分)5至40单位，正常的ALT水平是每升血清7至56单位。因此治疗有效量是足以使升高的AST和ALT水平显著降低的量，或者足以使AST和ALT水平返回到正常范围的量。治疗有效量还是足以预防患者血液、血清或组织中病毒或病毒抗体的可检测水平显著增加的量或者足以使之显著降低的量。确定治疗功效的一种方法包括通过用于测定病毒RNA水平的常规方法(例如Roche TaqMan试验)来测量HCV RNA水平。在某些优选实施方案中，治疗将HCV RNA水平降低到定量限(30IU/ml，通过Roche TaqMan(R)试验测得)之下，或者更优选降低到检测限(10IU/ml，Roche TaqMan)之下。
病毒或病毒抗体可检测水平的显著升高或降低是在统计学显著性的标准参数检验(例如Student’s T检验，其中p＜0.05)中统计学上显著的任何可检测变化。
抗病毒化合物
本发明包括上文所述的式I和式II化合物。此外，作为替代实施方案，本发明包括式I和式II化合物和盐
![]()
(式I) (式II)
其中变量A和R
3-R
7具有下文所述的任意值。
本发明包括发明内容部分所述的式I和式II化合物，其中所述化合物不是：
N-(3-(三氟甲基)-4-(戊氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
4-(6-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)-N-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
N-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-((哌啶-1-基)甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(3-(2，3-二氢-IH-茚-2-基氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-(环己基甲氧基)-3-氟苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
5-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基)-2-(戊氧基)苄腈；
N-(3-甲基-4-(戊氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-丁氧基-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-(戊氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-戊基苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(3-(苄氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(3-苯氧基苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(3-(苯乙氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-(己氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-丁氧基苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-(戊氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-(辛氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-己基苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-辛基苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-丁基苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(3-苄基苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
2-(4-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基)苯基)乙腈；
N1-异丙基-N1-苯基-N4-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)苯-1，4-二胺；
4-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基)苯甲酸丁酯；
2-(4-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基氨基)苯基)乙酸乙酯；
N-(4-丙基苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(4-苯氧基苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(3-(三氟甲基)-4-(戊氧基)苯基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
N-(3-(三氟甲基)-4-(戊氧基)苯基)-4-(哌嗪-2-基)噻唑-2-胺；或者
N-(3-(三氟甲基)-4-(戊氧基)苯基)-N-甲基-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺。
本发明还包括如发明内容部分所述的式I或式II化合物，其中满足下述条件(i)至(ix)中的一个或多个。
(i)R
3是氟；
(ii)R
3是氨基、C
1-C
2烷基或(单-C
1-C
2烷基氨基)C
0-C
2烷基或(二-C
1-C
2烷基氨基)C
0-C
2烷基；
(iii)R
5是C
6-C
20烃基、C
6-C
20烃基氧基、C
2-C
20烷酰基或C
6-C
20单烷基氨基或C
6-C
20二烷基氨基，其中所述烃基、烃基氧基、烷酰基或单烷基氨基或二烷基氨基链可被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
2卤代烷基、C
1-C
2卤代烷氧基和氧代基取代，以及
R
6是卤素、羟基、氨基、-COOH、-CONH
2、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、C
2-C
4烷酰基、C
1-C
2烷基酯、C
1-C
2烷基磺酰基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基；
(iv)R
6是C
4-C
20烃基、C
4-C
20烃基氧基或C
2-C
20烷酰基，其中所述烃基、烃基氧基或烷酰基链可被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
2卤代烷基、C
1-C
2卤代烷氧基和氧代基的取代基所取代，以及
R
5是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、-CONH
2、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、C
2-C
4烷酰基、C
1-C
2烷基酯、C
1-C
2烷基磺酰基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基；
(v)R
5和R
6中的一个是C
4-C
20烃基、C
4-C
20烃基氧基或C
2-C
20烷酰基，其中所述烃基、烃基氧基或烷酰基链含有一个或多个氧原子、氮原子、硫原子或磺酰基并且可被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
2卤代烷基、C
1-C
2卤代烷氧基和氧代基的取代基所取代，以及
R
5和R
6中的另一个是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、-CONH
2、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、C
2-C
4烷酰基、C
1-C
2烷基酯、C
1-C
2烷基磺酰基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基；
(vi)R
5和R
6中的一个是式-O(CH
2)
2O-的基团或C
4-C
20烃基、C
4-C
20烃基氧基或C
4-C
10烷酰基，其中所述烃基、烃基氧基或烷酰基链可含有一个或多个氧原子、氮原子、硫原子或磺酰基并且可被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
2卤代烷基、C
1-C
2卤代烷氧基和氧代基的取代基所取代，其中式-O(CH
2)
2O-的基团或C
4-C
10烃基、C
4-C
10烃基氧基或C
4-C
10烷酰基被一个芳基、单环杂芳基或双环杂芳基、C
3-C
7环烷基或5至7元杂环烷基取代，其各自被0个或1个或更多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、C
2-C
4烷酰基、单-C
1-C
4烷基氨基和二-C
1-C
4烷基氨基、C
1-C
2卤代烷基以及C
1-C
2卤代烷氧基的取代基所取代；以及
R
5和R
6中的另一个是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、-CONH
2、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、C
2-C
4烷酰基、C
1-C
2烷基酯、C
1-C
2烷基磺酰基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基；
(vii)R
5和R
6中的一个是苯氧基、苄氧基或茚满基氧基；其各自被0个或1个或更多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、C
2-C
4烷酰基、单-C
1-C
4烷基氨基和二-C
1-C
4烷基氨基、C
1-C
2卤代烷基以及C
1-C
2卤代烷氧基的取代基所取代；
(viii)R
5和R
6中的一个是(C
3-C
7环烷基)C
0-C
2烷基或(C
3-C
7环烷基)C
0-C
2烷氧基，并且R
5和R
6中的另一个是氢、羟基、氨基、氰基、-COOH、-CONH
2、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、C
2-C
4烷酰基、C
1-C
2烷基酯、C
1-C
2烷基磺酰基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基；以及
(ix)R
5和R
6一起形成含有1个或2个独立地选自O和N的杂原子的5元或6元杂环，所述环是部分不饱和的或芳香性的，并且被0个、1个或2个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C
1-C
10烷基、C
2-C
10烯基、C
1-C
10烷氧基以及任选取代的(苯基)C
0-C
4烷基的取代基所取代。变量A、R和R
1 本发明包括其中式I和式II中变量A、R和R
1具有下述定义的化合物的实施方案。
(1)R
1是氢。
(2)A是下式的基团：
![]()
其中Q是O、S、N、CH
2或不存在，X是N或CH；Y是N或CH；
并且X和Y中不超过一个是N，其中R是氢，并且R和R
2可具有本文所述的这些变量的任意定义。
(3)A是
![]()
其中R表示0个或1个或更多个独立地选自以下的取代基：
(a)羟基、卤素、氨基、氰基、-COOH、-CONH
2、-PO
4、C
1-C
2卤代烷基和C
1-C
2卤代烷氧基；以及
(b)C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、单-C
1-C
4烷基氨基和二-C
1-C
4烷基氨基、C
2-C
4烷酰基、单-C
1-C
4烷基磷酸酯和二-C
1-C
4烷基磷酸酯、以及C
1-C
4烷基酯，其各自被0个或1个或更多个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C
1-C
2烷氧基、单-C
1-C
2烷基氨基和二-C
1-C
2烷基氨基的取代基所取代。
(4)A是被0个或1个取代基R取代的3-吡啶基，其中R具有本文所述的任意定义。
(5)R是0个、1个或2个独立地选自羟基、卤素、氨基、氰基、-COOH、-CONH
2、-PO
4、C
1-C
2卤代烷基、C
1-C
2卤代烷氧基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、单-C
1-C
4烷基氨基和二-C
1-C
4烷基氨基、C
2-C
4烷酰基以及单-C
1-C
4烷基磷酸酯和二-C
1-C
4烷基磷酸酯的取代基。
(6)R不存在或者R是羟基、卤素、氰基、-CONH
2、C
1-C
2烷基、C
1-C
2烷氧基或单-C
1-C
2烷基磷酸酯或二-C
1-C
2烷基磷酸酯。
(7)A是3-吡啶基，R不存在或者是羟基、氟、氯、氰基、-CONH
2、甲基、甲氧基或磷酸二甲酯。
(8)A是
![]()
其各自任选地被取代。
(9)权利要求1的化合物或盐，其中A是
![]()
其中R
2是0个、1个或更多个独立地选自羟基、卤素、氨基、氰基、-COOH、-CONH
2、C
1-C
2卤代烷基、C
1-C
2卤代烷氧基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、单-C
1-C
4烷基氨基和二-C
1-C
4烷基氨基、C
2-C
4烷酰基以及C
1-C
4烷基酯的取代基。
变量R
3 本发明包括其中式I和式II中变量R
3具有下述定义的化合物的实施方案。
(1)R
3是卤素、氨基、羟基、甲基、甲氧基、二甲基氨基或二甲基氨基甲基。
(2)R
3是氨基、C
1-C
2烷基或(单-C
1-C
2烷基氨基)C
0-C
2烷基或(二-C
1-C
2烷基氨基)C
0-C
2烷基。
(3)R
3是卤素。
(4)R
3是氟。
(5)R
3是氢。
变量R
4 本发明包括其中式I和式II中变量R
4具有下述定义的化合物的实施方案。
(1)R
4是氢、氨基、C
1-C
2烷基或C
2-C
4烯基氨基。
(2)R
4是氢。
变量R
5、R
6和R
7 本发明包括其中式I和式II中变量R
5、R
6和R
7具有下述定义的化合物的实施方案。
本发明包括其中式I和式II中变量R
4具有下述定义的化合物的实施方案。
(1)R
5是C
6-C
10烷基、C
6-C
10烯基、C
6-C
10烷氧基、C
6-C
10烯氧基或C
6-C
10烷酰基，其中所述烷基、烯基、烷氧基、烯氧基或烷酰基链可包含一个或多个氧原子、氮原子、硫原子或磺酰基，以及
R
6是卤素、-COOH、-CONH
2、C
1-C
2烷基、C
1-C
2烷氧基、甲基酯、甲基磺酰基、-CF
2CH
3、三氟甲基或三氟甲氧基。
(2)R
6是C
4-C
10烷基、C
4-C
10烯基、C
4-C
10烷氧基、C
4-C
10烯氧基或C
4-C
10烷酰基，其中所述烷基、烯基、烷氧基、烯氧基或烷酰基链可包含一个或多个氧原子、氮原子、硫原子或磺酰基，以及
R
5是氢、卤素、氰基、-COOH、-CONH
2、C
1-C
2烷基、C
1-C
2烷氧基、甲基酯、甲基磺酰基、-CF
2CH
3、三氟甲基或三氟甲氧基。
(3)R
5是卤素、-COOH、-CONH
2、C
1-C
2烷基、C
1-C
2烷氧基、甲基酯、甲基磺酰基、三氟甲基或三氟甲氧基。
(4)R
5是卤素、氰基、-COOH、-CONH
2、甲基、甲基酯、甲基磺酰基、三氟甲基或-CF
2CH
3。
(5)R
5和R
6中的一个是式-O(CH
2)
2O-的基团、C
4-C
10烃基、C
4-C
10烃基氧基或C
4-C
10烷酰基，其中所述烃基、烃基氧基或烷酰基链可含有一个或多个氧原子并且可被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
2卤代烷基、C
1-C
2卤代烷氧基和氧代基取代，其中式-O(CH
2)
2O-的基团、C
4-C
10烃基、C
4-C
10烃基氧基或C
4-C
10烷酰基被一个苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、C
3-C
7环烷基或5至7元杂环烷基取代，所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、C
3-C
7环烷基或5至7元杂环烷基各自被0个或1个或更多个卤素、羟基、氰基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、C
2-C
4烷酰基、单-C
1-C
4烷基氨基或二-C
1-C
4烷基氨基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基取代；并且R
5和R
6中的另一个是氢、卤素、氰基、-COOH、-CONH
2、C
1-C
2烷基、C
1-C
2烷氧基、甲基酯、甲基磺酰基、三氟甲基或三氟甲氧基。
(6)R
5和R
6中的一个是(环己基)C
1-C
2烷基或(环己基)C
1-C
2烷氧基，并且R
5和R
6中的另一个是氢、-COOH、-CONH
2、C
1-C
2烷基、C
1-C
2烷氧基、甲基酯、C
1-甲基磺酰基、三氟甲基或三氟甲氧基。
(7)R
5和R
6一起形成含有1个或2个独立地选自O和N的杂原子的5元或6元杂环，所述环是部分不饱和的或芳香性的，并且被0个、1个或2个独立地选自卤素、氰基、C
1-C
8烷基、C
1-C
8烷氧基以及(苯基)C
1-C
4烷基的取代基所取代。
(8)R
5和R
6是L和M，其中：
L是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、-CONH
2、C
1-C
2烷基、C
1-C
4烷氧基、C
2-C
4烷酰基、C
1-C
2烷基酯、C
1-C
2烷基磺酰基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基；以及
M是C
4-C
10烷基、C
4-C
10烯基、C
4-C
10烷氧基或C
2-C
10烷酰基，其各自可包含一个或多个氧原子、氮原子、硫原子或磺酰基，并且可被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
2卤代烷基、C
1-C
2卤代烷氧基和氧代基的取代基所取代。
(9)R
5和R
6是L和M，其中R
5和R
6中的一个L，另一个是M，其中：
L是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、-CONH
2、-SO
2CH
3、C
1-C
2烷基、C
1-C
4烷氧基、C
2-C
4烷酰基、C
1-C
2烷基酯、C
1-C
2烷基磺酰基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基；以及
M是C
8-C
20烷基、C
8-C
20烯基、C
8-C
20烷氧基或C
4-C
20烷酰基，其各自可包含一个或多个氧原子、氮原子、硫原子或磺酰基，并且可被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
2卤代烷基、C
1-C
2卤代烷氧基和氧代基取代。
(10)R
5和R
6是L和M，其中：
L是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、-CONH
2、-SO
2CH
3、C
1-C
2烷基、C
1-C
4烷氧基、C
2-C
4烷酰基、C
1-C
2烷基酯、C
1-C
2烷基磺酰基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基；以及
M是C
1-C
10烃基、C
1-C
10烃基氧基、C
2-C
8烷酰基、单-C
1-C
8烷基氨基或二-C
1-C
8烷基氨基，其中各烃基、烃基氧基、烷酰基或烷基氨基链可包含一个或多个氧原子、氮原子、硫原子或磺酰基，并且可被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
2卤代烷基、C
1-C
2卤代烷氧基和氧代基取代，并且各烃基、烃基氧基、烷酰基或烷基氨基链被一个芳基、单环杂芳基或双环杂芳基、C
3-C
7环烷基或5元至7元杂环烷基取代，其各自被0个或1个或更多个卤素、羟基、氰基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、C
2-C
4烷酰基、单-C
1-C
4烷基氨基或二-C
1-C
4烷基氨基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基取代，或者，M是苯氧基、茚满基氧基、噻吩基氧基或吡啶基氧基，其各自被0个或1个或更多个卤素、羟基、氰基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、C
2-C
4烷酰基、单-C
1-C
4烷基氨基或二-C
1-C
4烷基氨基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基取代，其中R
5和R
6中的一个L，另一个是M。
(11)R
5和R
6中的一个L，另一个是M，其中：
L是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、-CONH
2、-SO
2CH
3、C
1-C
2烷基、C
1-C
4烷氧基、C
2-C
4烷酰基、C
1-C
2烷基酯、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基；以及
M是C
1-C
10烃基或C
1-C
10烃基氧基，其中各烃基或烃基氧基链可包含一个或多个氧原子，并且可被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
2卤代烷基、C
1-C
2卤代烷氧基和氧代基取代，并且各烃基或烃基氧基链被一个苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、C
3-C
7环烷基或5至7元杂环烷基取代，所述苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、C
3-C
7环烷基或5至7元杂环烷基各自被0个或1个或更多个卤素、羟基、氰基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、C
2-C
4烷酰基、单-C
1-C
4烷基氨基或二-C
1-C
4烷基氨基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基取代；或者，M是苯氧基或茚满基氧基、噻吩基氧基，其各自被0个或1个或更多个卤素、羟基、氰基、C
1-C
2烷基、C
1-C
2烷氧基、乙酰基、单-C
1-C
2烷基氨基或二-C
1-C
2烷基氨基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基取代。
(12)R
5和R
6中的一个L，另一个是M，其中：L是氢、氰基、-COOH、-CONH
2、甲基、三氟甲基、二氟甲基、乙酰基或CH
3O(C＝O)-，M具有实施方案(9)至(11)中所述的R
5和R
6变量中的另一个的任意定义。
(13)R
5和R
6一起形成5元或6元环，其是饱和的、部分不饱和的或芳香性的，含有0个、1个或2个选自N、O和S的杂原子，并且被0个、1个或2个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C
1-C
8烷基、C
2-C
8烯基、C
1-C
8烷氧基、氧代基以及任选取代的(苯基)C
0-C
4烷基的取代基所取代。
(14)R
5和R
6一起形成5元杂芳环，其含有1个或2个选自N和O的杂原子，并且被0个、1个或2个独立地选自卤素、C
1-C
8烷基、C
1-C
8烷氧基以及(苯基)C
0-C
4烷基的取代基所取代。
(15)R
5和R
6一起形成5元杂环烷基环，其含有1个或2个选自N和O的杂原子，并且被0个、1个或2个独立地选自卤素、C
1-C
8烷基、C
1-C
8烷氧基以及(苯基)C
0-C
4烷基的取代基所取代。
(16)R
7是氢、卤素或甲基。
(17)R
7是氢。
(18)R
5是C
6-C
20烃基、C
6-C
20烃基氧基、C
2-C
20烷酰基或C
6-C
20单烷基氨基或C
6-C
20二烷基氨基，其中所述烃基、烃基氧基、烷酰基或单烷基氨基或二烷基氨基链可被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
2卤代烷基、C
1-C
2卤代烷氧基和氧代基取代，以及
R
6是卤素、羟基、氨基、-COOH、-CONH
2、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、C
2-C
4烷酰基、C
1-C
2烷基酯、C
1-C
2烷基磺酰基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基。
(19)R
5是C
6-C
10烷基、C
6-C
10烯基、C
6-C
10烷氧基、C
6-C
10烯氧基或C
6-C
10烷酰基，其中所述烷基、烯基、烷氧基、烯氧基或烷酰基链可包含一个或多个氧原子、氮原子、硫原子或磺酰基，以及
R
6是卤素、-COOH、-CONH
2、C
1-C
2烷基、C
1-C
2烷氧基、甲基酯、甲基磺酰基、三氟甲基或三氟甲氧基。
(20)R
6是C
4-C
20烃基、C
4-C
20烃基氧基、C
2-C
20烷酰基，其中所述烃基、烃基氧基或烷酰基链可被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
2卤代烷基、C
1-C
2卤代烷氧基和氧代基取代，以及
R
5是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、-CONH
2、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、C
2-C
4烷酰基、C
1-C
2烷基酯、C
1-C
2烷基磺酰基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基。
(21)R
6是C
4-C
10烷基、C
4-C
10烯基、C
4-C
10烷氧基、C
4-C
10烯氧基或C
4-C
10烷酰基，其中所述烷基、烯基、烷氧基、烯氧基或烷酰基链可包含一个或多个氧原子、氮原子、硫原子或磺酰基，并且R
5是卤素、氰基、-COOH、-CONH
2、C
1-C
2烷基、C
1-C
2烷氧基、甲基酯、甲基磺酰基、三氟甲基或三氟甲氧基。
(22)R
6是C
4-C
10烷基、C
4-C
10烯基、C
4-C
10烷氧基、C
4-C
10烯氧基或C
4-C
10烷酰基，其中所述烷基、烯基、烷氧基、烯氧基或烷酰基链可包含一个或多个氧原子、氮原子、硫原子或磺酰基，以及
R
5是卤素、-COOH、-CONH
2、C
1-C
2烷基、C
1-C
2烷氧基、甲基酯、甲基磺酰基、三氟甲基或三氟甲氧基。
(23)R
5和R
6中的一个是C
4-C
20烃基、C
4-C
20烃基氧基或C
2-C
20烷酰基，其中所述烃基、烃基氧基或烷酰基链含有一个或多个氧原子、氮原子、硫原子或磺酰基并且可被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
2卤代烷基、C
1-C
2卤代烷氧基和氧代基取代，并且R
5和R
6中的另一个是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、-CONH
2、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、C
2-C
4烷酰基、C
1-C
2烷基酯、C
1-C
2烷基磺酰基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基。
(24)R
5和R
6中的一个是式-O(CH
2)
2O-的基团、C
4-C
20烃基、C
4-C
20烃基氧基、C
4-C
10烷酰基，其中所述烃基、烃基氧基或烷酰基链可含有一个或多个氧原子、氮原子、硫原子或磺酰基并且可被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
2卤代烷基、C
1-C
2卤代烷氧基和氧代基取代，其中式-O(CH
2)
2O-的基团、C
4-C
10烃基、C
4-C
10烃基氧基或C
4-C
10烷酰基被一个芳基、单环杂芳基或双环杂芳基、C
3-C
7环烷基或5至7元杂环烷基取代，其各自被0个或1个或更多个卤素、羟基、氰基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、C
2-C
4烷酰基、单-C
1-C
4烷基氨基或二-C
1-C
4烷基氨基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基取代；并且R
5和R
6中的另一个是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、-CONH
2、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、C
2-C
4烷酰基、C
1-C
2烷基酯、C
1-C
2烷基磺酰基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基。
(25)R
5和R
6中的一个是式-O(CH
2)
2O-的基团、C
4-C
10烃基、C
4-C
10烃基氧基或C
4-C
10烷酰基，其中所述烃基、烃基氧基或烷酰基链可含有一个或多个氧原子并且可被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
2卤代烷基、C
1-C
2卤代烷氧基和氧代基取代，其中式-O(CH
2)
2O-的基团、C
4-C
10烃基、C
4-C
10烃基氧基或C
4-C
10烷酰基被一个苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、C
3-C
7环烷基或5至7元杂环烷基取代，所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、C
3-C
7环烷基或5至7元杂环烷基各自被0个或1个或更多个卤素、羟基、氰基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、C
2-C
4烷酰基、单-C
1-C
4烷基氨基或二-C
1-C
4烷基氨基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基取代；并且R
5和R
6中的另一个是氢、卤素、氰基、-COOH、-CONH
2、C
1-C
2烷基、C
1-C
2烷氧基、甲基酯、甲基磺酰基、三氟甲基或三氟甲氧基。
(26)R
5和R
6中的一个是苯氧基、苄氧基或茚满基氧基；其各自被0个、1个或2个独立地选自卤素、氰基、C
1-C
2烷基、C
1-C
2烷氧基、单-C
1-C
4烷基氨基或二-C
1-C
4烷基氨基、三氟甲基或三氟甲氧基的取代基所取代；并且R
5和R
6中的另一个是卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、-CONH
2、C
1-C
2烷基、C
1-C
2烷氧基、C
2-C
4烷酰基、C
1-C
2烷基酯、C
1-C
2烷基磺酰基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基。
(27)R
5和R
6中的一个是(C
3-C
7环烷基)C
0-C
2烷基或(C
3-C
7环烷基)C
0-C
2烷氧基，并且R
5和R
6中的另一个是氢、羟基、氨基、氰基、-COOH、-CONH
2、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、C
2-C
4烷酰基、C
1-C
2烷基酯、C
1-C
2烷基磺酰基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基；以及R
6中的另一个是卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、-CONH
2、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、C
2-C
4烷酰基、C
1-C
2烷基酯、C
1-C
2烷基磺酰基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基。
(28)R
5和R
6中的一个是(环己基)C
1-C
2烷基或(环己基)C
1-C
2烷氧基，并且R
5和R
6中的另一个是氢、-COOH、-CONH
2、C
1-C
2烷基、C
1-C
2烷氧基、甲基酯、C
1-甲基磺酰基、三氟甲基或三氟甲氧基。
(29)R
5和R
6一起形成含有1个或2个独立地选自O和N的杂原子的5元或6元杂环，所述环是部分不饱和的或芳香性的，并且被0个、1个或2个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C
1-C
10烷基、C
2-C
10烯基、C
1-C
10烷氧基以及任选取代的(苯基)C
0-C
4烷基的取代基所取代。
(29)R
5和R
6一起形成含有1个或2个独立地选自O和N的杂原子的5元或6元杂环，所述环是部分不饱和的或芳香性的，并且被0个、1个或2个独立地选自卤素、氰基、C
1-C
8烷基、C
1-C
8烷氧基以及(苯基)C
1-C
4烷基的取代基所取代。
本发明包括上文给出的变量A和R
1至R
7的定义的所有组合，只要得到稳定的本发明化合物或盐即可。例如，本发明包括式I的化合物和盐，其中变量A的定义为(7)，变量R
3的定义为(3)，变量R
4的定义为(2)，变量R
5和R
6的定义为(8)，变量R
7的定义为(17)。因此，本发明包括式III的化合物和盐：
![]()
式III
其中：
R不存在或者是羟基、氟、氯、氰基、-CONH
2、甲基、甲氧基或磷酸二甲酯。
R
3是卤素。
R
5和R
6是L和M，其中：
L是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、-CONH
2、C
1-C
2烷基、C
1-C
4烷氧基、C
2-C
4烷酰基、C
1-C
2烷基酯、C
1-C
2烷基磺酰基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基；以及
M是C
4-C
10烷基、C
4-C
10烯基、C
4-C
10烷氧基或C
2-C
10烷酰基，其各自可包含一个或多个氧原子、氮原子、硫原子或磺酰基，并且可被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
2卤代烷基、C
1-C
2卤代烷氧基和氧代基的取代基所取代。
本发明还包括式IV的化合物和盐
![]()
式IV
其中X、Y、R和R
3至R
7具有这些变量的上文所述的任意定义。
本发明包括式IV的化合物和盐，其中：
X和Y是CH；
R不存在或者R是羟基、卤素、氰基、-CONH
2、C
1-C
2烷基、C
1-C
2烷氧基或单-C
1-C
2烷基磷酸酯或二-C
1-C
2烷基磷酸酯；
R
3是氢、卤素、氨基、羟基、甲基、甲氧基、二甲基氨基或二甲基氨基甲基；
R
4是氢；
R
5和R
6一起形成含有1个或2个选自N和O的杂原子的5元杂芳环，所述环被0个、1个或2个独立地选自卤素、C
1-C
8烷基、C
1-C
8烷氧基以及(苯基)C
0-C
4烷基的取代基所取代；以及
R
7是氢、卤素或甲基。
本发明包括式IV的化合物和盐，其中R
3是卤素。
本发明还包括式IV的化合物和盐，其中
X和Y独立地是CH或N；
R不存在或者R是羟基、卤素、氰基、-CONH
2、C
1-C
2烷基、C
1-C
2烷氧基或单-C
1-C
2烷基磷酸酯或二-C
1-C
2烷基磷酸酯；
R
3是氢、卤素、氨基、羟基、甲基、甲氧基、二甲基氨基或二甲基氨基甲基(在一些实施方案中，R
3是卤素)；
R
4是氢；
R
5和R
6是L和M，其中：L是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、-CONH
2、C
1-C
2烷基、C
1-C
4烷氧基、C
2-C
4烷酰基、C
1-C
2烷基酯、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基；M是C
1-C
10烃基或C
1-C
10烃基氧基，其中各烃基或烃基氧基链可包含一个或多个氧原子，并且可被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
2卤代烷基、C
1-C
2卤代烷氧基和氧代基取代，并且其各自烃基氧基被一个苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、C
3-C
7环烷基或5至7元杂环烷基取代，所述苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、C
3-C
7环烷基或5至7元杂环烷基各自被0个或1个或更多个卤素、羟基、氰基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、C
2-C
4烷酰基、单-C
1-C
4烷基氨基或二-C
1-C
4烷基氨基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基取代；或者，
M是苯氧基或茚满基氧基、噻吩基氧基，其各自被0个或1个或更多个卤素、羟基、氰基、C
1-C
2烷基、C
1-C
2烷氧基、乙酰基、单-C
1-C
2烷基氨基或二-C
1-C
2烷基氨基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基取代；其中R
5和R
6中的一个是L，另一个是M；以及
R
7是氢、卤素或甲基。
本发明还包括式IV的化合物和盐，其中X和Y是CH；R不存在或者R是羟基、卤素、氰基、-CONH
2、C
1-C
2烷基、C
1-C
2烷氧基或单-C
1-C
2烷基磷酸酯或二-C
1-C
2烷基磷酸酯；R
3是氢或卤素；R
4是氢；R
7是氢、卤素或甲基；R
5和R
6满足下述一个或多个条件。
(i)R
5是C
6-C
10烷基、C
6-C
10烯基、C
6-C
10烷氧基、C
6-C
10烯氧基或C
6-C
10烷酰基，其中所述烷基、烯基、烷氧基、烯氧基或烷酰基链可包含一个或多个氧原子、氮原子、硫原子或磺酰基，R
6是卤素、-COOH、-CONH
2、C
1-C
2烷基、C
1-C
2烷氧基、甲基酯、甲基磺酰基、三氟甲基或三氟甲氧基。
(ii)R
6是C
4-C
10烷基、C
4-C
10烯基、C
4-C
10烷氧基、C
4-C
10烯氧基或C
4-C
10烷酰基，其中所述烷基、烯基、烷氧基、烯氧基或烷酰基链可包含一个或多个氧原子、氮原子、硫原子或磺酰基，R
5是氢、卤素、氰基、-COOH、-CONH
2、C
1-C
2烷基、C
1-C
2烷氧基、甲基酯、甲基磺酰基、三氟甲基或三氟甲氧基。
(iii)R
5和R
6中的一个是C
4-C
20烃基、C
4-C
20烃基氧基或C
2-C
20烷酰基，其中所述烃基、烃基氧基或烷酰基链含有一个或多个氧原子、氮原子、硫原子或磺酰基并且可被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
2卤代烷基、C
1-C
2卤代烷氧基和氧代基取代，并且R
5和R
6中的另一个是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、-CONH
2、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、C
2-C
4烷酰基、C
1-C
2烷基酯、C
1-C
2烷基磺酰基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基。
(iv)R
5和R
6中的一个是式-O(CH
2)
2O-的基团、C
4-C
10烃基、C
4-C
10烃基氧基或C
4-C
10烷酰基，其中所述烃基、烃基氧基或烷酰基链可含有一个或多个氧原子并且可被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
2卤代烷基、C
1-C
2卤代烷氧基和氧代基取代，其中式-O(CH
2)
2O-的基团、C
4-C
10烃基、C
4-C
10烃基氧基或C
4-C
10烷酰基被一个苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、C
3-C
7环烷基或5至7元杂环烷基取代，所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、C
3-C
7环烷基或5至7元杂环烷基各自被0个或1个或多个卤素、羟基、氰基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、C
2-C
4烷酰基、单-C
1-C
4烷基氨基或二-C
1-C
4烷基氨基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基取代；并且R
5和R
6中的另一个是氢、卤素、氰基、-COOH、-CONH
2、C
1-C
2烷基、C
1-C
2烷氧基、甲基酯、甲基磺酰基、三氟甲基或三氟甲氧基。
(v)R
5和R
6中的一个是苯氧基、苄氧基或茚满基氧基；其各自被0个、1个或2个独立地选自卤素、氰基、C
1-C
2烷基、C
1-C
2烷氧基、单-C
1-C
4烷基氨基或二-C
1-C
4烷基氨基、三氟甲基或三氟甲氧基的取代基所取代；并且R
5和R
6中的另一个是卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、-CONH
2、C
1-C
2烷基、C
1-C
2烷氧基、C
2-C
4烷酰基、C
1-C
2烷基酯、C
1-C
2烷基磺酰基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基。
(vi)R
5和R
6中的一个是(环己基)C
1-C
2烷基或(环己基)C
1-C
2烷氧基，并且R
5和R
6中的另一个是氢、-COOH、-CONH
2、C
1-C
2烷基、C
1-C
2烷氧基、甲基酯、C
1-甲基磺酰基、三氟甲基或三氟甲氧基；R
6中的另一个是卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、-CONH
2、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、C
2-C
4烷酰基、C
1-C
2烷基酯、C
1-C
2烷基磺酰基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基。
(vii)R
5和R
6一起形成含有1个或2个独立地选自O和N的杂原子的5元或6元杂环，所述环是部分不饱和的或芳香性的，并且被0个、1个或2个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C
1-C
10烷基、C
2-C
10烯基、C
1-C
10烷氧基以及任选取代的(苯基)C
0-C
4烷基的取代基所取代。
本发明还包括式V的化合物和盐
![]()
式V
在式V中：
R
3是氢或氟；
R
5是C
1-C
10烷氧基，其中烷氧基链可含有一个或多个氧原子并且被一个苯基或C
3-C
7环烷基取代，所述苯基或C
3-C
7环烷基各自被0个或1个或更多个卤素、羟基、氰基、C
1-C
2烷基、C
1-C
2烷氧基、C
2-C
4烷酰基、单-C
1-C
2烷基氨基或二-C
1-C
2烷基氨基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基取代；
R
6是卤素、甲基、甲氧基、乙酰基、三氟甲基或三氟甲氧基；以及
R
7是氢、卤素或甲基。
在某些实施方案中，R
5是C
5-C
10烷氧基，其烷氧基链可包含一个或多个氧原子并且被一个苯基或C
3-C
7环烷基取代，所述苯基或C
3-C
7环烷基各自被0个或1个或更多个卤素、羟基、氰基、C
1-C
2烷基、C
1-C
2烷氧基、C
2-C
4烷酰基、单-C
1-C
2烷基氨基或二-C
1-C
2烷基氨基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基取代。
本发明还包括式VI的化合物和盐
![]()
(式VI)
在式VI中：
R
3是卤素；
R
5和R
6是L和M，其中：L是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C
1-C
2烷基、C
1-C
4烷氧基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基；M是C
6-C
10烷基或C
6-C
10烷烃基氧基，其中各C
6-C
10烷基或C
6-C
10烷烃基氧基链可包含一个或多个氧原子，并且可被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
2卤代烷基、C
1-C
2卤代烷氧基和氧代基取代，并且其各自烃基氧基可被一个选自苯基、吡啶基、噻吩基、C
3-C
7环烷基和5至7元杂环烷基的环状基团取代，所述环状基团各自被0个或1个或更多个卤素、羟基、氰基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、C
2-C
4烷酰基、单-C
1-C
4烷基氨基或二-C
1-C
4烷基氨基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基取代；其中R
5和R
6中的一个是L，另一个是M；以及
R
7是氢、卤素或甲基。
本发明包括式VII的化合物和盐
![]()
其中：
R
5是C
4-C
10烷基或C
4-C
10烷氧基，其各自被0个、1个或更多个卤素、羟基、氰基、C
1-C
2烷基、C
1-C
2烷氧基、C
2-C
4烷酰基、单-C
1-C
2烷基氨基或二-C
1-C
2烷基氨基、C
1-C
2卤代烷基或C
1-C
2卤代烷氧基取代；以及
R
6是卤素、氰基、-CONH
2、-COOH、甲基、甲氧基、乙酰基、三氟甲基、-CF
2CH
3或三氟甲氧基；以及
R
7是氢、卤素或甲基。
药物制剂
本发明的化合物可以纯化合物施用，但是优选以药物组合物施用。因此，本发明提供了含有本发明化合物或可药用盐以及至少一种可药用载体的药物制剂。
本发明的化合物可以含有常用可药用载体的剂量单位制剂形式通过口服、局部、胃肠外、吸入或喷雾、舌下、经皮、通过口含、经直肠、作为眼用溶液或其它方式施用。所述药物组合物可配制成任意药学上可用的形式，例如气雾剂、软膏、凝胶剂、丸剂、胶囊、片剂、糖浆、经皮贴剂或眼用溶液。一些剂型(例如片剂和胶囊)可被分为含有合适量(例如达到所期望目的的有效量)活性成分的合适大小的单位剂量。
载体包括赋形剂和稀释剂，并且必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使得它们适于施用给所治疗的患者。载体可以是惰性的或其本身可具有药学益处。与所述化合物联合使用的载体的量足以提供用于施用每单位剂量化合物的物质的实际量。
载体的类别包括但不限于粘合剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、压片剂和润湿剂。一些载体可列举在一个以上的类别中，例如植物油在一些制剂中可用作润滑剂，在另外一些制剂中则可用作稀释剂。示例性的可药用载体包括糖、淀粉、纤维素、黄蓍胶粉、麦芽、明胶、滑石和植物油。基本上不干扰本发明化合物活性的任选的活性剂可包含在药物组合物中。
粘合剂是使粉末粘合或“粘贴”在一起并使它们粘附形成颗粒从而在制剂中起到“粘附剂”作用的物质。粘合剂为可用于稀释剂或填充剂的物质增加粘附强度。粘合剂的实例包括淀粉、明胶、天然糖、玉米甜味剂、天然胶和合成胶，例如阿拉伯胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇以及蜡。组合物中粘合剂的量可为例如组合物重量的约2％至约20％，或约3％至约10％，甚至更优选约3％至约6％。
稀释剂包括糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；来自小麦、玉米、稻米和马铃薯的淀粉；以及纤维素，例如微晶纤维素。组合物中稀释剂的量可以是例如全部组合物重量的约10％至约90％，约25％至约75％，约30％至约60％或约12％至约60％。
崩解剂是添加到药物组合物中以帮助其破裂(崩解)并释放出活性剂的物质。合适的崩解剂包括淀粉，其包括“可溶于冷水的”的改性淀粉，例如羧甲基淀粉钠；天然和合成胶，例如刺槐豆胶、刺梧桐胶、瓜耳胶和黄蓍胶和琼脂；纤维素衍生物，例如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；微晶纤维素和交联微晶纤维素，例如交联羧甲基纤维素钠；藻酸(盐)，例如藻酸和藻酸钠；粘土，例如膨润土；以及泡腾混合物。组合物中崩解剂的量可例如为组合物重量的约2％至约15％或约4％至约10％。
润滑剂是添加到组合物中以通过减小摩擦力或减小磨损来使压片后的片剂、颗粒等脱离模具或冲模的物质。可用于药物剂型中的润滑剂的实例包括硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。润滑剂通常在压片之前的最后一步添加，因为它们必须存在于颗粒的表面、以及颗粒与压片机部件之间。组合物中润滑剂的量可为例如组合物重量的约0.1％至约5％、约0.5％至约2％、或约0.3％至约1.5％。根据化合物的具体应用和效力，单位剂量中的本发明化合物或盐的量通常可在约1.0mg至约1000mg、约1.0mg至约900mg、约1.0mg至约500mg或约1mg至约250mg之间变化或调整。所使用的实际剂量可根据患者的年龄、性别、体重和所治疗病症的严重程度而变化。
配制成供口服施用的药物组合物常是优选的。这些组合物包含0.1％-99％的本发明化合物并且通常包含至少约5％(重量％)的本发明组合物。一些实施方案包含约25％至约50％或5％至75％的本发明化合物。
液体制剂
可将本发明化合物掺入到口服液体制剂中，例如水性混悬剂或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂、酊剂、糖浆剂或酏剂。此外，含有这些化合物的制剂可以作为干燥产品(例如作为颗粒或粉末)而存在，使用前与水或其它合适的载体一起构建。糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂的典型载体成分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。液体制剂可包含常用的添加剂，例如助悬剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖、糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和氢化食用油脂)、乳化剂(例如卵磷脂、单油酸失水山梨醇酯或阿拉伯胶)，非水性载体，其可包括食用油(例如杏仁油、分馏椰子油、硅氧烷酯、丙二醇和乙醇)以及防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和山梨酸)。口服制剂可包含缓和剂、调味剂、甜味剂(例如蔗糖或糖精)、掩味剂和着色剂。
混悬剂
水性混悬剂包含活性物质与适用于制备水性混悬剂的赋形剂的混合物。这些赋形剂是助悬剂，例如AVICEL RC-591、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，例如卵磷脂和聚山梨酯80。水性混悬剂还可包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸正丙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯和苯甲酸钠。
油性混悬剂可通过将活性成分混悬在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制。油性混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂(例如上文所述的那些)和调味剂来提供适口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂(例如抗坏血酸)来防腐。
乳剂
本发明的药物组合物还可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(例如液体石蜡)或这些物质的混合物。合适的乳化剂可以是天然胶(例如阿拉伯胶或黄蓍胶)、天然磷脂(例如大豆、卵磷脂)以及来自脂肪酸和己糖醇、酸酐的酯或偏酯(例如单油酸失水山梨醇酯)和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。
片剂和胶囊
片剂通常包含常规的药学上相容的辅助剂作为惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂例如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂例如淀粉、藻酸和交联羧甲基纤维素；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。助流剂例如二氧化硅可用于改善粉末混合物的流动性。可添加着色剂(例如FD&C染料)以改善外观。甜味剂和调味剂(例如阿斯帕坦、糖精、薄荷醇、薄荷油和果味调味剂)是咀嚼片的有用辅助剂。胶囊(包括定时释放制剂(time release formulation)和缓释制剂)通常包含上文所述的一种或多种固体稀释剂。载体成分的选择常取决于次要考虑因素，例如口味、成本和存放稳定性。
这些组合物还可通过常规方法来包衣(通常用pH依赖型包衣或时间依赖型包衣)，使得目标化合物在胃肠道中、在所期望的局部应用部位附近或在不同时间释放以延长所期望的作用。这样的剂型通常包含但不限于邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚乙烯醋酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、Eudragit包衣、蜡和虫胶中的一种或多种。
供口服使用的制剂还可以是硬壳或软壳胶囊。胶囊是以含有活性剂的专门容器或封壳施用的剂型。所述活性剂可以是固体、液体、凝胶或粉末形式，或是任意其它可药用形式。胶囊壳可由甲基纤维素、聚乙烯醇或变性明胶或淀粉或其它物质制成。硬壳胶囊通常由相对高凝胶强度的骨和猪皮明胶的混合物制成。软壳胶囊壳通常由动物明胶或植物明胶制成。胶囊本身可含有少量的染料、遮光剂、增塑剂和防腐剂。
胶囊中的活性剂可与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者在软明胶胶囊情形下，活性成分可与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
注射制剂和胃肠外制剂
药物组合物可以是无菌注射水性或油性混悬剂的形式。该混悬剂可根据已知技术利用上述那些合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液(例如在1，3-丁二醇中的溶液)。可使用的可接受的载体和溶剂是水、格林氏溶液和等张氯化钠溶液。此外，通常使用无菌的不挥发油作为溶剂或助悬介质。为此目的，可使用任意温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(例如油酸)可用于注射剂的制备。
本发明的化合物可以在无菌介质中通过胃肠外施用。胃肠外施用包括皮下注射、静脉内、肌肉内、鞘内注射或输注技术。根据所用的载体和浓度，可将药物混悬或溶解在载体中。有利地，可将辅助剂(例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂)溶解在载体中。在供胃肠外施用的组合物中，载体通常为全部组合物重量的至少约90％。
治疗方法
本发明包括通过向具有病毒感染风险或已有病毒感染的患者提供治疗有效量的本发明化合物来预防和治疗丙型肝炎感染的方法。在某些实施方案中，所述病毒是丙型肝炎病毒。
本发明公开的药物组合可用于在患者中预防和治疗病毒感染，包括丙型肝炎感染。本发明药物组合的有效量可以是足以实现以下的量：(a)预防丙型肝炎或丙型肝炎症状在易于患有丙型肝炎但尚未诊断为患有该病的患者中发生或者预防可能与原发性丙型肝炎感染相关或由其导致的疾病(如可在慢性HCV感染的情况下导致的肝纤维化)；(b)抑制丙型肝炎的发展；以及(c)使得丙型肝炎感染消退。有效抑制丙型肝炎发展或造成丙型肝炎消退的量包括使感染有丙型肝炎病毒患者之丙型肝炎症状的恶化有效停止或所经受症状减少的量。或者，丙型肝炎发展的停止或消退可以通过此疾病的数种标志中的任何标志来指征。例如，患者血液中丙型肝炎病毒载量的不增加或减少或者循环HCV抗体数量的不增加或减少是丙型肝炎感染发展停止或消退的标志。其它丙型肝炎疾病标志包括转氨酶水平，特别是肝脏酶AST和ALT的水平。正常的AST水平是每升血清(血液的液体部分)5至40单位，正常的ALT水平是每升血清7至56单位。这些水平通常在感染HCV的患者中升高。AST和ALT水平返回到正常范围通常标志着疾病的消退。
可被有效量的本发明药物组合影响的丙型肝炎症状包括：肝功能降低、疲劳、流感样症状(发热、打冷战、肌痛、关节痛和头痛)、恶心、厌恶某些食物、原因不明的体重减轻、心理疾病(包括抑郁)、腹部压痛和黄疸。
“肝功能”指正常的肝脏功能，包括但不限于合成功能，包括合成蛋白质如血清蛋白(例如白蛋白、凝血因子、碱性磷酸酶、转氨酶如丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶、5’-核苷酶、谷氨酰胺转氨酶等)，胆红素合成，胆固醇合成和胆汁酸合成；肝脏代谢功能，包括碳水化合物代谢、氨基酸和氨代谢、激素代谢和脂质代谢；对外源性药物的解毒功能；以及血液动力学功能，包括内脏血液动力学和门脉血液动力学。
有效量的本文所述组合还会在施用给患者时提供足够浓度的活性剂。活性剂的足够浓度是预防或对抗感染所必需的患者体内的活性剂浓度。该量可以通过实验来确定，例如通过测定所述活性剂的血液浓度，或者从理论上通过计算生物利用度来确定。可以利用病毒感染性的常规测定(例如基于复制子的测定，其在文献中已有描述)来确定足以体外抑制病毒感染的活性剂的量。
根据所用的化合物和治疗的具体疾病，给药的频率也可有所不同。但是，对于大多数感染性疾病的治疗，每天4次或更少的给药方案是优选的，每天1或2次的给药方案是特别优选的。约0.1mg至约140mg/千克体重/天的每种活性剂剂量水平可用于治疗上述病症(约0.5mg至约7g/患者/天)。可以与载体物质相组合以产生单一剂型的活性剂的量将根据所治疗患者和具体施用方式而变化。剂量单位形式通常含有约1mg至约500mg的每种活性剂。在某些实施方案中，每天给患者提供25mg至500mg或25mg至200mg的本发明化合物。
然而，应该理解的是，对于任何特定患者而言，具体剂量水平将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径和排泄速率、药物组合以及经受治疗的具体疾病的严重程度。
组合方法
本发明包括其中将本发明化合物或盐与一种或多种其它活性剂一起提供的治疗方法。
本发明还包括在预防治疗中使用含有本发明化合物和至少一种其它活性剂的药物组合。在预防或预防性治疗的情况下，本发明化合物的有效量是足以显著降低患者感染丙型肝炎感染的风险的量。
在某些实施方案中，治疗方法包括向患者提供式I化合物和干扰素，例如PEG化干扰素或γ-干扰素。干扰素可以是与本发明化合物一起提供的唯一化合物或者可以与干扰素以外的其它活性剂一起提供。接受丙型肝炎治疗的患者通常被给予干扰素和另一种活性剂。因此，其中本发明化合物与作为所述其它活性剂的干扰素(例如PEG化干扰素α2a)一起提供的治疗方法和药物组合包括在实施方案内。同样，本文提供了其中将利巴韦林作为其它活性剂的方法和药物组合。
在某些实施方案中，与本发明化合物一起使用的一种或多种其它活性剂是HCV蛋白酶抑制剂或核苷或非核苷HCV聚合酶抑制剂。HCV蛋白酶抑制剂包括NS3蛋白酶抑制剂。例如，所述组合可包含NS3蛋白酶抑制剂(例如特拉瑞韦(telaprevir)(VX-950))，或者，所述组合可包含聚合酶抑制剂(例如瓦洛他滨(valopicitabine)或NM 107，所述NM 107是由瓦洛他滨在体内转化而成的活性剂)。可与本发明化合物一起使用的其它NS3蛋白酶抑制剂包括TMC435350(Tibotec)、MK 7009(Merck)以及ITMN-191(Intermune)。其它合适的NS3蛋白酶抑制剂包括2007年7月13日提交的美国Ser.No.11/777,745(其在此通过引用并入本文)第51-67页关于作用于NS3的蛋白酶抑制剂的教导中所述的蛋白酶抑制剂。‘745申请中所述的NS3抑制剂包括(2S，4R)-1-((S)-2-叔丁基-4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁酰基)-N-(1-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2R，6R，13aS，14aR，16aS，Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)-5，16-二氧代-6-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙烷[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺；(2R，6R，13aR，14aS，16aS，Z)-N-(环丙基磺酰基)-2-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)-5，16-二氧代-6-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙烷[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺以及(2S，4R)-1-((S)-2-叔丁基-4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁酰基)-N-((1R，2S)-1-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-2-甲酰胺。
可与本发明化合物组合使用的其它合适的活性剂包括西鲁瑞韦(ciluprevir)、SCH 503034(波西瑞韦，boceprevir)以及替利瑞韦(teleprevir)(Vertex/Janssen/Mitsubishi Tanabe)。
可与本发明化合物组合使用的核苷和非核苷聚合酶抑制剂包括R-7128(Roche-Pharmasset)和R-1616(Roche)。
可与本发明化合物组合使用的另一种活性剂是抗原虫化合物硝唑尼特(ALINIA)。
根据本发明的方法，本发明化合物和其它活性剂可以是(1)在组合制剂中共同配制并同时施用或递送；(2)作为分开的制剂交替递送或平行递送；或者(3)通过本领域已知的任何其它组合治疗方案递送。当以交替治疗递送时，本发明的方法可包括依次施用或递送本发明化合物和其它活性剂，例如以分开的溶液、乳剂、混悬剂、片剂、丸剂或胶囊进行递送，或者通过在分开的注射器中进行不同注射来进行递送。一般来说，在交替治疗中，依次(即顺次地)施用有效量的每种活性成分，而在同时治疗中，一起施用有效剂量的两种或更多种活性成分。还可以使用不同次序的间隔组合治疗。
含有本发明化合物的本发明治疗方法和药物组合包含作为其它活性剂的下述化合物和物质中的任一种或组合：
胱天蛋白酶抑制剂类：IDN 6556(Idun Pharmaceuticals)；
亲环素(cyclophililn)抑制剂类：NIM811(Novartis)和DEBIO-025(Debiopharm)；
细胞色素P450单加氧酶抑制剂：利托那韦(WO 94/14436)、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素、氯美噻唑、西咪替丁、伊曲康唑、氟康唑、咪康唑、氟伏沙明、氟西汀、奈法唑酮、舍曲林、茚地那韦、萘非那韦、安普那韦、福沙那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、地拉韦啶、红霉素、VX-944和VX-497。优选的CYP抑制剂包括利托那韦、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素和氯美噻唑；
糖皮质激素：氢化可的松、可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、曲安西龙、帕拉米松、倍他米松和地塞米松；
促红细胞生成素：促红细胞生成素-1和促红细胞生成素-2。促红细胞生成素超家族的其它成员例如各种集落刺激因子(例如，(如G-CSF、GM-CSF、M-CSF)，Epo和SCF(干细胞因子)；
顺势疗法：奶蓟、水飞蓟素、人参、甘草甜素、甘草、五味子、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素和硒；
免疫调节化合物：沙利度胺，IL-2，促红细胞生成素，IMPDH抑制剂，例如Merimepodib(Vertex Pharmaceuticals Inc.)，干扰素，包括天然干扰素(例如OMNIFERON(Viragen和SUMIFERON，Sumitomo，一种天然干扰素的混合物))，天然干扰素α(ALFERON，Hemispherx Biopharma，Inc.)，来自淋巴母细胞的干扰素αn1(WELLFERON，Glaxo Wellcome)，口服α干扰素，Peg-干扰素，Peg-干扰素α2a(PEGASYS，Roche)，重组干扰素α2a(ROFERON，Roche)，吸入干扰素α2b(AERX，Aradigm)，Peg-干扰素α2b(ALBUFERON，Human Genome Sciences/Novartis，PEGINTRON，Schering)，重组干扰素α2b(INTRON A，Schering)，peg化干扰素α2b(PEG-INTRON，Schering，VIRAFERONPEG，Schering)，干扰素β-1a(REBIF，Serono，Inc.和Pfizer)，复合干扰素α(consensus interferon alpha)(INFERGEN，Valeant Pharmaceutical)，干扰素γ-1b(ACTIMMUNE，Intermune，Inc.)，非peg化干扰素α，α干扰素，它们的类似物，以及合成胸腺素α1(ZADAXIN，SciClone Pharmaceuticals Inc.)；
免疫抑制剂：西罗莫司(RAPAMUNE，Wyeth)；
白细胞介素：(IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-11、IL-12)，LIF，TGF-β，TNF-α)以及其它低分子量因子(例如AcSDKP，pEEDCK，胸腺激素和微小细胞因子(minicytokine))；
干扰素增强剂：EMZ702(Transition Therapeutics)；
IRES抑制剂：VGX-410C(VGX Pharma)；
单克隆和多克隆抗体：XTL-6865(XTL)，HuMax-HepC(Genmab)，丙型肝炎免疫球蛋白(人)(CIVACIR，Nabi Biopharmceuticals)；
天然产物：水飞蓟素和水飞蓟宾(silybin)；
核苷类似物：拉米夫定(EPIVIR，3TC，GlaxoSmithKline)、MK-0608(Merck)、扎西他滨(HIVID，Roche US Pharmaceuticals)、利巴韦林(包括COPEGUS(Roche)、REBETOL(Schering)、VILONA(ICNPharmaceuticals)和VIRAZOLE(ICN Pharmaceuticals)、韦拉米啶(viramidine)(Valeant Pharmaceuticals)(一种利巴韦林的脒前药)、R-7128(Roche-Pharmasset)和R-1626(Roche)，还可以使用核苷类似物的组合；
非核苷抑制剂：PSI-6130(Roche/Pharmasset)、地拉韦定(delaviridine)(RESCRIPTOR，Pfizer)以及HCV-796(Viropharm)；
P7蛋白抑制剂：金刚烷胺(SYMMETREL，Endo Pharmaceuticals，Inc.)；
聚合酶抑制剂：NM283(瓦洛他滨)(Idenix)和NM 107(Idenix)；
蛋白酶抑制剂：BILN-2061(Boehringer Ingelheim)、GW-433908(安普那韦的前药，Glaxo/Vertex)、茚地那韦(CRIXIVAN，Merek)、ITMN-191(Intermune/Array Biopharma)、VX950(Vertex)、MK-7009、ITMN-191、TMC435350，以及包含一种或多种前述蛋白酶抑制剂的组合；
RNA干扰：SIRNA-034 RNAi(Sirna Therapeutics)；
治疗性疫苗：IC41(Intercell)、IMN-0101(Imnogenetics)、GI 5005(Globeimmune)、Chronvac-C(Tripep/Inovio)、ED-002(Imnogenetics)、Hepavaxx C(ViRex Medical)；
TNF激动剂：阿达木单抗(HUMIRA，Abbott)、依那西普(ENBREL，Amgen和Wyeth)、英夫利昔单抗(REMICADE，Centocor，Inc.)；
微管蛋白抑制剂：秋水仙素；
鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂：FTY720(Novartis)；
TLR激动剂：
ANA-975(Anadys Pharmaceuticals)、TLR7激动剂(Anadys Pharmaceuticals)、CPG10101(Coley)以及TLR9激动剂包括CPG 7909(Coley)；
亲环素抑制剂：NIM811(Novartis)和DEBIO-025(Debiopharm)。
治疗方法包括给患者提供一定剂量的本发明化合物以及至少一种其它活性剂。约0.1mg至约140mg/千克体重/天的每种活性剂的剂量水平可用于治疗上述病症(约0.5mg至约7g/患者/天)。可以与载体物质相组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗患者和具体施用方式而变化。剂量单位形式通常含有约1mg至约500mg的每种活性剂。在某些实施方案中，每天给患者提供25mg至500mg或25mg至200mg的本发明化合物。当所述其它活性剂是NM 283(瓦洛他滨)时，通常向患者提供100mg至1000mg/天、或200mg至800mg/天、或200至400mg/天的任一种这些活性剂。当所述其它活性剂是VX-950时，向患者施用1000mg至3750mg/天、或1200mg至1800mg/天。本发明中特别包括下述治疗方案，其中VX-950是其它活性剂，并且每天三次向患者施用约350至约450mg或约700至约800mg的VX-950，或者每12小时施用约350至约450mg或约700至约800mg的VX-950。
实施例
一般方法
所有非水性反应均在干燥氩气气氛(99.99％)下进行。在环境温度下利用Bruker Avance 300光谱仪记录NMR谱(
1H在300.1MHz，
13C在75.5MHz)。相对于外标四甲基硅烷以百万分之几(ppm)(δ)记录
1H和13C的化学位移并且参照氘代溶剂中的残留质子信号。利用以下条件进行分析性HPLC：Waters X-bridge C18 150×4.6mm的3.5μm柱；20分钟线性梯度洗脱，洗脱剂为含有0.1％三氟乙酸的在水中的乙腈(浓度从5％至95％)，流速为1.0mL/分钟，UV检测波长为254nm。在配备Gilson液相色谱的Thermo Finnigan Surveyor MSQ仪器上记录低分辨质谱(以APCI模式操作)。除非另外指明，否则在低分辨质谱中观察到的准分子离子[M+H]
+为基峰。
通过下述实施例进一步举例说明本发明，下述实施例不应当解释为限制性的。
缩写
下述化学缩写用于实施例1至3中。这些实施例中所述的其它缩写是有机化学合成领域中的技术人员所熟知的。
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基亚砜
DMAP 二甲氨基吡啶
Et
3N 三乙胺
EtOH 乙醇
TCDI 硫羰基二咪唑
THF 四氢呋喃
TMSCHN
2 三甲基甲硅烷基重氮甲烷
实施例1.N-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的合成
步骤1.2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮的制备
将溴(17.2g，0.11mol)逐滴加到3-乙酰基吡啶(12.1g，0.1mol)在含有33％HBr的醋酸中的冷却溶液(0℃)中，同时强力搅拌。使搅拌混合物温热至40℃并在此温度维持2小时，然后加热至75℃。2小时后，使混合物冷却并用乙醚(400ml)稀释以沉淀产物，通过过滤收集产物并用乙醚和丙酮清洗，得到白色晶体的4即HBr盐，其可不需要进一步纯化直接用于下一步反应中。
步骤2.N-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的制备
将4即HBr盐(2.87g，10mmol)和硫脲2(3.07g，10mmol)在乙酸乙酯(20ml)中的反应混合物加热至70℃并搅拌过夜。使反应混合物冷却至环境温度，形成沉淀。通过过滤收集产物，利用乙醚清洗，在空气中干燥得到产物5，为浅黄色晶体。
NMR(CDCl
3，δppm)：10.69(1H，s)，9.30(1H，d，J＝1.8Hz)，8.95(1H，dt，J＝1.5，8.4Hz)，8.86(1H，d，J＝8.4Hz)，8.14(2H，m)，7.93(1H，s)，7.91(1H，dd，J＝2.7，7.5Hz)，7.21(1H，d，J＝7.5Hz)，4.06(2H，t，J＝6.2Hz)，1.70(2H，m)，1.37(4H，m)，0.88(3H，t，J＝6.9Hz)
实施例2.4-(6-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)-N-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺的合成
![]()
步骤1.6-((甲基磺酰基氧基)甲基)烟酸甲酯的制备
于-78℃下在氩气下将催化量的DMAP(二甲氨基吡啶)、在20mLCH
2Cl
2中的三乙胺(2.0g，19.7mmol)和甲磺酰氯(1.95g，17.0mmol)逐滴加到6-羟基甲基烟酸甲酯6(2.2g，13.1mmol)的溶液中。于-78℃下搅拌混合物5小时，然后用30mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。收集有机层，用CH
2Cl
2(2×30mL)萃取水相。合并有机相并用水清洗。利用MgSO
4干燥CH
2Cl
2溶液，浓缩得到化合物7，其不经进一步纯化而使用。
步骤2.6-二甲基氨基甲基烟酸甲酯的制备
在0℃下，在甲醇中用二甲胺(2M)处理化合物730分钟。然后将反应混合物升至室温并搅拌5小时。除去溶剂，残留物通过硅胶(用乙酸乙酯-甲醇95∶5快速洗脱)得到6-二甲基氨基甲基烟酸甲酯8。
1HNMR(CDCl
3，ppm)δ9.13(1H)，8.24(1H)，7.48(1H)，3.93(3H)，3.66(2H)，2.28(6H)。
步骤3.6-二甲基氨基甲基烟酸钠盐的制备
将6-二甲基氨基甲基烟酸甲酯8(1.75g，9.0mmol)溶解在15mL甲醇中，加入5mL 2N的氢氧化钠。在90℃下加热混合物1.5小时，然后快速冷却至室温。真空下除去溶剂，通过共蒸发的甲苯干燥剩余的残留物。所得固体不经进一步纯化而使用。通过利用IN HCl酸化、除水并干燥来制备一小部分样品，供分析使用。
1HNMR(D
2O，ppm)δ8.86(1H)，8.16(1H)，7.46(1H)，4.05(2H)，2.53(6H)。
步骤4.氯乙酰基吡啶的制备
6-二甲基氨基甲基-烟酸钠盐9(202mg，1mmol)混悬在8mL CH
2Cl
2中，加入2滴DMF。于0℃下利用草酰氯(1.2mmol)处理混合物，然后温热至室温并在此温度下维持1.5小时。除去溶剂，将残留物混悬在10mLTHF中。加入Et
3N(2.2mmol)，然后于0℃下加入TMSCHN
2(2.5mmol，在乙醚中的2M溶液)。将混合物温热至室温并搅拌过夜。然后将混合物冷却至0℃，加入HCl(4.0mmol，2M，在乙醚中)。于0℃下搅拌混合物2小时，然后除去溶剂。利用CH
2Cl
2(30mL)稀释残留物，用10％NaHCO
3水溶液中和。收集有机相，用水清洗。利用MgSO
4干燥溶剂并浓缩，得到氯乙酰基吡啶10，其直接用于下一步骤中。
步骤5.4-(6-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)-N-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺的制备
将10与硫脲2(0.3mmol)在10mL乙醇中的混合物回流2小时并冷却至室温。除去溶剂，通过HPLC纯化残留物得到标题化合物11。
1HNMR(CDCl
3，ppm)δ8.96(1H)，8.03(1H，dd，J＝2.2，8.1Hz)，7.64(1H)，7.55(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，7.38(1H，d，J＝8.1Hz)，7.16(1H)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，6.84(1H)，3.97(2H，t，J＝6.4Hz)，3.66(2H)，2.33(6H)，1.76(2H，m)，1.37(m，4H)，0.87(3H，t，J＝7.1Hz)
实施例3.5-氟-N-(4-辛基-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的合成
![]()
步骤1.4-硝基-1-(辛-1-炔基)-2-(三氟甲基)苯的制备
在Ar气下于100℃下加热在密封管中的12(1-溴-4-硝基-2-三氟甲基-苯，10.8g，40mmol)、13(辛-1-炔，6.6g，60mmol)、CuI(1.52g，8mmol)、Pd(PPh
3)
2Cl
2(1.8g)、Et
3N(22ml，160mmol)以及二噁烷(22ml)的混合物16小时。冷却至室温后，通过硅藻土过滤混合物，用乙酸乙酯清洗。将滤液浓缩并通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶7)纯化得到油状的粗品14。
步骤2：4-辛基-3-(三氟甲基)苯胺的制备
将粗品14溶解在乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂(40ml/20ml)中，加入10％Pd/C(1g)，在40psi和室温下氢化所述混合物16小时。然后通过硅藻土过滤混合物并用乙酸乙酯清洗。浓缩滤液得到粗品15(10.6g)。
步骤3：1-(4-辛基-3-(三氟甲基)苯基)硫脲的制备
在0℃下将粗品15(10.6g)在无水CH
2Cl
2(50ml)中的溶液逐滴加到TCDI(14g，78mmol)在无水CH
2Cl
2(250ml)中的溶液中。添加后，将混合物温热至室温并搅拌3小时。将混合物冷却至0℃，逐滴加入氨水(7N，在MeOH中，50ml)。添加后，将混合物温热至室温并搅拌16小时。浓缩后，加入300ml水并搅拌1小时，过滤固体并用水清洗。在真空下干燥所期望的产物16得到白色固体(11g)。
步骤4.N-(4-辛基-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的制备
在60℃下加热16(13.3g，40mmol)和17(如下文所述制备)(12.36g，44mmol)在乙醇(200ml)中的混合物3小时，用浓氢氧化铵将混合物的pH调节至7～8，然后加水(200ml)，通过过滤收集固体，用乙醇重结晶，得到13.3的18。
步骤5.5-氟-N-(4-辛基-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的合成
在0℃下将SelectFlour(5.32g，15mmol)一次性加到18(6.5，15mmol)在无水DMF(60ml)中的溶液中，在2小时内将混合物缓慢温热至室温，再搅拌24小时。加入NH
3/MeOH溶液和H
2O，同时快速搅拌，连续搅拌48小时。加水(60ml)后，过滤出固体并干燥，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1∶1)纯化，得到白色固体的所期望产物5.2g(产率75％)。
化合物17的制备
![]()
将乙酰基吡啶(120g)加到33％HBr/AcOH(600ml)中并搅拌(如果盐沉淀，可再加入AcOH 800ml)。加入溴(176g)，将反应混合物加热至60℃并保持2-3小时。冷却溶液，加入乙醚(1400ml)。过滤固体，用乙醚清洗，干燥，以定量产率得到溴代化合物17。
实施例4.其它示例性化合物
通过实施例1至3中给出的方法制备表I(化合物表)中所示的化合物。为了得到表I中所示的某些化合物，可能需要对这些方法进行改动。这样的改动是合成有机化学领域中常规的并且对本领域技术人员而言是显而易见的。在表I中，+++表示对HCV复制子复制的抑制小于1微摩尔每升，++表示抑制小于10微摩尔每升至1微摩尔每升，+表示抑制大于10微摩尔每升。
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
实施例5.鉴别抑制HCV复制的化合物的测定
测试了本发明所要求保护的化合物抑制其中已引入HCV复制子构建体的培养细胞中丙型肝炎复制子之病毒复制的能力。Bartenschlager等人描述了HCV复制子系统(Science，285，pp.110-113(1999))。复制子系统能预测体内抗HCV活性；在人体内具有活性的化合物在复制子测定中均表现出活性。
在该测定法中，用不同浓度的试验化合物处理含有HCV复制子的细胞，以确定所述试验化合物抑制HCV复制子复制的能力。作为阳性对照，用不同浓度的α干扰素处理含有HCV复制子的细胞，α干扰素是已知的HCV复制抑制剂。复制子测定系统包含本身作为复制子成分的新霉素磷酸转移酶(NPT)以检测宿主细胞中复制子基因的转录产物。其中HCV复制子复制活跃的细胞具有高水平的NPT，NPT水平与HCV复制成比例。同样，其中HCV复制子不复制的细胞具有低水平的NPT，因此当用新霉素处理时不能存活。利用捕获ELISA测量每个样品的NPT水平。
用于测试化合物抑制其中已引入HCV复制子构建体的培养细胞中丙型肝炎复制子之病毒复制的能力的方案如下。
5A.HCV复制子和复制子表达
HCV基因组由编码3000个氨基酸的多蛋白的单一ORF组成。所述ORF的5’端侧翼为非翻译区，用作内部核糖体进入位点(IRES)，3’端侧翼为病毒复制所需的高度保守序列(3’-NTR)。病毒感染所需的结构蛋白位于所述ORF的5’末端附近。称为NS2-NS5B的非结构蛋白包含所述ORF的其余部分。
HCV复制子包含(从5’-3’方向)：HCV-IRES、新霉素磷酸转移酶(neo)基因、脑心肌炎病毒的IRES(指导HCV序列NS3-NS5B的翻译)以及3’-NTR。HCV复制子序列保存在GenBank中(登录号AJ242652)。
采用标准方法(例如电穿孔)将复制子转染到Huh-7细胞中。
5B.细胞维持
装置和材料包括但不限于：含有HCV复制子的Huh-7细胞；维持培养基(DMEM(Dulbecco′s modified Eagle media)，其补充有10％FBS、L-谷胺酰胺、非必需氨基酸、青霉素(100单位/ml)、链霉素(100μg/ml)以及500μg/ml的Geneticin(G418)；筛选培养基(DMEM，补充有10％FBS、L-谷胺酰胺、非必需氨基酸、青霉素(100单位/ml)和链霉素(100μg/ml))；96孔组织培养板(平底)；96孔板(用于稀释药物的U型底部)；用作阳性对照的α干扰素；固定试剂(例如甲醇：丙酮)；第一抗体(兔抗-NPTII)，第二抗体：Eu-N11以及增强溶液。
当密度合适时，含有HCV复制子的细胞支持高水平的病毒RNA复制子复制。汇合度过高导致病毒RNA复制降低。因此，在500μg/mlG418存在下，细胞必须保持生长在对数期。通常，应当在一周内以1∶4-6的稀释度传代细胞两次。如下进行细胞维持：
在显微镜下检查含有HCV复制子的细胞以保证细胞生长良好。利用PBS清洗细胞一次，加入2ml胰蛋白酶。于37℃下在CO
2培养箱中孵育细胞/胰蛋白酶混合物3-5分钟。孵育后，加入10ml完全培养基以停止胰蛋白酶消化反应。轻轻吹打细胞，置于15ml管中，在1200rpm下旋转4分钟。除去胰蛋白酶/培养基溶液。加入培养基(5ml)，小心地混合细胞。对细胞计数。
然后以6000-7500个细胞/100微升/孔(6-7.5×10
5个细胞/10ml/板)的密度将细胞接种在96孔板上。然后于37℃下在5％CO
2培养箱中孵育所述板。
接种后约24小时和加药前于显微镜下检查细胞。如果正确地进行计数和稀释，则细胞的汇合度为60-70％，几乎所有细胞都应当贴壁并且均匀地分散在孔中。
5C.利用试验化合物处理含有HCV复制子的细胞
利用PBS清洗含有HCV复制子的细胞一次，然后加入2ml胰蛋白酶。于37℃下在5％CO
2培养箱中孵育细胞3-5分钟。加入10ml完全培养基以停止反应。轻轻吹打细胞，置于15ml管中，在1200rpm下旋转4分钟。除去胰蛋白酶/培养基溶液，加入5ml培养基(500ml DMEM(高葡萄糖))，BRL目录号为12430-054；50ml 10％FBS；5％Geneticin G418(50mg/ml，BRL目录号为10131-035)；5ml MEM非必需氨基酸(100×BRL#11140-050)以及5ml青霉素-链霉素(BRL#15140-148))。小心地混合细胞和培养基。
然后以6000-7500个细胞/100微升/孔(96孔板)(6-7.5×10
5个细胞/10ml/板)的密度用筛选培养基(500ml DMEM(BRL#21063-029)，50mlFBS(BRL#10082-147)以及5ml MEM非必需氨基酸(BRL#11140-050))将细胞铺板。将板置于37℃下5％CO
2的培养箱中过夜。
第二天早晨，根据用于筛选的最终所选浓度，用培养基或DMSO/培养基在96孔U型底的板中稀释药物(试验化合物或α干扰素)。通常，每种试验化合物采用6个浓度，浓度范围为10微摩尔每升至0.03微摩尔每升。将100μl试验化合物稀释液置于含有HCV复制子细胞的96孔板的孔中。向一些孔中添加不含药物的培养基作为阴性对照。已知DMSO影响细胞生长。因此，如果使用在DMSO中稀释的药物，则所有孔(包括阴性对照(仅含培养基)和阳性对照(α干扰素)的孔)都必须含有相同浓度的DMSO，用于单一剂量筛选。将所述板于37℃下在加湿的5％CO
2的环境下孵育3天。
在第4天定量进行NTPII测定。倒出板中的培养基，所述板用200μlPBS清洗一次。然后倾析出PBS，用纸巾按压以除去任何残留的PBS。用100μl/孔的预冷却(-20℃)的甲醇∶丙酮(1∶1)原位固定细胞，将所述板在-20℃放置30分钟。
倒出所述板中的固定溶液，使板在空气中彻底干燥(约1小时)。记录干燥细胞层的外观，用肉眼给有毒孔中的细胞密度评分。或者，可以利用下文所述的MTS测定法来评价细胞活力。
室温下用200μl封闭液(10％FBS；3％NGS，在PBS中)封闭孔30分钟。除去封闭液，将在封闭液中以1∶1000稀释的100μl兔抗-NPTII加到每个孔中。然后将所述板在室温下孵育45-60分钟。孵育后，将孔用PBS-0.05％吐温-20溶液清洗6次。将以1∶15,000稀释的在封闭缓冲液中的缀合铕(EU)的100μl山羊抗兔加到每个孔中并在室温下孵育30-45分钟。再次清洗所述板，将100μl增强溶液(Perkin Elmer#4001-0010)加到每个孔中。将每个板在板振荡器中振荡(约30rpm)3分钟。从每个孔中转移95μl至黑色板中；在Perkin-Elmer VICTOR酶标仪(EU-Lance)上对EU信号进行定量。
试验结果：
在HCV复制测定中测试了实施例4中“化合物表”中所述的化合物，基本上如该实施例中所述。在此表中，+++表示对HCV复制子复制的抑制小于1微摩尔每升，++表示抑制小于10微摩尔每升至1微摩尔每升，+表示抑制大于10微摩尔每升。
实施例6.细胞毒性测定
为了证明复制子复制降低是由于化合物抗HCV复制子的活性引起的而不是非特异性的，采用毒性测定对化合物细胞毒性进行定量。
实施例6A.细胞毒性的细胞蛋白质白蛋白测定
细胞蛋白质白蛋白测量提供一种细胞毒性标志物。由细胞白蛋白测定得到的蛋白质水平还可用于提供化合物抗病毒活性的标准参照。在蛋白质白蛋白测定中，将含有HCV复制子的细胞用不同浓度的赛菊芋黄素处理3天，已知赛菊芋黄素是一种在高浓度时具有细胞毒性的化合物。将细胞裂解，使细胞裂解液在室温(25℃至28℃)下与和板结合的山羊抗白蛋白抗体结合3小时。然后将所述板用1×PBS清洗6次。将未结合的蛋白质清洗掉以后，应用小鼠单克隆抗人血清白蛋白结合板上的白蛋白。然后利用磷酸酶标记的抗小鼠IgG作为第二抗体检测复合物。
实施例6B.细胞毒性的MTS测定
细胞活力还可通过CELLTITER 96 AQUEOUS ONE溶液细胞增殖测定(Promega，Madison WI)来确定，所述CELLTITER 96AQUEOUS ONE溶液细胞增殖测定是用于测定活细胞数的比色测定法。在此方法中，在固定细胞之前，根据制造商说明书将10-20μl MTS试剂加到每个孔中，将板在37℃下孵育并在OD 490nm处读数。在孵育期间，活细胞将MTS试剂转化为甲臜产物，该产物在490nm处有吸收。因此，490nm处的吸收度直接与培养物中活细胞的数目成比例。
可按下述直接比较用于测定细胞毒性的细胞白蛋白法和MTS法：将细胞用不同浓度的试验化合物或赛菊芋黄素处理3天。在进行为检测白蛋白而进行的裂解(如上文所述)之前，根据制造商说明书将MTS试剂加到每个孔中，在37℃下孵育并在OD 490nm处读数。然后如上文所述进行细胞白蛋白定量。