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1、(10)申请公布号 CN 103553916 A (43)申请公布日 2014.02.05 CN 103553916 A (21)申请号 201310601249.3 (22)申请日 2013.11.22 C07C 69/145(2006.01) C07C 67/293(2006.01) C07C 33/02(2006.01) C07C 27/02(2006.01) (71)申请人 绍兴文理学院 地址 312000 浙江省绍兴市环城西路 508 号 (72)发明人 沈润溥 宋小华 吴春雷 高晓忠 刘伟 钟晓娟 张珍珍 吴毅斌 (74)专利代理机构 杭州裕阳专利事务所 ( 普通 合伙 ) 332。
2、21 代理人 应圣义 (54) 发明名称 制备3,7,11-三甲基-2,4,6,10-十二烷基四 烯 -1- 醇乙酸酯的方法及其应用 (57) 摘要 本发明涉及有机合成领域， 公开了一种 3,7,11- 三甲基 -2,4,6,10- 十二烷基四烯 -1- 醇 乙酸酯的制备方法及其应用。本发明方法先在 惰性气体保护下， 在有机溶剂及碱存在下对 C10 膦酸酯在 -40 30温度条件下进行重排解 离反应 ； 重排解离完毕后， 加入 C5 醛， 在有机溶 剂及碱存在下， 在 -40 30温度条件下进行 Wittig-Horner 缩合反应。本发明制得的目标 产物 3,7,11- 三 甲 基 -2,4。
3、,6,10- 十 二烷 基 四 烯 -1- 醇乙酸酯 （1） ， 工艺路线简捷， 原料易得， 成 本低， 极具工业价值。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 103553916 A CN 103553916 A 1/1 页 2 1.一种制备3,7,11-三甲基-2,4,6,10-十二烷基四烯-1-醇乙酸酯的方法， 其特征在 于， 包括如下步骤 ： 步骤 1） ： 在惰性气体保护下， 在有机溶剂中， 将原料 3,7- 二甲基 -1,6- 辛二烯 - 膦酸 二乙。
4、酯和碱混合， 控制反应温度为 -40 30， 进行重排解离反应， 使原料充分解离重排变 为碳负离子 ； 步骤 2） ： 重排解离完毕后， 加入 2- 甲基 -4- 乙酰氧基 -2- 丁烯醛， 控制温度为 -40 30， 进行缩合反应， 得到 3,7,11- 三甲基 -2,4,6,10- 十二烷基四烯 -1- 醇乙酸酯 ； 步骤 3） ： 缩合反应结束后， 加入水和有机溶剂， 分层， 取有机相蒸馏除去有机溶剂后， 得 到目标产物。 2. 根据权利要求 1 所述的制备 3,7,11- 三甲基 -2,4,6,10- 十二烷基四烯 -1- 醇乙酸 酯的方法， 其特征在于 ： 所述的步骤 1） 中碱的摩。
5、尔用量为 2- 甲基 -4- 乙酰氧基 -2- 丁烯醛 摩尔用量的 0.8-1.2 倍。 3. 根据权利要求 1 所述的制备 3,7,11- 三甲基 -2,4,6,10- 十二烷基四烯 -1- 醇乙酸 酯的方法， 其特征在于 ： 所述的 3,7- 二甲基 -1,6- 辛二烯 - 膦酸二乙酯的摩尔用量为 2- 甲 基 -4- 乙酰氧基 -2- 丁烯醛摩尔用量的 0.8-1.2 倍。 4. 根据权利要求 1 所述的制备 3,7,11- 三甲基 -2,4,6,10- 十二烷基四烯 -1- 醇乙酸 酯的方法， 其特征在于 ： 所述的有机溶剂为乙醚、 四氢呋喃、 二甲基甲酰胺 DMF、 二甲基亚砜 DM。
6、SO 或甲苯。 5. 根据权利要求 1 所述的制备 3,7,11- 三甲基 -2,4,6,10- 十二烷基四烯 -1- 醇乙酸 酯的方法， 其特征在于 ： 所述的重排解离反应温度为 -40 30。 6. 根据权利要求 1 所述的制备 3,7,11- 三甲基 -2,4,6,10- 十二烷基四烯 -1- 醇乙酸 酯的方法， 其特征在于 ： 所述的缩合反应温度为 -40 30。 7. 根据权利要求 1 所述的制备 3,7,11- 三甲基 -2,4,6,10- 十二烷基四烯 -1- 醇乙酸 酯的方法， 其特征在于 ： 所述的碱采用有机碱。 8. 根据权利要求 7 所述的制备 3,7,11- 三甲基 -。
7、2,4,6,10- 十二烷基四烯 -1- 醇乙酸 酯的方法， 其特征在于 ： 所述的碱采用醇类的碱金属盐或烷基锂。 9. 根据权利要求 8 所述的制备 3,7,11- 三甲基 -2,4,6,10- 十二烷基四烯 -1- 醇乙酸 酯的方法， 其特征在于 ： 所述的碱采用乙醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 丁基锂、 LDA 任一种。 10.根据权利要求1-9任一所述的3,7,11-三甲基-2,4,6,10-十二烷基四烯-1-醇乙 酸酯的应用， 其特征在于 ： 所述的 3,7,11- 三甲基 -2,4,6,10- 十二烷基四烯 -1- 醇乙酸酯 用于水解制备番茄红素中间体 3,7,11- 三甲基 -2。
8、,4,6,10- 十二烷基四烯 -1- 醇。 权 利 要 求 书 CN 103553916 A 2 1/5 页 3 制备3,7,11-三甲基-2,4,6,10-十二烷基四烯-1-醇乙酸 酯的方法及其应用 技术领域 0001 本发明涉及有机合成领域， 尤其涉及一种3,7,11-三甲基-2,4,6,10-十二烷基四 烯 -1- 醇乙酸酯的制备方法及其应用。 背景技术 0002 3,7,11-三甲基-2,4,6,10-十二烷基四烯-1-醇乙酸酯 （1， 以下简称C15乙酸酯） 具有特殊的萜烯结构， 作为类胡萝卜素前体具有良好的应用前景， 其水解可以制备得到番 茄红素的重要中间体 3,7,11- 三甲。
9、基 -2,4,6,10- 十二烷基四烯 -1- 醇。目前 3,7,11- 三 甲基 -2,4,6,10- 十二烷基四烯 -1- 醇乙酸酯 （1） 的主要是以芳樟醇 （2） 为原料先与苯磺 酸钠反应得到 C10 砜 （3） ， 再与 - 烯丙基钯络合物 （4） 反应得到 C15 砜 （5） ， 最后脱去苯磺 酰基得到目标产物 3,7,11- 三甲基 -2,4,6,10- 十二烷基四烯 -1- 醇乙酸酯 （1） （Journal of Organic Chemistry,1978,43(25):4769-4774） 。反应方程式如下 ： 0003 0004 该方法路线比较长、 工艺较为复杂、 成本。
10、较高， 工业化难度较大。 发明内容 0005 本发明针对现有技术中存在的缺陷， 提供了一种合成路线简捷、 收率高、 成本低的 C15 乙酸酯 （1） 的制备方法及其应用。 0006 为了解决上述技术问题， 本发明通过下述技术方案得以解决 ： 0007 制备 3,7,11- 三甲基 -2,4,6,10- 十二烷基四烯 -1- 醇乙酸酯的方法， 包括如下步 骤 ： 0008 步骤 1） ： 在惰性气体保护下， 在有机溶剂及碱存在下对 3,7- 二甲基 -1,6- 辛二 烯 - 膦酸二乙酯 (6)（以下简称 C10 膦酸酯） 在 -40 30温度条件下进行重排解离反应 ； 0009 步骤 2） ： 。
11、重排解离完毕后， 加入 2- 甲基 -4- 乙酰氧基 -2- 丁烯醛 （7） （以下简称 C5 醛） ， 在 -40 30温度条件下进行 Wittig-Horner 缩合反应得到 C15 乙酸酯 （1） ， 合成 路线如下 ： 0010 说 明 书 CN 103553916 A 3 2/5 页 4 0011 上述缩合反应结束后， 加入水和有机溶剂进行分层， 将副产物膦酸二乙酯钠盐溶 解在水中， 而产物 C15 乙酸酯 （1） 则在有机相中， 有机相蒸馏除去有机溶剂后即得目标产物 C15 乙酸酯 （1） 。 0012 上述的缩合反应中， 先将反应原料 C10 膦酸酯 （6） 与所述的碱经重排解离。
12、反应成 为相应的碳负离子， 再加入原料 C5 醛 （7） 进行缩合反应 ； 这种方式有利于使原料 C10 膦酸 酯 （6） 充分解离变为碳负离子， 也有利于更好地控制反应。 0013 作为优选， 所述的制备方法中， 所述的碱可以为有机碱， 如醇类的碱金属盐或烷基 锂， 以采用乙醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 丁基锂、 LDA（二异丙胺基锂） 等强碱为好， 也可以为 其它强碱， 并无特殊限制。 0014 作为优选， 所述的制备方法中， 碱的摩尔用量为 C5 醛 （7） 摩尔用量的 0.8-1.2 倍 ； C10 膦酸酯 （6） 的摩尔用量为 C5 醛 （7） 摩尔用量的 0.8-1.2 倍。 0。
13、015 作为优选， 所述的制备方法中， 所述的有机溶剂可以为乙醚、 四氢呋喃、 二甲基甲 酰胺 DMF、 二甲基亚砜 DMSO 和甲苯等， 并无特殊要求。 0016 上述的制备方法中， 解离及缩合反应温度为 -40 30。 0017 此外， 3,7,11- 三甲基 -2,4,6,10- 十二烷基四烯 -1- 醇乙酸酯 （1） 可以水解制备 番茄红素中间体 3,7,11- 三甲基 -2,4,6,10- 十二烷基四烯 -1- 醇 （8） 。反应方程式如下 ： 0018 0019 所述的反应原料 C10 膦酸酯 （6） 和 C5 醛 （7） 均由浙江医药股份有限公司新昌制药 厂提供， 其中， C10。
14、 膦酸酯 （6） 可以参考沈润溥等人的专利 CN102617639 制备。 0020 本发明由于采用了以上技术方案， 具有显著的技术效果 ： 0021 本发明方法以 C10 膦酸酯 （6） 和 C5 醛 （7） 为原料仅需一步缩合反应即可制备重要 的萜烯化合物 C15 乙酸酯 （1） ， 工艺路线简捷， 原料易得， 成本低， 极具工业价值。 具体实施方式 0022 下面结合具体实施例对本发明作进一步详细描述 ： 0023 以下实施例中使用的分析仪器与设备 ： 气质联用， MS5973N-GC6890N（美国安 捷伦公司） ； 核磁共振仪， AVANCE DMX 400M（TMS 内标， Bru。
15、ker 公司） ； 红外光谱仪， NICOLET360FT-IR ； 气相色谱， 上海天美 7890F。 0024 实施例 1 0025 C10 膦酸酯 （6） 的制备 0026 氮气保护下， 将 12.4 克叔丁醇钾 （0.11mol）和 50 毫升 DMF 加入到 500ml 四 口瓶中， 冷浴保温， 机械搅拌下， 滴加入 28.6 克亚甲基二膦酸四乙酯 （0.10mol） ， 保 持-20-15约半小时滴加完毕， 继续保温搅拌约1小时使碳负离子解离反应充分。 然后 保持 -20 -15滴加入 12.6 克 2， 6- 二甲基 -5- 庚烯醛 （0.09mol） ， 约 1 小时滴加完毕，。
16、 升温至0继续保温搅拌约半小时， 气相色谱跟踪反应结束， 加入50毫升水和100毫升乙醚 搅拌 10 分钟， 分层， 有机层用 5% 的氯化钠水溶液洗 3 次 （每次 25 毫升） ， 有机层用硫酸镁干 说 明 书 CN 103553916 A 4 3/5 页 5 燥后过滤， 滤液减压蒸去溶剂得粗品， 残留物减压蒸馏， 收集105-109/1mmHg馏分26.1g， 为无色透明液体， GC 含量 98.2， 收率 93.5%。 0027 产物结构确认 ： 0028 1HNMR(400MHz,CDCl 3)（ppm） ： 1.046(d,J=6.8Hz,3H,CHCH * 3);1.325(t,。
17、6H,J=7.2 Hz,2OCH2CH*3);1.334-1.456(m,2H,C=CHCH2CH*2);1.586,1.682(s,s,6H,CH=C(CH*3)2);1.937 -1.994(m,2H,C=CHCH*2CH2);2.276-2.356(m,1H,CH*CH3);4.036-4.116(m,4H,2OCH*2CH3);5. 046-5.088(m,1H,CH2CH*=C（CH3） 2);5.547-5.645(m,1H,CH=CH *P);6.628-6.745(m,1H,CH*=C H P)。 0029 13CNMR(100MHz,CDCl 3)（ppm） ： 16.23,。
18、16.29;17.58;19.00,19.01;25.49,25.58 ;35.73,35.74;37.59,37.79;61.43,61.48;114.04,115.90;123.81;131.75;158.83,158.8 7。 0030 IR(/cm-1) ： 1250,1054,1026,961。 0031 实施例 2 0032 C15 乙酸酯 （1） 的制备 0033 在氮气保护的500ml三口瓶中， 加入12.4克叔丁醇钾 （0.11mol） 和60毫升8 ： 1 （体 积比） 的四氢呋喃和二甲基亚砜的混合液， 冷浴保温， 机械搅拌下， 滴加入 29.2 克 3,7- 二甲 基-1。
19、,6-辛二烯-膦酸二乙酯 （0.10mol） ， 保持-30约半小时滴加完毕， 继续保温搅拌约1 小时使重排解离反应充分。然后保持 -30滴加入 14.2 克 C5 醛 （7） （0.10mol） ， 约 1 小时 滴加完毕， 继续保温搅拌约半小时， 气相色谱跟踪反应结束， 加入50毫升水和100毫升甲苯 搅拌 10 分钟， 分层， 甲苯层用 5% 的氯化钠水溶液洗 3 次 （每次 25 毫升） ， 有机层用硫酸镁干 燥后过滤， 滤液减压蒸去溶剂得粗品， 残留物减压蒸馏， 收集185-189/1mmHg馏分19.1g， 为淡黄色透明液体， GC 含量 92.1%， 收率 67.1。 0034 。
20、产物结构验证 ： 0035 1HNMR（,ppm,400MHz,CDCl 3） :1.607,1.684(s,6H,2CH3);1.786(d,3H,J=12.8,CH 3);1.880(d,3H,J=10.8,CH3);2.060(s,3H,CH3);2.087-2.105(m,4H,2CH2);4.715(d,2H,J=7. 6,CH2);5.096(q,1H,J=4.0,CH);5.551-5.586(m,1H,CH);5.901(d,1H,J=6.8,CH);6.150-6. 207(m,1H,CH);6.462-6.528(m,1H,CH). 0036 13CNMR(ppm,100M。
21、Hz,CDCl3):12.58;16.77;17.60;20.83;25.61;26.54;40.21; 61.19;121.48;121.48;123.54;123.86;125.06;125.73;131.54;139.02;139.86;170.76. 0037 DEPT135(ppm,100MHz,CDCl3):12.59;16.77;17.60;20.83;25.61;26.54(D);40 .21(D);61.19(D);121.48;123.54;123.86;125.06;125.73. 0038 GC-MS:262;220;202;159;151;133(100%);119;。
22、105;91;77;69;55;41;29. 0039 实施例 3-8 0040 不同条件下 C15 乙酸酯 （1） 的制备 0041 在氮气保护的 250ml 三口瓶中， 加入一定量碱和 60 毫升溶剂 （碱和溶剂种类见下 表） ， 冷浴保温， 机械搅拌下， 滴加入 40 毫升溶有一定量的 C10 膦酸酯 （6） （摩尔量见下表） 的溶剂 （同上述溶剂） ， 保持一定温度 （温度见下表） 约半小时滴加完毕， 继续保温搅拌约 1 小 时重排解离反应充分。 0042 然后保持上述温度滴加入溶有 14.2 克 C5 醛 （7） 的溶剂 （0.10mol）（同上述溶剂） ， 说 明 书 CN 103。
23、553916 A 5 4/5 页 6 约 1 小时滴加完毕， 继续保温搅拌约半小时， 气相色谱跟踪反应结束， 加入 50 毫升水和 100 毫升甲苯搅拌 10 分钟， 分层， 甲苯层用 25 毫升 5% 的氯化钠水溶液洗涤， 有机层用硫酸镁干 燥后过滤， 滤液减压蒸去溶剂得粗品， 残留物减压蒸馏， 收集 185-189 /1mmHg 馏分， 测气 相含量， 计算产率， 结果如下表所示。 0043 实施例 3-8 中反应的反应物、 反应温度和结果列表 0044 0045 实施例 3 8 所得到的产品核磁谱图与实施例 2 相同。 0046 实施例 9 0047 3,7,11- 三甲基 -2,4,6。
24、,10- 十二烷基四烯 -1- 醇 (8) 的制备 0048 在氮气保护下， 装有机械搅拌和温度计的 250 毫升四口瓶中依次加入 26.2 克 3,7,11- 三甲基 -2,4,6,10- 十二烷基四烯 -1- 醇乙酸酯 （0.1mol） 和 100 毫升甲醇搅拌下 加入 60 毫升溶有 6 克氢氧化钠 （0.15mol） 水溶液， 室温搅拌反应， 薄层跟踪检测 （展开剂 ： 乙酸乙酯 ： 石油醚 =2 ： 8） 反应约 2 小时反应完全。回收甲醇， 环己烷提取， 硫酸钠干燥后回 收溶剂， 得到淡黄色透明液体 21.0 克， 气相含量 96.5%， 收率 92.1%。 0049 产物结构验证。
25、 ： 0050 1HNMR（,ppm,400MHz,CDCl 3） :1.609,1.686(s,6H,2CH3);1.788(d,3H,J=12.0,CH 3);1.861(d,3H,J=14.4,CH3);2.087-2.106(m,4H,2CH2);4.393(d,2H,J=7.6,CH2);5.103(q,1 H,J=4.0,CH);5.631-5.688(m,1H,CH);5.910(d,1H,J=10.8,CH);6.178(d,1H,J=15.2,CH);6 .435-6.511(m,1H,CH). 0051 13CNMR(ppm,100MHz,CDCl3):12.55;16.8。
26、2;17.67;20.83;25.68;26.61;40.31; 59.30;121.57;123.93;125.13;129.26;131.67;134.44;136.21;139.43. 0052 DEPT135(ppm,100MHz,CDCl3):12.55;16.82;17.67;20.83;25.68;26.61(D);40 说 明 书 CN 103553916 A 6 5/5 页 7 .31(D);59.30(D);121.57;123.93;125.13;129.26;134.44. 0053 GC-MS:220;205;135;121;109;95(100%);81;69;55;41;29. 0054 总之， 以上所述仅为本发明的较佳实施例， 凡依本发明申请专利范围所作的均等 变化与修饰， 皆应属本发明专利的涵盖范围。 说 明 书 CN 103553916 A 7 。