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1、10申请公布号CN101962371A43申请公布日20110202CN101962371ACN101962371A21申请号201010505564222申请日20101013C07D285/0820060171申请人浙江工业大学地址310014浙江省杭州市下城区朝晖六区申请人浙江华方药业有限责任公司72发明人钟为慧苏为科张文栋王光明顾士崇74专利代理机构杭州天正专利事务所有限公司33201代理人黄美娟王兵54发明名称一种头孢托罗侧链酸及其关键中间体的制备方法57摘要本发明公开了一种如式I所示的头孢托罗侧链酸及其关键中间体5氨基1，2，4噻二唑3乙酰胺衍生物II的制备方法，所述方法为3氨基5。
2、酰胺基异噁唑III与异硫氰酸酯化合物IV在有机溶剂中发生重排反应生成5氨基1，2，4噻二唑3乙酰胺衍生物II；然后经肟化、肟羟基保护得到Z25氨基1，2，4噻二唑3基2三苯甲氧亚胺基乙酰胺衍生物V；最后碱性水解制得头孢托罗侧链酸I；本发明有益效果主要体现在原料简单易得、反应条件温和、后处理简便、操作简单等特点，因而具有较大的实施价值和社会经济效益。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书10页CN101962372A1/2页21一种如式I所示的头孢托罗侧链酸Z25氨基1，2，4噻二唑3基2三苯甲氧亚胺基乙酸的制备方法，其特征在于所述方法为1将式II所示。
3、的5氨基1，2，4噻二唑3乙酰胺衍生物、浓盐酸混合于有机溶剂A中，3060下缓慢滴加C3C6的亚硝酸酯，3060保温反应112小时，薄层色谱跟踪反应，反应完全后，加入有机碱和三苯基氯甲烷，3060下反应124小时，薄层色谱跟踪反应，反应完全后，抽滤，滤饼为式V所示的Z25氨基1，2，4噻二唑3基2三苯甲氧亚胺基乙酰胺衍生物粗品，所述的5氨基1，2，4噻二唑3乙酰胺衍生物与浓盐酸中的HCL、亚硝酸酯、有机碱、三苯基氯甲烷的物质的量比为101081060108010100；2将式V所示的Z25氨基1，2，4噻二唑3基2三苯甲氧亚胺基乙酰胺衍生物粗品与质量浓度为120的无机碱水溶液混合，40120下。
4、反应124小时后，调节反应体系PH至2535后，冷却至510，抽滤，滤饼用有机溶剂B重结晶，干燥制得式I所示的头孢托罗侧链酸Z25氨基1，2，4噻二唑3基2三苯甲氧亚胺基乙酸，所述的无机碱水溶液中无机碱的物质的量为5氨基1，2，4噻二唑3乙酰胺衍生物物质的量的220倍；式II、V中，R1为C1C6的烷基、C6C10的芳基或C6C10的取代芳基，R2为C1C6的烷基或烷氧基、C6C10的芳基或取代基为卤素、甲基、甲氧基的取代芳基。2如权利要求1所述的制备方法，所述的有机溶剂A的质量与式II所示的5氨基1，2，4噻二唑3乙酰胺衍生物的质量之比为1151；所述的有机溶剂B的质量与式II所示的5氨基1。
5、，2，4噻二唑3乙酰胺衍生物的质量之比为1151。3如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂A为下列种或两种按任意比例的组合C2C6的酯、C1C6的卤代烷烃、C2C9的醚、C2C6腈类溶剂或C2C6的酰胺类溶剂；所述的有机溶剂B为下列一种或两种按任意比例的组合C1C6的醇、C2C6的酯、C1C6的酸、C2C6腈类溶剂或C2C6的酰胺类溶剂。4如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂A下列一种或两种按任意比例的组合二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基亚砜或二氧六环；所述的有机溶剂B为下列一种或两种按任意比例的组合乙醇、乙酸、N，N二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇。
6、或乙腈。5如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤1中的有机碱为下列之一三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、二乙基丙胺、三正丁胺、三乙烯二胺、四甲基乙二胺、喹啉、吡啶、2甲基吡啶、哌啶、甲醇钠、叔丁醇钾或N，N二甲氨基4吡啶。6如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤2中的无机碱为下列之一碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸铯、氢氧化铯、氢氧化锂或氢氧化钡。7如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的C3C6的亚硝酸酯为下列之一亚硝酸正丙酯、亚硝酸异丙酯或亚硝酸异戊酯。权利要求书CN101962371ACN101962372A2/2页38如权利要求1所述的制备方法，其特征在于式I。
7、I所示的5氨基1，2，4噻二唑3乙酰胺衍生物的制备方法按如下步骤进行将如式III所示的3氨基5酰胺基异噁唑、式IV所示的异硫氰酸酯衍生物混合于有机溶剂C中，在10100下保温反应112小时，抽滤，取滤饼干燥，制得式II所示的5氨基1，2，4噻二唑3乙酰胺衍生物，所述3氨基5酰胺基异噁唑、异硫氰酸酯衍生物的物质的量比为11050，所述有机溶剂C的质量用量与3氨基5酰胺基异噁唑的质量比为1151，所述的有机溶剂C为下列一种或两种按任意比例的组合C1C6的醇、C2C6的酯、C1C6的卤代烷烃、C2C9的醚、C2C6腈类溶剂或C2C6的酰胺类溶剂；式II、III、IV中，R1为C1C6的烷基、C6C1。
8、0的芳基或C6C10的取代芳基，R2为C1C6的烷基或C1C6烷氧基、C6C10的芳基或取代基为卤素、甲基、甲氧基的取代芳基。9如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂C为下列一种或两种按任意比例的组合乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙腈或N，N二甲基甲酰胺。10如权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于所述式II、III、IV、V中的R1为甲基或苯基，R2为甲基、正丙基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、苯基、4氯苯基、4甲基苯基、4氟苯基、2氯苯基或2甲氧基苯基。权利要求书CN101962371ACN101962372A1/10页4一种头孢托罗侧链酸及其关键中间体的制备方法。
9、一技术领域0001本发明涉及一种头孢托罗侧链酸及其关键中间体5氨基1，2，4噻二唑3乙酰胺衍生物的制备方法。二背景技术0002近10年来，抗生素的耐药性问题日趋严重，由于耐药菌株的不断增加，头孢菌素类抗生素药物用于一线常规治疗的种类已明显减少，有些甚至已被弃用，而改用其他抗生素药物替代。但是由此也引发了如治疗效果不理想，药物对身体的毒性增加等情况，因此开发有效作用于耐药菌株的新型内酰胺类抗生素具有十分重要的意义。0003头孢托罗CEFTOBIPROLE是由瑞士巴塞利亚BASILEA公司研发的新一类广谱注射用头孢菌素，属于第四代头孢菌素范畴。本品具有很好的广谱抗菌性，对革兰氏阳性和阴性菌，耐甲氧。
10、西林金黄色葡萄球菌MRSA具有良好的杀菌作用，而且很少会引起耐药性。0004在本发明之前，现有的头孢托罗侧链酸Z25氨基1，2，4噻二唑3基2三苯甲氧亚胺基乙酸的合成路线主要有两条00051、丙二腈为起始原料BULLCHEMSOCJPN1994，67，17011707，BIOORGMEDCHEM2003，11，591600以及EP0536900A2报道了以丙二腈为起始原料经过取代、消除、成环、重排生成5甲氧羰基氨基1，2，4噻二唑3乙酸甲酯，再经肟化、肟羟基保护、水解得到头孢托罗侧链酸。该工艺中的消除反应是一个高温反应，在反应中原料无法完全转化，蒸出产品时损失较大，同时原料可能脱去两个甲氧基，。
11、产生副产物，对分离纯化造成困难，影响收率。以丙二腈计算，中间体5甲氧羰基氨基1，2，4噻二唑3乙酸甲酯的收率为38，头孢托罗侧链酸I的总收率为15。000600072、氰乙酰胺为起始原料GB2094794A报道了以氰乙酰胺为原料经过肟化、肟羟基说明书CN101962371ACN101962372A2/10页5保护、脱水、还原、成环、水解制得头孢托罗侧链酸。该路线在反应过程中使用了1，2二氯乙烷、三氯氧磷、溴素等有毒有害试剂和溶剂，“三废”量较大、且步骤较为繁琐、收率不高。0008三发明内容0009本发明的目的是提供一种头孢托罗侧链酸及其关键中间体5氨基1，2，4噻二唑3乙酰胺衍生物的制备方法，。
12、本发明工艺合理、条件温和、操作简便、产物收率高、生产周期短、物耗较少。0010本发明采用的技术方案是0011一种如式I所示的头孢托罗侧链酸Z25氨基1，2，4噻二唑3基2三苯甲氧亚胺基乙酸的制备方法为1将式II所示的5氨基1，2，4噻二唑3乙酰胺衍生物、浓盐酸混合于有机溶剂A中，3060下缓慢滴加C3C6的亚硝酸酯，3060保温反应112小时，薄层色谱TLC，紫外254NM显色，展开剂为二氯甲烷甲醇121体积比跟踪反应，反应完全后，加入有机碱和三苯基氯甲烷，3060下反应124小时，TLC紫外254NM显色，展开剂为石油醚乙酸乙酯31体积比跟踪反应，反应完全后，抽滤，滤饼为式V所示的Z25氨基。
13、1，2，4噻二唑3基2三苯甲氧亚胺基乙酰胺衍生物粗品，所述的5氨基1，2，4噻二唑3乙酰胺衍生物、浓盐酸中的HCL、亚硝酸酯、有机碱、三苯基氯甲烷的物质的量比为101081060108010100；2将式V所示的Z25氨基1，2，4噻二唑3基2三苯甲氧亚胺基乙酰胺衍生物粗品与质量浓度为120的无机碱水溶液混合，40120下反应124小时后，调节反应体系PH至2535后，冷却至510，抽滤，滤饼用有机溶剂B重结晶，干燥制得式I所示的头孢托罗侧链酸Z25氨基1，2，4噻二唑3基2三苯甲氧亚胺基乙酸；本发明不限定调节PH值的酸，但推荐以稀盐酸来调节，所述的无机碱水溶液中无机碱物质的量为5氨基1，2，。
14、4噻二唑3乙酰胺衍生物物质的量的220倍；本发明所指的浓盐酸是指质量浓度为365的盐酸水溶液；0012说明书CN101962371ACN101962372A3/10页60013式II、V中，R1为C1C6的烷基、C6C10的芳基或C6C10的取代芳基，R2为C1C6的烷基或烷氧基、C6C10的芳基或取代基为卤素、甲基、甲氧基的取代芳基。0014所述的5氨基1，2，4噻二唑3乙酰胺衍生物与浓盐酸、亚硝酸酯、有机碱、三苯基氯甲烷的物质的量比优选为10205153015401050；所述的有机溶剂A的质量用量与5氨基1，2，4噻二唑3乙酰胺衍生物的质量之比为1151，优选为2101；有机溶剂B的质量。
15、用量与5氨基1，2，4噻二唑3乙酰胺衍生物的质量之比为1151，优选为4101。0015所述的无机碱水溶液中无机碱物质的量优选为5氨基1，2，4噻二唑3乙酰胺衍生物物质的量的815倍，无机碱水溶液的质量浓度优选为815。0016所述的5氨基1，2，4噻二唑3乙酰胺衍生物、浓盐酸与有机溶剂A反应温度优选为2030，加入有机碱和三苯基氯甲烷进行肟羟基保护反应温度优选为2030，与无机碱水溶液水解反应温度优选为6080。0017所述的有机溶剂A为下列一种或两种按任意比例的组合C2C6的酯、C1C6的卤代烷烃、C2C9的醚、C2C6腈类溶剂或C2C6的酰胺类溶剂，优选为下列一种或两种按任意比例的组合二。
16、氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基亚砜或二氧六环，若以两种有机溶剂，优选质量比为11的组合。0018所述的有机溶剂B为下列一种或两种按任意比例的组合C1C6的醇、C2C6的酯、C1C6的酸、C2C6腈类溶剂或C2C6的酰胺类溶剂，优选为下列一种或两种按任意比例的组合乙醇、乙酸、N，N二甲基甲酰胺DMF、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇或乙腈，若以两种有机溶剂，优选质量比为11的组合。0019所述的有机碱为下列之一三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、二乙基丙胺、三正丁胺、三乙烯二胺DABCO、四甲基乙二胺TEMDA、喹啉、吡啶、2甲基吡啶、哌啶、甲醇钠、叔丁醇钾、N，N二甲氨基4吡啶DMAP，优选为下列之一。
17、三乙胺、吡啶或甲醇钠。0020所述的无机碱水溶液中的无机碱为下列之一碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸铯、氢氧化铯、氢氧化锂或氢氧化钡，优选为下列之一氢氧化钠或氢氧化钾。0021所述的C3C6的亚硝酸酯为下列之一亚硝酸正丙酯、亚硝酸异丙酯或亚硝酸异戊酯，优选为亚硝酸正丙酯。0022本发明中，一种如式II所示的5氨基1，2，4噻二唑3乙酰胺衍生物的制备方法为将如式III所示的3氨基5酰胺基异噁唑、式IV所示的异硫氰酸酯衍生物混合于有机溶剂C中，在10100下保温反应112小时，抽滤，滤饼干燥，制得式II所示的5氨基1，2，4噻二唑3乙酰胺衍生物，所述3氨基5酰胺基异噁唑、异硫氰酸酯衍生物的。
18、物质的量比为11050，优选为11030，所述有机溶剂C的质量用量与3氨基5酰胺基异噁唑的质量比为1151，优选为2101，所述的有机溶剂C为下列一种或两种按任意比例的组合C1C6的醇、C2C6的酯、C1C6的卤代烷烃、C2C9的醚、C2C6腈类溶剂或C2C6的酰胺类溶剂；说明书CN101962371ACN101962372A4/10页700230024式II、III、IV中，R1为C1C6的烷基、C6C10的芳基或C6C10的取代芳基，R2为C1C6的烷基或烷氧基、C6C10的芳基或取代基为卤素、甲基、甲氧基的取代芳基。0025所述的3氨基5酰胺基异噁唑、异硫氰酸酯衍生物与有机溶剂C的反应温。
19、度优选为2030。0026所述的有机溶剂C优选为下列一种或两种按任意比例的组合乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙腈或N，N二甲基甲酰胺DMF，若以两种有机溶剂，优选质量比为11的组合。0027本发明中所述的式II、III、IV、V中R1优选为甲基、苯基，R2优选为甲基、正丙基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、苯基、4氯苯基、4甲基苯基、4氟苯基、2氯苯基或2甲氧基苯基。0028本发明中所述的有机溶剂A、有机溶剂B和有机溶剂C，均为有机溶剂的概念，本发明为便于描述以区分不同反应步骤中的有机溶剂，而命名为有机溶剂A、有机溶剂B和有机溶剂C。0029本发明的工艺路线为00300031本发明的有。
20、益效果主要体现在本发明提供了一种以3氨基5酰胺基异噁唑为原料，制备头孢托罗侧链酸Z25氨基1，2，4噻二唑3基2三苯甲氧亚胺基乙酸及其关键中间体5氨基1，2，4噻二唑3乙酰胺衍生物的新方法。本发明方法所需的原料易得、操作简便、反应条件温和、产生的“三废”量较少，具有较大的实施价值和社会经济效益。四具体实施方式0032下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此说明书CN101962371ACN101962372A5/10页80033实施例15苯甲酰胺基1，2，4噻二唑3乙酰基N乙酰胺IIA的制备0034准确称取1700G121MOL3氨基5乙酰胺基异噁唑、2948G。
21、181MOL苯甲酰异硫氰酸酯、510G乙醇，加入带有温度计的2L三口烧瓶中，25下保温反应12小时，抽滤，将滤饼在40真空干燥箱中干燥，得黄色固体1319G，该黄色固体经结构分析为5苯甲酰胺基1，2，4噻二唑3乙酰基N乙酰胺IIA，收率以3氨基5乙酰胺基异噁唑的物质的量计为36，熔点17841787，HPLC纯度为980。00351HNMR图谱分析如下00361HNMR400MHZ，DMSOD62183H，S，ME，4092H，S，CH2，7572H，T，J76HZ，ARH，7681H，T，J68HZ，ARH，8142H，D，J76HZ，ARH，10941H，S，NH，13491H，S，NH。。
22、0037结构式0038实施例25苯甲酰胺基1，2，4噻二唑3乙酰N乙酰胺IIA的制备0039准确称取1700G121MOL3氨基5乙酰胺基异噁唑、3945G242MOL苯甲酰异硫氰酸酯、680G二氯甲烷，加入带有温度计的2L三口烧瓶中，10下保温反应10小时，抽滤，滤饼在40真空干燥箱中干燥，得黄色固体1466G，该黄色固体经结构分析为5苯甲酰胺基1，2，4噻二唑3乙酰N乙酰胺IIA，收率以3氨基5乙酰胺基异噁唑的物质的量计为40，熔点17801781，HPLC纯度为982。0040实施例35苯甲酰胺基1，2，4噻二唑3乙酰N乙酰胺IIA的制备0041准确称取1700G121MOL3氨基5乙酰。
23、胺基异噁唑、6324G388MOL苯甲酰异硫氰酸酯、1020G乙腈，加入带有温度计的2L三口烧瓶中，20下保温反应8小时，抽滤，滤饼在40真空干燥箱中干燥，得黄色固体2566G，该黄色固体经结构分析为5苯甲酰胺基1，2，4噻二唑3乙酰N乙酰胺IIA，收率以3氨基5乙酰胺基异噁唑的物质的量计为70，熔点17791790，HPLC纯度为983。0042实施例45苯甲酰胺基1，2，4噻二唑3乙酰N乙酰胺IIA的制备0043准确称取1700G121MOL3氨基5乙酰胺基异噁唑、8875G545MOL苯甲酰异硫氰酸酯、1360G乙酸乙酯，加入带有温度计的2L三口烧瓶中，45下保温反应6小时，抽滤，滤饼在。
24、40真空干燥箱中干燥，得黄色固体2932G，该黄色固体经结构分析为5苯甲酰胺基1，2，4噻二唑3乙酰N乙酰胺IIA，收率以3氨基5乙酰胺基异噁唑的物质的量计为80，熔点17761787，HPLC纯度为981。0044实施例55苯甲酰胺基1，2，4噻二唑3乙酰N苯甲酰胺IIB的制备0045准确称取1000G049MOL3氨基5苯酰胺基异噁唑、2005G123MOL苯甲酰异硫氰酸酯、1000GN，N二甲基甲酰胺DMF，加入带有温度计的2L三口烧瓶中，80下保温反应5小时，抽滤，滤饼在40真空干燥箱中干燥，得白色固体1046G，该白色固体经结构分析为5苯甲酰胺基1，2，4噻二唑3乙酰N苯甲酰胺IIB。
25、，收率以3氨基5乙酰胺基异噁唑的物质的量计为58，熔点18211834，HPLC纯度为978。00461HNMR图谱分析如下说明书CN101962371ACN101962372A6/10页900471HNMR400MHZ，DMSOD64352H，S，CH2，7527726H，M，ARH，7957982H，M，ARH，8168182H，M，ARH，11401H，S，NH，13571H，S，NH。0048结构式0049实施例65乙酰胺基1，2，4噻二唑3乙酰N苯甲酰胺IIC的制备0050准确称取1000G049MOL3氨基5苯甲酰胺基异噁唑、2475G245MOL乙酰异硫氰酸酯、500G二氧六环和。
26、DMF质量比为11的混合溶剂，加入带有温度计的2L三口烧瓶中，100下保温反应3小时，抽滤，滤饼在40真空干燥箱中干燥，得灰色固体973G，该灰色固体经结构分析为5乙酰胺基1，2，4噻二唑3乙酰N苯甲酰胺IIC，收率以3氨基5乙酰胺基异噁唑的物质的量计为65，熔点20512069，HPLC纯度为979。00511HNMR图谱分析如下00521HNMR400MHZ，DMSOD62243H，S，ME，4252H，S，CH2，7497532H，M，ARH，7621H，TT，J174HZ，J212HZ，ARH，7907922H，M，ARH，11281H，S，NH，12891H，S，NH。0053结构式。
27、0054实施例75乙酰胺基1，2，4噻二唑3乙酰N乙酰胺IID的制备0055准确称取1000G071MOL3氨基5乙酰胺基异噁唑、2515G249MOL乙酰异硫氰酸酯、1500G四氢呋喃，加入带有温度计的3L三口烧瓶中，50下保温反应4小时，抽滤，滤饼在40真空干燥箱中干燥，得黄色固体772G，该黄色固体经结构分析为5乙酰胺基1，2，4噻二唑3乙酰N乙酰胺IID，收率以3氨基5乙酰胺基异噁唑的物质的量计为45，熔点20562071，HPLC纯度为989。00561HNMR图谱分析如下00571HNMR400MHZ，DMSOD62173H，S，ME，2243H，S，ME，4012H，S，CH2，。
28、10931H，S，NH，12891H，BR，NH。0058结构式0059实施例82300603氨基5酰胺基异噁唑、异硫氰酸酯投料物质的量之比为12，所用的有机溶剂A为乙腈，用量为3氨基5乙酰胺基异噁唑投料质量的5倍；其他操作同实施例1，实验结果见表1，反应式如下0061说明书CN101962371ACN101962372A7/10页100062表1实施例822实验结果00630064实施例24头孢托罗侧链酸Z25氨基1，2，4噻二唑3基2三苯甲氧亚胺基乙酸I的合成0065准确称取实施例4制得的500G016MOL5苯甲酰胺基1，2，4噻二唑3乙酰基N乙酰胺IIA、167G0016MOL质量浓度。
29、365的浓盐酸，加入1L三口烧瓶中，与250G四氢呋喃混合，15下缓慢滴加亚硝酸正丙酯498G056MOL，保温反应10小时，TLC跟踪检测，以二氯甲烷甲醇121体积比为展开剂，在紫外254NM显色，显示原料5苯甲酰胺基1，2，4噻二唑3乙酰基N乙酰胺IIA反应完全，0下加入三乙胺485G048MOL和三苯基氯甲烷446G016MOL，保温反应16小时，TLC以石油醚乙酸乙酯31体积比为展开剂，在紫外254NM显色跟踪显示反应完全，抽滤，得到粗品Z5苯甲酰胺基1，2，4噻二唑31三苯甲氧亚胺基乙酰N乙酰胺。室温下将得到的粗品Z5苯甲酰胺基1，2，4噻二唑31三苯甲氧亚胺基乙酰N乙酰胺与5NAO。
30、H水溶液6400G080MOL混合，100下反应10小时后，室温下用10稀盐酸调节反应体系PH至3，冷却至52，抽滤，滤饼用400GDMF重结晶，干燥得白色固体318G，该白色固体经结构分析为头孢托罗侧链酸Z25氨基1，2，4噻二唑3基2三苯甲氧亚胺基乙酸I，收率以IIA的物质的量计为45，熔点17311745，HPLC纯度为973。00661HNMR图谱分析如下说明书CN101962371ACN101962372A8/10页1100671HNMR400MHZ，DMSOD67197216H，M，ARH，7257339H，M，ARH，8172H，S，NH2。0068实施例250069准确称取实施。
31、例15制得的500G018MOL5乙氧羰基胺基1，2，4噻二唑3乙酰基N乙酰胺II1、469G0045MOL浓盐酸，加入2L三口烧瓶中，与400G乙酸甲酯混合，30下缓慢滴加亚硝酸异丙酯721G081MOL，保温反应12小时，TLC跟踪展开剂为V二氯甲烷V甲酶121，紫外254NM显色显示原料反应完全，30下加入三正丁胺1998G108MOL和三苯基氯甲烷1504G054MOL，保温反应24小时，TLC跟踪展开剂为V石油醚V乙酸乙酯31，紫外254NM显色显示反应完全，抽滤，将滤饼在室温下与10氢氧化钾水溶液6048G108MOL混合，80下保温反应14小时后，室温下用10稀盐酸调节反应体系P。
32、H至3，冷却至52，抽滤，滤饼用500G无水乙醇重结晶，干燥得白色固体285G，该白色固体经结构分析为头孢托罗侧链酸Z25氨基1，2，4噻二唑3基2三苯甲氧亚胺基乙酸I，收率以IIL的物质的量计为36，熔点17321746，HPLC纯度为974。0070实施例260071准确称取实施7制得的500G021MOL5乙酰胺基1，2，4噻二唑3乙酰基N乙酰胺IID、772G0074MOL浓盐酸，加入2L三口烧瓶中，与600G二氯甲烷混合，0下缓慢滴加亚硝酸异戊酯620G053MOL，保温反应9小时，TLC跟踪展开剂为V二氯甲烷V甲醇121，紫外254NM显色显示原料反应完全，5加入甲醇钠235G04。
33、2MOL和三苯基氯甲烷2924G105MOL，保温反应18小时，TLC跟踪展开剂为V石油醚V乙酸乙酯31，紫外254NM显色显示反应完全，抽滤，室温下将滤饼与20碳酸钠水溶液13356G252MOL混合，75下保温反应18小时后，用10稀盐酸调节反应体系PH至25，冷却至52，抽滤，滤饼用250G乙酸重结晶，干燥得白色固体284G，该白色固体经结构分析为头孢托罗侧链酸Z25氨基1，2，4噻二唑3基2三苯甲氧亚胺基乙酸I，收率以IID的物质的量计为32，熔点17331747，HPLC纯度为969。0072实施例270073准确称取实施8制得的500G016MOL5对甲基苯甲酰胺基1，2，4噻二唑。
34、3乙酰基N乙酰胺IIE、1335G0128MOL浓盐酸，加入2L三口烧瓶中，与500G乙酸乙酯混合，5下缓慢滴加亚硝酸异丙酯854G096MOL，保温反应8小时，TLC跟踪展开剂为V二氯甲烷V甲醇121，紫外254NM显色显示原料反应完全，5下加入吡啶1011G128MOL和三苯基氯甲烷2674G096MOL，保温反应12小时，TLC跟踪展开剂为V石油醚V乙酸乙酯31，紫外254NM显色显示反应完全，抽滤，室温下将滤饼与10氢氧化锂水溶液3072G128MOL混合，120下保温反应8小时后，室温下用10稀盐酸调节反应体系PH至3，冷却至52，抽滤，滤饼用750G乙酸和乙酸乙酯质量比11的混合溶。
35、剂重结晶，干燥得白色固体270G，该白色固体经结构分析为头孢托罗侧链酸Z25氨基1，2，4噻二唑3基2三苯甲氧亚胺基乙酸I，收率以IIE的物质的量计为40，熔点17341748，HPLC纯度为972。0074实施例28说明书CN101962371ACN101962372A9/10页120075准确称取实施11制得的500G015MOL5邻氯苯甲酰胺基1，2，4噻二唑3乙酰基N乙酰胺IIH、866G0083MOL浓盐酸，加入1L三口烧瓶中，与300GDMSO混合，20下缓慢滴加亚硝酸正丙酯338G038MOL，保温反应5小时，TLC跟踪展开剂为V二氯甲烷V甲醇121，紫外254NM显色显示原料反。
36、应完全，20下加入三正丙胺758G053MOL和三苯基氯甲烷3342G120MOL，保温反应8小时，TLC跟踪展开剂为V石油醚V乙酸乙酯31，紫外254NM显色显示反应完全，抽滤，室温下将滤饼与15碳酸钾水溶液13800G15MOL混合，110下保温反应16小时后，室温下用10稀盐酸调节反应体系PH至35，冷却至52，抽滤，滤饼用350G甲醇重结晶，干燥得白色固体216G，该白色固体经结构分析为头孢托罗侧链酸Z25氨基1，2，4噻二唑3基2三苯甲氧亚胺基乙酸I，收率以IIH的物质的量计为34，熔点17351749，HPLC纯度为975。0076实施例290077准确称取实施14制得的500G0。
37、15MOL5苄氧羰基胺基1，2，4噻二唑3乙酰基N乙酰胺IIK、626G006MOL浓盐酸，加入1L三口烧瓶中，与350G二氧六环混合，60下缓慢滴加亚硝酸正丙酯205G023MOL，保温反应25小时，TLC跟踪展开剂为V二氯甲烷V甲醇121，紫外254NM显色显示原料反应完全，60下加入DMAP464G038MOL和三苯基氯甲烷4178G150MOL，保温反应4小时，TLC跟踪展开剂为V石油醚V乙酸乙酯31，紫外254NM显色显示反应完全，抽滤，室温下将滤饼与20氢氧化铯水溶液7875G105MOL混合，40下保温反应6小时后，室温下用10稀盐酸调节反应体系PH至3，冷却至52，抽滤，滤饼用。
38、200G乙醇和乙酸质量比11的混合溶剂重结晶，干燥得白色固体245G，该白色固体经结构分析为头孢托罗侧链酸Z25氨基1，2，4噻二唑3基2三苯甲氧亚胺基乙酸I，收率以IIK的物质的量计为38，熔点17361750，HPLC纯度为976。0078实施例300079准确称取实施5制得的500G014MOL5苯甲酰胺基1，2，4噻二唑3乙酰基N苯甲酰胺式IIB、657G0063MOL浓盐酸，加入1L三口烧瓶中，与200G乙腈混合，30下缓慢滴加亚硝酸异戊酯328G028MOL，保温反应45小时，TLC跟踪展开剂为V二氯甲烷V甲醇121，紫外254NM显色显示原料反应完全，30下加入DABCO1078。
39、G049MOL和三苯基氯甲烷947G034MOL，保温反应7小时，TLC跟踪展开剂为V石油醚V乙酸乙酯31，紫外254NM显色显示反应完全，抽滤，室温下将滤饼与20碳酸铯水溶液14833G091MOL混合，60下保温反应15小时后，室温下用10稀盐酸调节反应体系PH至3，冷却至52，抽滤，滤饼用300G异丙醇和乙酸乙酯质量比11的混合溶剂重结晶，干燥得白色固体247G，该白色固体经结构分析为头孢托罗侧链酸Z25氨基1，2，4噻二唑3基2三苯甲氧亚胺基乙酸I，收率以IIB的物质的量计为42，熔点17371751，HPLC纯度为977。0080实施例310081准确称取实施21制得的500G015。
40、MOL5正丁酰胺基1，2，4噻二唑3乙酰基N苯甲酰胺IIR、939G009MOL浓盐酸，加入2L三口烧瓶中，与750G2甲基四氢呋喃混合，40下缓慢滴加亚硝酸异丙酯401G045MOL，保温反应3小时，TLC跟踪说明书CN101962371ACN101962372A10/10页13展开剂为V二氯甲烷V甲醇121，紫外254NM显色显示原料反应完全，40下加入喹啉877G068MOL和三苯基氯甲烷1671G060MOL，保温反应65小时，TLC跟踪展开剂为V石油醚V乙酸乙酯31，紫外254NM显色显示反应完全，抽滤，室温下将滤饼与10氢氧化钾水溶液7560G135MOL混合，90下保温反应9小时。
41、后，室温下用10稀盐酸调节反应体系PH至3，冷却至52，抽滤，滤饼用450G乙腈和乙醇质量比11的混合溶剂重结晶，干燥得白色固体227G，该白色固体经结构分析为头孢托罗侧链酸Z25氨基1，2，4噻二唑3基2三苯甲氧亚胺基乙酸I，收率以IIR的物质的量计为35，熔点17381752，HPLC纯度为978。0082实施例320083准确称取实施20制得的500G013MOL5邻甲氧基苯甲酰胺基1，2，4噻二唑3乙酰基N苯甲酰胺式IIQ、271G0026MOL浓盐酸，加入1L三口瓶中，与450G四氢呋喃和乙腈质量比11的混合溶剂混合，5下缓慢滴加亚硝酸正丙酯463G052MOL，保温反应11小时，T。
42、LC跟踪展开剂为V二氯甲烷V甲醇121，紫外254NM显色显示原料反应完全，10下加入叔丁醇钾224G020MOL和三苯基氯甲烷2534G091MOL，保温反应10小时，TLC跟踪展开剂为V石油醚V乙酸乙酯31，紫外254NM显色显示反应完全，抽滤，室温下将滤饼与15氢氧化钡水溶液13650G065MOL混合，50下保温反应85小时后，室温下用10稀盐酸调节反应体系PH至3，冷却至52，抽滤，滤饼用600G甲醇重结晶，干燥得白色固体233G，该白色固体经结构分析为头孢托罗侧链酸Z25氨基1，2，4噻二唑3基2三苯甲氧亚胺基乙酸I，收率以IIQ的物质的量计为43，熔点17391753，HPLC纯。
43、度为979。0084实施例330085准确称取实施18制得的500G013MOL5对氟苯甲酰胺基1，2，4噻二唑3乙酰基N苯甲酰胺IIO、678G0065MOL浓盐酸，加入1L三口烧瓶中，与150G乙酸乙酯混合，25下缓慢滴加亚硝酸正丙酯579G065MOL，保温反应5小时，TLC跟踪展开剂为V二氯甲烷V甲醇121，紫外254NM显色显示原料反应完全，25下加入2甲基吡啶911G098MOL和三苯基氯甲烷1281G046MOL，保温反应8小时，TLC跟踪展开剂为V石油醚V乙酸乙酯31，紫外254NM显色显示反应完全，抽滤，室温下将滤饼与20氢氧化锂水溶液2340G195MOL混合，105下保温反应95小时后，室温下用10稀盐酸调节反应体系PH至3，冷却至52，抽滤，滤饼用500GDMF重结晶，干燥得白色固体269G，该白色固体经结构分析为头孢托罗侧链酸Z25氨基1，2，4噻二唑3基2三苯甲氧亚胺基乙酸I，收率以IIO的物质的量计为48，熔点17401754，HPLC纯度为982。说明书CN101962371A。