《多晶态形式和非晶态形式的5-氯-N-((5S)-2-氧-3-4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基-1,3-*唑烷-5-基-甲基)-2-噻吩羧酰胺.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《多晶态形式和非晶态形式的5-氯-N-((5S)-2-氧-3-4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基-1,3-*唑烷-5-基-甲基)-2-噻吩羧酰胺.pdf（26页完整版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)授权公告号 CN 101282968 B (45)授权公告日 2013.04.24 CN 101282968 B *CN101282968B* (21)申请号 200680037076.5 (22)申请日 2006.09.22 102005047564.7 2005.10.04 DE 102005047563.9 2005.10.04 DE C07D 413/14(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) A61P 7/02(2006.01) (73)专利权人 拜耳知识产权有限责任公司 地址 德国蒙海姆 (72)发明人 A格鲁南伯格 J伦茨 GA布劳恩 B凯尔 CR。
2、汤马斯 (74)专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公 司 72001 代理人 温宏艳 林森 CN 1434822 A,2003.08.06, 全文 . WO 2004060887 A1,2004.07.22, 全文 . CN 1523986 A,2004.08.25, 全文 . WO 2005068456 A1,2005.07.28, 全文 . SUSANNE ROEHRIG ET AL.discovery of the novel antithrombotic agent 5-chloro -N-(5S)-2-oxo-3-4-(3-oxomorpholin-4- yl)phenyl-1,。
3、3-oxazolidin-5-ylmethyl) thiophene-2-carboxamide (BAY 59-7939): an oral, direct factor Xa inhibitor.J.Med. Chem. .2005, 第 48 卷 5900-5908. (54) 发明名称 多 晶 态 形 式 和 非 晶 态 形 式 的 5- 氯 -N-(5S)-2- 氧 -3-4-(3- 氧 -4- 吗 啉 基 )- 苯基 -1,3-唑烷 -5- 基 - 甲基 )-2- 噻 吩羧酰胺 (57) 摘要 本发明涉及新型多晶态形式和非晶形式的 5- 氯 -N-(5S)-2- 氧 -3-4-(3。
4、- 氧 -4- 吗 啉 基 )- 苯基 -1， 3- 噁唑烷 -5- 基 )- 甲基 )-2- 噻 吩羧酰胺， 其制备方法， 含有该物质的药剂及其用 于治疗疾病的用途。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2008.04.03 (86)PCT申请的申请数据 PCT/EP2006/009202 2006.09.22 (87)PCT申请的公布数据 WO2007/039132 DE 2007.04.12 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 陈曦 权利要求书 1 页 说明书 15 页 附图 9 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 。
5、说明书15页 附图9页 (10)授权公告号 CN 101282968 B CN 101282968 B *CN101282968B* 1/1 页 2 1. 变体 II 的式 (I) 化合物 其在 X 射线衍射中在下列 2 角显示反射 ： 12.8 ； 17.7 ； 18.1 ； 18.4 ； 19.0 ； 19.9 ； 20.8 ； 21.6 ； 22.1 ； 22.9 ； 24.1 ； 26.1 ； 26.4 ； 26.6 ； 27.2 ； 27.5 ； 28.8 ； 29.8 ； 31.0 ； 31.6 和 32.9。 2. 用于制备权利要求 1 中要求保护的变体 II 的式 (I) 的化。
6、合物的方法， 其特征在于， 将变体I的式(I)化合物， 其在X射线衍射中在下列2角显示反射 ： 8.9、 12.0、 14.3、 16.5、 17.4、 18.1、 19.5、 19.9、 21.7、 22.5、 23.4、 24.1、 24.5、 24.7、 25.6、 26.4、 26.7、 30.0、 30.1 和 31.8， 溶解在 1- 戊醇、 丙酮或四氢呋喃中， 并通过添加正庚烷沉淀该化 合物。 3. 用于制备权利要求 1 中要求保护的变体 II 的式 (I) 的化合物的方法， 其特征在于， 将变体I的式(I)化合物， 其在X射线衍射中在下列2角显示反射 ： 8.9、 12.0、 。
7、14.3、 16.5、 17.4、 18.1、 19.5、 19.9、 21.7、 22.5、 23.4、 24.1、 24.5、 24.7、 25.6、 26.4、 26.7、 30.0、 30.1和31.8， 溶解在1-戊醇、 1， 4-二烷或四氢呋喃中， 并让该溶液在30直 至溶剂的回流温度的温度放置直到溶剂完全蒸发和结晶出活性物质。 4. 如权利要求 1 中要求保护的变体 II 的式 (I) 的化合物用于制备用于治疗和 / 或预 防血栓栓子疾病的药剂的用途。 5. 如权利要求 1 中要求保护的变体 II 的式 (I) 的化合物用于制备用于防止体外凝血 的药物的用途。 6. 药剂， 其含。
8、有如权利要求 1 中要求保护的变体 II 的式 (I) 的化合物， 和惰性、 无毒、 药学上合适的助剂的组合。 7. 药剂， 其含有如权利要求 1 中要求保护的变体 II 的式 (I) 的化合物， 和其它活性物 质的组合。 权 利 要 求 书 CN 101282968 B 1/15 页 3 多晶态形式和非晶态形式的 5- 氯 -N-(5S)-2- 氧 -3-4-(3- 氧 -4- 吗啉基 )- 苯 基 -1， 3- 唑烷 -5- 基 - 甲基 )-2- 噻吩羧酰胺 0001 本发明涉及新型多晶态形式和非晶态形式的 5- 氯 -N-(5S)-2- 氧 -3-4-(3- 氧 -4- 吗啉基 )- 。
9、苯基 -1， 3- 唑烷 -5- 基 - 甲基 )-2- 噻吩羧酰胺， 其制备方法， 含有该物 质的药剂及其用于治疗疾病的用途。 0002 化合物 5- 氯 -N-(5S)-2- 氧 -3-4-(3- 氧 -4- 吗啉基 )- 苯基 -1， 3- 唑 烷-5-基-甲基)-2-噻吩羧酰胺由WO 01/47919和WO 2004/060887已知并对应于式(I) ： 0003 0004 式 (I) 的化合物是凝血因子 Xa 的低分子量可口服给药抑制剂， 其可以用于预防、 二次预防和 / 或治疗各种血栓栓子疾病 ( 对此参见 WO 01/47919)， 其公开内容通过参考并 入此文)， 特别是心肌梗。
10、塞、 心绞痛(包括不稳定心绞痛)、 在血管成形术或主动脉冠状动脉 旁路手术后的再阻塞和再狭窄， 脑卒中、 暂时性缺血发作、 外周血管闭塞性疾病、 肺栓塞或 深度静脉血栓形成。 0005 式 (I) 的化合物可以例如按照 WO 01/47919 和 WO 2004/060887 中所述进行制备。 其中， 式 (I) 的化合物以结晶变体获得， 后者在下文中被称为变体 I。变体 I 具有 230的 熔点和特征 X 射线衍射图， IR 光谱、 拉曼光谱、 FIR 光谱和 NIR 光谱 ( 表 1-6， 图 1-6)。现已 发现， 变体 I 的溶解度为变体 II 的溶解度的 4 倍低。 0006 出人意。
11、料地发现了式 (I) 的化合物的两种其它变体、 水合物、 NMP 溶剂化物和含 THF 的包合物。变体 II 形式的式 (I) 的化合物在约 203熔融， 并具有大约 195的转变 点， 变体 III 形式的式 (I) 化合物具有大约 127的转变点。所述水合物具有大约 4水， NMP 溶剂化物含 18.5 N- 甲基吡咯烷酮和含 THF 的包合物具有大约 5-7的四氢呋喃。 0007 本发明的主题是变体 II 形式的式 (I) 的化合物。通过根据本发明使用变体 II 的 式 (I) 的化合物确保了与已知的变体相比达到更高的溶解度。 0008 与变体 I、 变体 III、 水合物形式、 NMP。
12、 溶剂化物和含 THF 包合物形式相比， 式 (I) 化合物的变体 II 具有明确可辨认的 X 射线衍射图、 IR 光谱、 NIR 光谱、 FIR 光谱和拉曼光谱 ( 图 2-6)。变体 II 的式 (I) 的化合物在 203熔融并在大约 195转变， 并因此可以与变 体 I( 熔点 230 ) 和变体 III( 转变点为大约 127 ) 清楚地区别。与这种不含溶剂的形 式不同， 式 (I) 化合物的水合物、 式 (I) 化合物的 NMP 溶剂化物和式 (I) 的化合物的含 THF 的包合物在热重分析 (TGA) 中显示出 4、 18.5和 5-7的质量损失 ( 图 1)。 0009 广为人之。
13、的是， 结晶多晶态形式具有比非晶态形式更差的水溶性。这导致与非晶 态形式相比更差的生物利用度。 说 明 书 CN 101282968 B 2/15 页 4 0010 本发明的主题还在于非晶态形式的式 (I) 的化合物。通过根据本发明使用非晶态 形式的式 (I) 的化合物， 确保了达到最大生物利用度。 0011 式 (I) 化合物的非晶态形式具有特征性 X 射线衍射图、 NIR 光谱、 FIR 光谱、 拉曼 光谱 ( 图 8-12)。非晶态形式的式 (I) 的化合物具有大约 83的玻璃态转变温度 (DSC， 图 7)。 0012 本发明的式(I)的化合物以变体II或者非晶态形式高纯度地用于药物制。
14、剂中。 出 于稳定性的考虑， 药物制剂主要含有变体 II 或非晶态形式的式 (I) 的化合物， 而不含大量 的式(I)化合物的其它形式例如其它变体或溶剂化物。 优选地， 该药剂含有多于90重量， 特别优选多于 95 重量的变体 II 或非晶态形式的式 (I) 化合物， 基于所含式 (I) 化合物 的总重量。 0013 本发明的另一主题是变体 II 或非晶态形式的式 (I) 的化合物用于治疗和 / 或预 防疾病的用途， 所述疾病优选血栓栓子疾病和 / 或血栓栓子并发症。 0014 在本发明范围内，“血栓栓子疾病” 特别提及疾病例如带有 ST 段抬高 (STEMI) 和不 带有 ST 段抬高 ( 。
15、无 STEMI) 的心肌梗塞， 稳定心绞痛、 不稳定心绞痛、 在冠状动脉介入治疗 例如血管成形术或主动脉冠状动脉旁路手术后的再阻塞和再狭窄， 外周血管闭塞性疾病、 肺栓塞、 深度静脉血栓形成和肾静脉血栓形成、 暂时性缺血发作以及血栓形成型和血栓栓 子型脑卒中。 0015 因此， 本发明的化合物适合于预防和治疗心脏性血栓栓塞， 例如患 有急性、 间歇 性或持续性心脏心律不齐(例如心房颤动)的病人、 和患有心脏复律的病人， 还有患有心脏 瓣膜疾病或具有人工心脏瓣膜的病人的脑缺血、 中风和全身性血栓栓塞和缺血。 此外， 本发 明的化合物适用于治疗弥散性内渗凝血 (DIC)。 0016 此外， 血栓栓。
16、子并发症出现于微血管溶血性贫血、 体外血液循环例如血液透析和 心脏瓣膜修复术。 0017 此外， 本发明的化合物还适于预防和 / 或治疗动脉粥样硬化疾病和炎症性疾病例 如运动系统风湿性疾病、 此外还适于预防和 / 或治疗阿尔海默氏病。此外， 根据本发明的化 合物可以用于抑制肿瘤生长和在微血管病、 老年性黄斑变性、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性 肾病和其它微血管疾病中转移灶形成， 以及用于预防和治疗血栓栓子并发症， 例如癌症患 者 ( 特别是那些经受相对大外科介入或化学或放射治疗的患者 ) 的静脉血栓栓塞。 0018 此外， 本发明的化合物还适用于防止体外凝血， 例如用于保存血液和血浆产品， 用。
17、 于纯化 / 预处理导尿管和其它医学辅助工具和器械， 用于涂覆体内或体外使用的医疗辅助 工具和器械的人造表面或者用在含因子 Xa 的生物样品中。 0019 本发明的另一主题是本发明的化合物用于治疗和 / 或预防疾病， 特别是上述疾病 的用途。 0020 本发明的另一主题是本发明的化合物用于制备用于治疗和 / 或预防疾病、 特别是 上述疾病的药剂的用途。 0021 本发明的另一主题用于治疗和 / 或预防疾病、 特别是上述疾病的方法， 其中使用 抗凝血有效量的本发明化合物。 0022 本发明的另一主题是用于防止体外凝血的方法， 特别是在血液保存和含有因子 Xa 的生物样品的情况下， 该方法的特征在。
18、于， 添加抗凝血有效量的本发明的化合物。 说 明 书 CN 101282968 B 3/15 页 5 0023 本发明的另一主题是含有本发明的化合物和一种或多种其它有效成分的药剂， 特 别是用于治疗和 / 或预防上述疾病。作为合适的组合活性物质， 示例性和优选提及 ： 0024 降脂剂， 特别是 HMG-CoA-(3- 羟基 -3- 甲基戊二酰基 - 辅酶 A) 还原酶抑制剂 ； 0025 冠心病治疗剂 / 血管舒张剂， 特别是 ACE-( 血管紧张素转化酶 ) 抑制 剂 ； AII-(紧张素II)受体拮抗剂 ； -肾上腺素受体拮抗剂 ； -1-肾上腺素受体拮抗剂 ； 利尿 剂 ； 钙通道阻滞。
19、剂 ； 提高循环单磷酸鸟嘌呤核苷酸 (cGMP) 的物质， 例如可溶性鸟苷酸环化 酶的刺激剂 ； 0026 血纤维蛋白溶解酶原激活剂 ( 溶栓剂 / 溶纤剂 ) 和提高溶栓 / 纤维蛋白溶解的 化合物例如血纤维蛋白溶解酶原激活剂抑制剂 (PAI 抑制剂 ) 或凝血酶激活的纤维蛋白溶 解抑制剂的抑制剂 (TAFI- 抑制剂 ) ； 0027 抗凝血活性物质 ( 抗凝血剂 ) ； 0028 抑制血小板凝集物质 ( 血小板凝集抑制剂， 凝血细胞聚集抑制剂 ) ； 0029 以及纤维蛋白原受体拮抗剂 ( 糖蛋白 -IIb/IIIa- 拮抗剂 )。 0030 本发明的另一主题是药剂， 其一并含有本发明的。
20、化合物和一种或多种惰性、 无毒、 药学上合适的助剂， 及其用于上述目的的用途。 0031 本发明的化合物可以全身性和 / 或局部起作用。为此， 其可以以合适的形式施加， 例如口服、 肠胃外、 经肺、 经鼻、 舌下、 经舌、 颊、 经直肠、 皮、 经皮、 经结膜、 经耳或作为植入片 或支架。 0032 针对这些给药途径可以将本发明化合物加工成合适的给药形式。 0033 适用于口服给药的是根据现有技术功能化的快速和 / 或经改变地释放出根据本 发明化合物的给药形式， 其含有变体 II 或非晶态形式的式 (I) 的化合物， 例如片剂 ( 未 包衣或包衣的片剂， 例如具有肠溶包衣或延迟释放或控制释放根。
21、据本发明化合物的不溶包 衣 )， 在口腔中快速崩解的片剂或膜 / 板片 (Oblate)、 膜 / 冻干剂、 胶囊 ( 例如硬明胶胶囊 或软明胶胶囊 )、 锭剂、 颗粒、 小粒、 粉末、 悬浮液或气溶胶。 0034 胃肠外给药可以避免吸收步骤(例如， 静脉内、 动脉内、 心内、 脊柱内或者腰内)或 者包含吸收 ( 例如肌内、 皮下、 皮内、 经皮或者腹膜内 ) 进行。用于胃肠外给药的适宜给药 形式尤其是溶液、 混悬剂、 乳剂、 冻干剂或者无菌粉剂的注射和输注制剂。 0035 其它适宜的给药途径为， 例如， 用于吸入 ( 尤其是粉剂吸入器、 雾化器 ) 的药物形 式， 经舌、 舌下或者含服给药的。
22、片剂， 膜剂 / 板片或者胶囊， 栓剂， 耳用或者眼用制剂， 阴道 胶囊， 含水混悬剂 ( 洗剂、 振荡混合物 )， 亲油混悬剂， 膏剂， 乳膏剂， 经皮治疗系统 ( 例如贴 片 )， 乳剂， 糊剂， 泡沫剂， 扑粉， 植入片或者支架。 0036 优选口服或者胃肠外给药， 特别是口服给药。 0037 根据本发明的化合物可以转化为上述给药形式。 这可以通过混合惰 性的无毒、 药 学上合适的助剂以自身已知的方式进行。所述辅助剂特别包括载体 ( 例如微晶纤维素、 乳 糖、 甘露醇 )、 溶剂 ( 例如液体聚乙二醇 )、 乳化剂和分散剂或者润湿剂 ( 例如十二烷基硫酸 钠、 聚氧失水山梨醇油酸酯 )、。
23、 粘合剂 ( 例如聚乙烯基吡咯烷酮 )、 合成和天然聚合物 ( 例如 白蛋白 )、 稳定剂 ( 例如抗氧化剂， 比如， 例如抗坏血酸 )、 着色剂 ( 例如无机颜料， 比如， 例 如氧化铁 ) 和味道和 / 或气味矫正剂。 0038 在胃肠外给药的情形中， 为了获得有效结果， 通常认为约 0.001 1mg/kg 体重的 说 明 书 CN 101282968 B 4/15 页 6 量是有利的， 优选约 0.01 0.5mg/kg 体重。在口服给药的情形中， 所述剂量为约 0.01 100mg/kg 体重， 优选约 0.01 20mg/kg 体重， 并且非常特别优选 0.1 10mg/kg 体重。
24、。 0039 尽管存在上述用量， 但是适当时， 可能需要偏离上述剂量， 即取决于体重、 给药途 径、 个体对活性物质的行为、 制剂类型和每次给药的时间或者间隔， 可能需要偏离上述剂 量。 由此， 在一些情形中， 用低于上述最低量的量足以达到目的， 而在其它情形中， 必须要超 过上述上限。 在相对大量给药的情形中， 在给药当天， 可以适当地将其分为多个独立剂量。 0040 本发明的另一主题是用于制备变体 II 的式 (I) 的化合物的方法， 其中将变体 I 的 式(I)化合物溶解在惰性溶剂中， 并通过在0-80、 优选20-25添加沉淀剂沉积活性物 质。沉淀物经分离和干燥。这样得到变体 II 的。
25、式 (I) 的化合物。 0041 本发明的主题还在于用于制备变体 II 的式 (I) 化合物的方法， 其中将变体 I 的式 (I) 化合物溶解在惰性溶剂中， 优选在升高温度、 特别是 30直至溶剂的回流温度的温度 放置， 直到溶剂完全蒸发和结晶出活性物质。这样得到变体 II 的式 (I) 的化合物。 0042 本发明的另一主题还在于用于制备变体II的式(I)化合物的方法， 其中将非晶态 形式的式 (I) 化合物悬浮在不含水的惰性溶剂中， 搅拌或振荡直到达到所需的转变程度， 特别是直到定量地 (quantitative) 转变成变体 II。所得的晶体经分离和干燥。这样得到 变体 II 的式 (I。
26、) 的化合物。 0043 适合作为惰性溶剂的是低级醇例如甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 仲丁醇、 异丁醇、 1- 戊醇， 或酮例如丙酮， 或烷烃例如正戊烷、 环戊烷、 正己烷、 环己烷， 或四氢呋喃， 或乙腈， 或甲苯、 或乙酸乙酯、 或 1， 4- 二噁烷， 或上述溶剂的混合物， 或上述溶剂和水的混 合物。 优选的是丙酮、 四氢呋喃、 1-戊醇或上述溶剂的混合物。 适合作为沉淀剂的是活性物 质难以溶解于其中的惰性无水溶剂， 例如正庚烷、 环己烷或甲苯。优选是正庚烷。 0044 优选以如下方式制备变体 II 的式 (I) 的化合物， 其中将变体 I 的式 (I) 的化合物 溶于丙。
27、酮或四氢呋喃中， 和在 0-80， 优选 20-25温度添加正庚烷沉淀活性物质。沉淀物 经分离和干燥。这样得到变体 II 的式 (I) 的化合物。 0045 还优选以如下方式制备变体 II 的式 (I) 的化合物， 其中将变体 I 的式 (I) 的化 合物溶解在 1， 4- 二噁烷中， 并在升高温度、 特别是 30直至溶剂的回流温度的温度 ( 例如 50 ) 放置， 直到溶剂完全蒸发和结晶出活性物质。这样得到变体 II 的式 (I) 的化合物。 0046 还优选以如下方式制备变体 II 的式 (I) 的化合物， 其中将非晶态形式的式 (I) 的 化合物悬浮在惰性无水溶剂中， 并在 20-25的。
28、温度搅拌直到达到所需的变体 II 的转变程 度。分离并干燥所得晶体。这样得到变体 II 的式 (I) 的化合物。 0047 本发明的另一主题是用于制备非晶态形式的式 (I) 的化合物的方法， 其中将晶体 形式的式 (I) 的化合物完全熔融并随后快速冷却。这样得到非晶态形式的式 (I) 化合物。 0048 优选地， 非晶态形式的式(I)化合物以如下方式制备， 其中将晶体形式的式(I)的 化合物在至少 230， 特别是 240-250温度完全熔融， 然后快速冷却。这样得到非晶态的 式 (I) 的化合物。 0049 在变体 I、 II 和 III 的晶体形式中， 优选使用变体 I 或 II， 特别是。
29、变体 I。 0050 通过快速冷却， 将化合物 (I) 的温度优选地冷却到室温或者接近室温， 例如大约 15-30， 特别是大约 20-25。快速冷却优选在少数几秒内， 例如大约 5 秒内进行。为了快 速冷却可以使用激冷。 说 明 书 CN 101282968 B 5/15 页 7 0051 变体III的式(I)的化合物可以以如下方式制备， 其中将变体I的式(I)的化合物 溶解在惰性溶剂中， 例如丙酮。将该溶液与水混合， 并在室温下静置直到该溶剂完全挥发。 这样得到变体 III 的式 (I) 的化合物。 0052 式 (I) 化合物的水合物可以以如下方式制备， 其中将变体 I 的式 (I) 的。
30、化合物溶 解在乙醇水 (1 1) 中。该溶液在大约 -20温度存放， 直到溶剂蒸发。这样得到式 (I) 化合物的水合物。 0053 式 (I) 化合物的 NMP 溶剂化物可以以如下方式制备， 其中将变体 I 的式 (I) 化合 物悬浮于 1- 甲基 -2- 吡咯烷酮中， 并在室温搅拌。2 天后过滤并干燥产物。这样得到 NMP 含量为 18.5 重量的式 (I) 化合物的 NMP 溶剂化物。 0054 式 (I) 化合物的含 THF 包合物可以以如下方式制备， 其中将变体 I 的式 (I) 化合 物溶于四氢呋喃中。在室温放置该溶液直到溶剂挥发。这样得到式 (I) 化合物的含 THF 的 包合物。。
31、 0055 如果没有另行指出， 下面试验和实施例中的百分比数据均为重量百分比， 份为重 量份， 液体 / 液体溶液的溶剂比、 稀释比和浓度数据均基于体积。 0056 实施例 0057 热分析图是通过使用 Perkin-Elmer 公司的差示扫描量热器 DSC 7 或 Pyris-1 和 热重分析仪 TGA 7 获得的。X 射线衍射图记录在 Stoe- 透射衍射仪中。IR-、 FIR-、 NIR- 和 拉曼光谱借助 Bruker 公司的傅立叶红外光谱仪 IFS 66v(IR， FIR)、 IFS 28/N(NIR) 和 RFS 100( 拉曼 ) 获得。 0058 实施例 1 ： 变体 I 的 。
32、5- 氯 -N-(5S)-2- 氧 -3-4-(3- 氧 -4- 吗啉基 )- 苯基 -1， 3-唑烷 -5- 基 - 甲基 )-2- 噻吩羧酰胺 0059 标题化合物的变体 I 的制备记载在 WO 01/47919 和 WO 2004/060887 中。 0060 实施例2 ： 变体II的5-氯-N-(5S)-2-氧-3-4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基-1， 3-唑烷 -5- 基 - 甲基 )-2- 噻吩羧酰胺的制备 0061 实施例 2.1 0062 将 208g 氯噻吩羧酸溶于 1100ml 甲苯中， 并加热到 75-80。在此温度 2 小时内滴 加入 112ml 亚硫酰氯。所得反应溶。
33、液在气体产生结束后继续搅拌 2 小时。其中将内部温度 以 5的步长升高到 100-110。冷却该混合物并在旋转蒸发仪中浓缩该酰氯溶液。 0063 将 350g 盐酸羟胺悬浮在 2450ml NMP 中， 并混入 385ml 三乙胺， 搅拌 15 分钟。将 该混合物冷却到 10， 与来自酰氯的溶液和 70ml 甲苯混合并搅拌。向该悬浮液添加 350ml 自来水， 并加热到 82。在过滤后用 3.5l 水沉淀活性物质， 并继续搅拌 2 小时。在 70于 真空中干燥。 0064 实施例 2.2 0065 将大约 200mg 变体 I 的 5- 氯 -N-(5S)-2- 氧 -3-4-(3- 氧 -4。
34、- 吗啉基 )- 苯 基 -1， 3- 噁唑烷 -5- 基 - 甲基 )-2- 噻吩羧酰胺加热溶解在大约 80ml 四氢呋喃中。该溶 液经过滤和分成两等分。第一半在室温下与正庚烷混合， 直到活性物质沉淀。剩余部分经 过滤并在室温干燥。对其进行 X 射线衍射研究， 结果对应于变体 II 的标题化合物。 0066 实施例 2.3 0067 将大约 200mg 变体 I 的 5- 氯 -N-(5S)-2- 氧 -3-4-(3- 氧 -4- 吗啉基 )- 苯 说 明 书 CN 101282968 B 6/15 页 8 基 -1， 3- 噁唑烷 -5- 基 - 甲基 )-2- 噻吩羧酰胺加热溶解在大约 。
35、40ml 1- 戊醇中。该溶 液经过滤和分成两等分。第一半与正庚烷混合， 直到活性物质沉淀。剩余部分经过滤并在 室温干燥。对其进行 X 射线衍射研究， 结果对应于变体 II 的标题化合物。 0068 实施例 2.4 0069 将大约 200mg 变体 I 的 5- 氯 -N-(5S)-2- 氧 -3-4-(3- 氧 -4- 吗啉基 )- 苯 基-1， 3-噁唑烷-5-基-甲基)-2-噻吩羧酰胺加热溶解在大约40ml 1， 4-二噁烷中。 该 溶液经过滤和分成两等分。第一半放置在 50干燥箱中， 直到溶剂蒸发。剩余部分经 X 射 线衍射研究， 结果对应于变体 II 的标题化合物。 0070 实施。
36、例 2.5 0071 将大约50mg的非晶态形式的5-氯-N-(5S)-2-氧-3-4-(3-氧-4-吗啉基)-苯 基 -1， 3- 噁唑烷 -5- 基 - 甲基 )-2- 噻吩羧酰胺悬浮在大约 2ml 乙醇中， 并在 25搅拌 0.5小时， 其中该非晶态形式物质以如下方式制备 ： 在Kofler加热台上于大约240熔融并 随后激冷到室温。晶体经分离并干燥。对残留物进行 X 射线衍射研究， 结果对应于变体 II 的标题化合物。 0072 实施例 2.6 0073 将大约 100mg 变体 I 的 5- 氯 -N-(5S)-2- 氧 -3-4-(3- 氧 -4- 吗啉基 )- 苯 基 -1， 3。
37、- 噁唑烷 -5- 基 - 甲基 )-2- 噻吩羧酰胺加热溶解在大约 50ml 丙酮中。该溶液经 过滤并在冰浴中混入正庚烷， 直到沉淀出活性物质。残留物经过滤并在室温干燥。对其进 行 X 射线衍射研究， 结果对应于变体 II 的标题化合物。 0074 实施例3 ： 变体III的5-氯-N-(5S)-2-氧-3-4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基-1， 3- 噁唑烷 -5- 基 - 甲基 )-2- 噻吩羧酰胺的制备 0075 将大约 120mg 变体 I 的 5- 氯 -N-(5S)-2- 氧 -3-4-(3- 氧 -4- 吗啉基 )- 苯 基 -1， 3- 噁唑烷 -5- 基 - 甲基 )-2-。
38、 噻吩羧酰胺加热溶解在大约 50ml 丙酮中。该溶液经 过滤并向其混入大约 50ml 水， 并在室温静置直到溶剂蒸发。对残留物进行热分析， 结果对 应于变体 III 的标题化合物。 0076 实施例 4 ： 5- 氯 -N-(5S)-2- 氧 -3-4-(3- 氧 -4- 吗啉基 )- 苯基 -1， 3- 噁唑 烷 -5- 基 - 甲基 )-2- 噻吩羧酰胺的水合物的制备 0077 将大约 400mg 变体 I 的 5- 氯 -N-(5S)-2- 氧 -3-4-(3- 氧 -4- 吗啉基 )- 苯 基 -1， 3- 噁唑烷 -5- 基 - 甲基 )-2- 噻吩羧酰胺加热溶解在大约 60ml 乙。
39、醇水 (1 1) 中并过滤。 将一部分溶液放置在大约-20的冰箱中， 直到溶剂挥发。 残留物对应于标题化 合物的水合物。 0078 实施例 5 ： 5- 氯 -N-(5S)-2- 氧 -3-4-(3- 氧 -4- 吗啉基 )- 苯基 -1， 3- 噁唑 烷 -5- 基 - 甲基 )-2- 噻吩羧酰胺的 NMP- 溶剂化物的制备 0079 将大约3.5g变体I的5-氯-N-(5S)-2-氧-3-4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基-1， 3- 噁唑烷 -5- 基 - 甲基 )-2- 噻吩羧酰胺悬浮在 10ml 1- 甲基 -2- 吡咯烷酮中， 并在室温 搅拌。数小时后再添加大约 20ml NMP。2。
40、 天后抽滤该悬浮液并在室温干燥残留物。对该残 留物进行热分析， 结果对应于 NMP 含量为 18.5 重量的标题化合物的 NMP- 溶剂化物。 0080 实施例 6 ： 5- 氯 -N-(5S)-2- 氢 -3-4-(3- 氧 -4- 吗啉基 )- 苯基 -1， 3- 噁唑 烷 -5- 基 - 甲基 )-2- 噻吩羧酰胺的含 THF 包合物的制备 说 明 书 CN 101282968 B 7/15 页 9 0081 将大约 400mg 变体 I 的 5- 氯 -N-(5S)-2- 氧 -3-4-(3- 氧 -4- 吗啉基 )- 苯 基-1， 3-噁唑烷-5-基-甲基)-2-噻吩羧酰胺加热溶解在。
41、大约50ml四氢呋喃中并过滤。 将一部分溶液于室温放置， 直到溶剂挥发。 对残留物进行热分析研究， 结果对应于标题化合 物的含 THF 的包合物。 0082 表 1 ： 差示扫描量热法和热重量分析 0083 0084 表 2 ： X 射线衍射分析 0085 说 明 书 CN 101282968 B 8/15 页 10 说 明 书 CN 101282968 B 9/15 页 11 0086 表 3 ： IR 光谱 0087 0088 说 明 书 CN 101282968 B 10/15 页 12 0089 表 4 ： 拉曼光谱 0090 说 明 书 CN 101282968 B 11/15 页 。
42、13 0091 0092 表 5 ： FIR 光谱 0093 说 明 书 CN 101282968 B 12/15 页 14 0094 表 6 ： NIR 光谱 0095 说 明 书 CN 101282968 B 13/15 页 15 0096 实施例 7 ： 非晶态形式的 5- 氯 -N-(5S)-2- 氧 -3-4-(3- 氧 -4- 吗啉基 )- 苯 基 -1， 3-唑烷 -5- 基 - 甲基 )-2- 噻吩羧酰胺的制备 0097 实施例 7.1 0098 将大约 50mg 的变体 I 的 5- 氯 -N-(5S)-2- 氧 -3-4-(3- 氧 -4- 吗啉基 )- 苯 基 -1， 3。
43、- 唑烷 -5- 基 - 甲基 )-2- 噻吩羧酰胺在 Kofler 加热台上于大约 240熔融 并随后激冷到室温。对活性物质进行 X 射线衍射研究， 结果以非晶态形式存在。 0099 实施例 7.2 0100 将大约3g的变体I的5-氯-N-(5S)-2-氧-3-4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基-1， 3-噁唑烷-5-基-甲基)-2-噻吩羧酰胺在干燥箱中于大约250熔融并随后激冷到室温。 说 明 书 CN 101282968 B 14/15 页 16 对活性物质进行 X 射线衍射研究， 结果以非晶态形式存在。 0101 表 7 ： 差示扫描量热和热重分析 ( 非晶态形式 ) 0102 玻璃态。
44、转变温度 ： 大约 83 0103 表 8 ： 光谱 ( 非晶态形式 ) 0104 0105 说 明 书 CN 101282968 B 15/15 页 17 说 明 书 CN 101282968 B 1/9 页 18 说 明 书 附 图 CN 101282968 B 2/9 页 19 图 2 说 明 书 附 图 CN 101282968 B 3/9 页 20 图 3 说 明 书 附 图 CN 101282968 B 4/9 页 21 图 4 说 明 书 附 图 CN 101282968 B 5/9 页 22 图 5 说 明 书 附 图 CN 101282968 B 6/9 页 23 图 6 说 明 书 附 图 CN 101282968 B 7/9 页 24 图 7 图 8 说 明 书 附 图 CN 101282968 B 8/9 页 25 图 9 图 10 说 明 书 附 图 CN 101282968 B 9/9 页 26 图 11 图 12 说 明 书 附 图 CN 101282968 B 。