制备α-生育酚酯的方法 本发明涉及α-DL-生育酚酯(维生素E酯)、其衍生物和类似物的制备，其是在具有催化活性的化合物存在下使二乙酰化取代氢醌与植醇和异植醇或其类似物反应。
已知的方法主要是制备α-DL-生育酚。α-生育酚和其衍生物主要是用于饲料添加剂、抗氧剂、刺激血液循环的药剂、降低细胞老化的药剂以及相关应用。
根据现有技术，通常是用三甲基氢醌(TMHQ)作为起始物，用各种催化剂系统使该物质与异植醇反应(DE-OS 4243464=US-PS5,523,420、DE-OS19603142、EP0694541)。反应完成后，必须立即完全地使产物乙酰化，以得到例如常规市售的储存稳定的维生素E乙酸酯。所有这些方法的共同特征是它们不直接产生生育酚乙酸酯--维生素E的常规市售、储存稳定的形式。
还试图通过使作为离析物的三甲基氢醌酯与异植醇反应来合成生育酚。FR-A2259822(DE-OS2404621)涉及使用二乙酰化三甲基氢醌。但是，其中描述的在固体酸存在下与异植醇的缩合反应仅形成产率为约41％的α-DL-生育酚，而且不产生相应的酯。
DE-OS2160103(=US-PS3,789,086)描述了三甲基氢醌单乙酸酯与异植醇的缩合反应。使用Fe(Ⅱ)Cl2和盐酸并同时分离反应中的水，仅形成小量的α-生育酚乙酸酯，而且必须用胺催化剂和添加超化学计量量的乙酸酐进行后乙酰化。
根据JP-OS51-80859(196年7月15日)，在氯化锌存在下使三甲基氢醌或其酯与异植醇反应。根据该文献，在超过100℃时反应形成α-生育酚。
本发明的目的是提供一种制备α-DL-生育酚酯的改进法，其中，反应在第一阶段中尽可能地向形成酯地方向进行。
本发明提供一种制备以下通式(Ⅰ)之α-生育酚酯、衍生物或类似物的方法，该方法的特征在于，在卤化锌、释质子酸和水存在时，于25-100℃、优选40-80℃下，通式(Ⅱ)的氢醌单酯或二酯其中：R1、R2代表分枝或不分枝的C1-C20烷基，R1不同于R2或者R1=R2
R3、R4、R5代表H、C1-C3烷基，它们相同或不同与通式(Ⅲ)的烯丙醇衍生物反应，其中：n代表0-5的数，而L代表羟基、卤素、乙酰氧基、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰基，或者与通式(Ⅳ)的烯丙醇反应其中：n与上述相同，而L代表羟基、卤素或乙酰氧基。
优选使用三甲基氢醌二乙酸酯和异植醇作为反应物。该二乙酸酯特别适合根据EP-A0808815的方法来制备。
在一优选实施方案中，首先一起引入溶解的通式(Ⅱ)的酯与卤化锌和酸，然后在该溶液中加入通式(Ⅲ)或(Ⅳ)的化合物。反应中形成的水和乙酸存留在反应混合物中，而且不除去。
出乎本领域普通技术人员意料之外的是，尽管有酸性介质以及作为产物的水存在，仍能以高浓度制得所希望的酯。反应后，任选地使用已知的方法，特别是用乙酸酐进行乙酰化，将未酯化的化合物转化为所希望的酯。
一种经证明为特别有效的方法是，相对于引入的TMHQ二乙酸酯，将反应混合物中的水浓度设定在10-2mol％-100mol％。这可通过定量添加质子酸水溶液或浓缩质子酸来实现。使用盐酸作为质子酸时可获得好的产率。其它合适的酸可为硫酸、具有各种SO3浓度的硫酸/SO3混合物、三氟甲磺酸以及H0值低于或等于-11.9的相应过酸，特别是硼酸和草酸的混合物，它们的摩尔比通常为1∶1-1∶5、特别是1∶2。相对于TMHQ二乙酸酯，它们的使用浓度通常为10-2-100mol％。
相对于三甲基氢醌二乙酸酯，卤化锌、特别是氯化锌或溴化锌的使用浓度特别为10-100mol％。
虽然对溶剂的使用量没有具体限制，但优选使用0.1-100ml/gTMHQ二乙酸酯，其中1-10ml/g是特别合适的。
在一优选实施方案中，首先引入通式(Ⅱ)的起始物、包含Lewis酸和Brnsted酸的催化剂混合物以及有机溶剂，然后加入根据通式(Ⅲ)或(Ⅳ)的化合物。反应后，分离所希望的产物，并任选地使用已知方法进行酯化。
适用于该反应的有机溶剂是碳酸酯，如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丙酯、碳酸甲乙酯、碳酸乙烯酯和碳酸丙烯酯，或者羧酸酯，如乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸正戊酯、乙酸异戊酯[CH3COOCH2CH2CH(CH3)2]、乙酸仲戊酯[CH3COOCH(CH3)(CH2)2CH3]、乙酸叔戊酯[CH3COOC(CH3)2CH2CH3]、乙酸2,2-二甲基丙酯[CH3COOCH2C(CH3)3]、乙酸2-甲基丁酯[CH3COOCH2CH(CH3)CH2CH3]、丙酸甲酯、丙酸正丁酯、丁酸乙酯、丁酸异丙酯、异丁酸甲酯、异丁酸乙酯、异丁酸异丁酯、戊酸甲酯、戊酸乙酯、异戊酸甲酯、异戊酸乙酯。其中，乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、丙酸正丁酯、丁酸乙酯、丁酸异丙酯、异丁酸甲酯、异丁酸乙酯、戊酸甲酯是特别合适的。
该有机溶剂还可为非极性溶剂，如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、石油英、石油醚、环己烷、苯、甲苯和二甲苯，或者为脂族醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇(1-戊醇)、2-戊醇(1-甲基-1-丁醇)、3-戊醇(1-乙基-1-丙醇)、异戊醇(3-甲基-1-丁醇)、叔戊醇(1,1-二甲基-1-丙醇)、2,2-二甲基-1-丙醇、1,2-二甲基-1-丙醇、2-甲基-1-丁醇和3-甲基-2-丁醇。其中特别优选的是正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、2-戊醇、3-戊醇、异戊醇和叔戊醇、以及上述溶剂的混合物。在溶剂混合物中，其中一种溶剂可用作共溶剂。
此外，使用如碳酸乙烯酯或碳酸丙烯酯的环碳酸酯以及乙酸的开链酯如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和乙酸异丁酯，对选择性有特别的影响。
还可在液体或超临界二氧化碳溶剂中进行环缩合反应。而且没有任何物质可以阻止反应的继续进行，及回收适当溶剂中的催化剂。
根据本发明，在质子酸和卤化锌存在下，由三甲基氢醌二或单乙酸酯和异植醇或权利要求1中详细描述的化合物简单地合成DL-α-生育酚或DL-α-生育酚乙酸酯是完全出乎意料之外的，这是因为根据现有技术，在反应期间形成的缩合水通常要从反应体系中除去。但是相反地，在本发明的方法中，水起到催化的作用，而且如果选择性地进行反应，该水还是必须的。
另外还发现，本发明的方法大大地简化了常规方法，与现有技术不同，使用酯化的TMHQ，而且其中的酯基在通式(Ⅰ)的最终产物中以出乎意料之外的程度得到保留。因此，在随后的乙酰化中节省了乙酸酐。
另一方面，还可皂化反应的粗产物，以形成作为最终产物的DL-α-生育酚。
因此，证明了可将生育酚乙酸酯合成法转化为可工业应用的经济方法，其减少了反应步骤，并降低了原料的成本。
实施例1合成下式的α-DL-生育酚乙酸酯：
将在15ml己烷、0.7ml正丁醇和15ml乙酸正丙酯中的10.9g(=46mmol)三甲基氢醌1,4-二乙酸酯(GC:100％)、5.2g(=38.17mmol=83mol％，相对于TMHQ-DA)ZnCl2和0.65ml浓盐酸加热至60℃。于4小时的时间内在该溶液中滴加14.5g(=48mmol)的异植醇(GC:＞98％)。添加完成后，在60℃下继续搅拌2小时。反应完成后，立即将混合物冷却至室温，并在所得反应混合物中添加100ml石油醚。用2×20ml水和2×20ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤上述溶液。分离有机相，在硫酸镁上干燥，并在过滤盐后在旋转蒸发器中抽提溶剂。得到21g黄色油状物，根据HPLC分析，该油状物的组成如下：28wt％维生素E(=5.88g)、65.8wt％维生素E乙酸酯(=13.82g)、1.6wt％(=0.34g)TMHQ单乙酸酯。将游离维生素E成分转化为维生素E乙酸酯等量物后，发现生育酚乙酸酯的总产率为20.27g，相当于理论值的93.2％。TMHQ二乙酸酯的转化率是定量的。实施例2从TMHQ-DA合成生育酚乙酸酯
使用与实施例1相同的方法，并在15ml乙酸异丁酯中首先引入10.9g(=46mmol)TMHQ二乙酸酯。在该溶液中加入0.63ml浓盐酸和5.2g(=38.17mmol)ZnCl2。在6小时的时间内于60℃下加入异植醇(14.5g=48mmol)。常规处理后，得到21.7g棕色粗产物，根据HPLC分析，该粗产物具有以下组成：37.6wt％生育酚和54.5wt％生育酚乙酸酯。TMHQ二乙酸酯的转化率为100％，但仍发现0.74wt％的TMHQ-MA。这相当于维生素E乙酸酯的产率为11.8g，维生素E的产率为8.16g。在将维生素E转化为维生素E乙酸酯后，这相当于95.45％的产率。TMHQ-MA转化率为98.17％时，维生素E的选择性为42％。维生素E乙酸酯的选择性为55.3％。所希望产物的总选择性为97.3％。实施例3由TMHQ-MA合成生育酚乙酸酯
使用与实施例1相同的方法，但不使用二乙酸酯，而是使用通过选择性皂化反应得到的TMHQ单乙酸酯。在15ml乙酸乙酯中首先引入5.2g(38.17mmol)ZnCl2和8.9g(=45.8mmol)TMHQ单乙酸酯，然后在该混合物中加入0.63ml浓盐酸，并将混合物加热至60℃。在2.5小时的时间内连续滴加异植醇13.8g(=46.5mmol)。使反应在50℃下继续进行2.5小时。常规处理后，得到棕色油状物，根据HPLC分析，该油状物具有以下组成：4.83wt％TMHQ-MA、18wt％维生素E和66.9wt％维生素E乙酸酯。最终重量为21.0g。这相当于产率为84％。转化率为88.6％，生育酚和生育酚乙酸酯的选择性为94.8％。实施例4由TMHQ-DA合成生育酚乙酸酯
组分的添加顺序与实施例1相同，在15ml乙酸正丙酯中首先引入5.2g(38.17mmol)ZnCl2、0.65ml浓盐酸和10.9g(=46.1mmol)TMHQ-DA。然后在4.5小时的时间内于50℃下加入异植醇14.5g(=48.9mmol)，并继续搅拌1.5小时。常规处理后，得到19.3g蜂蜜色油状物，根据HPLC分析，该油状物具有以下组成：15.8wt％维生素E和64.5wt％维生素E乙酸酯。将所形成的维生素E成分转化为等量的维生素E乙酸酯后，相当于产率为72.5％。实施例5合成α-生育酚乙酸酯
使用与实施例4相同的方法，相同化学计量量的添加物，但使用15ml乙酸异丁酯代替乙酸正丙酯作为溶剂，并在混合物中添加0.83ml的水。于50℃下反应6小时后，以相同的方法处理混合物，得到浅棕色油状物的产物，根据HPLC分析，该油状物具有以下组成：20.1wt％维生素E和67.71wt％维生素E乙酸酯。检测相应的单乙酸酯的含量为2.0wt％。因此，产率为理论值的90％。实施例6由α-生育酚乙酸酯
使用与实施例4相同的方法，并在15ml甲基异丁基酮中首先引入5.2g(=38.17mmol)ZnCl2和8.9g(=45.8mmol)TMHQ单乙酸酯，然后在该混合物中加入0.63ml浓盐酸，并将混合物加热至35-40℃。保持该温度，并在2.5小时的时间内加入异植醇13.8g(=46.5mmol)，然后继续搅拌2.5小时。冷却后，用10ml水洗涤混合物。在有机相中加入60ml甲苯，用20ml 2％氢氧化钠溶液洗涤该混合物，接着用20ml水再洗涤，干燥，并最后在旋转蒸发器上蒸发。得到19.1g棕色糖浆样油状物，根据定量HPLC分析，该油状物具有含量为47.7wt％的α-生育酚乙酸酯。这相当于产率为42.1％。在转化率为85.4％时，TMHQ-MA对生育酚乙酸酯的选择性为49.3％。仅检测到痕量的游离生育酚。实施例7由TMHQ-MA合成α-生育酚乙酸酯
使用与实施例4相同的方法，并在15ml甲基异丁基酮中首先引入5.2g(38.17mmol)ZnCl2和8.9g(=45.8mmol)TMHQ单乙酸酯，然后在该混合物中加入0.63ml浓盐酸，并将混合物加热至50℃。保持该温度，并在2.5小时的时间内加入异植醇13.8g(=46.5mmol)，继续搅拌2.5小时。冷却后，用10ml水洗涤混合物。在有机相中加入60ml甲苯，用20ml 2％氢氧化钠溶液洗涤混合物，然后用20ml水再洗涤，干燥，最后在旋转蒸发器中蒸发。得到21.7g棕色糖浆样油状物，根据HPLC定量分析，该油状物中α-生育酚的含量为13.15wt％，而生育酚乙酸酯的含量为80.42wt％。将维生素E成分转化为相应的维生素E乙酸酯等量物后，产率为20.58g或者95.1％。实施例8由TMHQ-DA合成α-生育酚乙酸酯
使用与实施例1相同的方法，但不使用浓盐酸作为质子酸，而是在反应期间将氯化氢气体连续地引入反应溶液中，并使用水分离器，以从体系中除去反应形成的水。首先将9.2g(=67.5mmol=68.4mol％，相对于TMHQ-DA)ZnCl2和23.6g(=98.62mmol)TMHQ二乙酸酯引入至100ml甲苯中，在该混合物中添加0.17g十八烷胺，然后将混合物加热至回流温度。保持该温度，并在2.5小时的时间内定量加入29.6g(=99.8mmol)异植醇，并继续搅拌2.5小时。在加入异植醇期间以及反应后，向反应溶液中引入氯化氢。冷却混合物，将粗混合物重新溶解在400ml石油醚中，并用合适量的水和碳酸氢钠溶液按常规顺序洗涤。在旋转蒸发器中蒸发所得有机相。得到41.0g棕色糖浆样油状物。根据HPLC定量分析，该油状物包含2.9wt％α-生育酚，而生育酚乙酸酯的含量为69.5wt％。在将维生素E成分转化为相应的维生素E乙酸酯等量物后，产率为29.8g或者63.9％。对比例1(根据EP0694541)从TMHQ合成α-生育酚
使用该专利中描述的方法，并首先在54ml甲基异丁基酮溶剂中引入23.3g(=153mmol)TMHQ和17.5g(=129mmol)ZnCl2和2.2ml浓盐酸。在3小时的时间内在上述溶液添加46.1g(=153mmol)异植醇。反应温度为25-30℃，反应时间为5小时。常规处理后，得到棕色油状终产物，最终重量为61.8g。根据HPLC定量分析，该油状物中α-生育酚的含量为91.4wt％。这相应于产率为78.1％。实施例9-13合成α-生育酚乙酸酯
进行以下实验，以调查共溶剂对庚烷溶剂的影响。使用实施例1中描述的方法，但使用浓氢溴酸作为质子酸，不从系统中除去缩合反应形成的水或者乙酸。首先在10ml庚烷中引入8.6g(=38.2mmol=82.9mol％，相对于TMHQ-DA)ZnBr2和10.9g(=46.1mmol)TMHQ二乙酸酯。根据实验，加入1ml具体的醇作为共溶剂。在所述混合物中加入1.3ml 47％氢溴酸(=11.49mmol=24.9mol％)。然后于60℃下在1.5小时的时间内加入105mol％(=14.5g=48.9mmol)异植醇。保持该温度，并继续搅拌2小时。冷却混合物，进行常规处理。下表显示了一系列实验中维生素E和维生素E乙酸酯的产率和含量。共溶剂最终重量(g)维生素E含量(wt％)VE乙酸酯含量(wt％)总产率(理论值的％) / 20.9 40.3 53.2 93.9 正丁醇 21.5 45.5 49.2 97.8 1-戊醇 22.6 32.5 60.7 93.9 2-戊醇 22.2 23.3 66.0 93.2 3-戊醇 23.0 19.4 68.4 94.6实施例14-21合成α-生育酚乙酸酯
进行以下实验，以调查ZnCl2浓度的影响。使用实施例1中描述的方法，但使用浓盐酸作为质子酸，而且不从系统中除去缩合反应形成的水或者乙酸。首先在乙酸异丁基酯中引入下表所示量的氯化锌和10.9g(=46.1mmol)TMHQ二乙酸酯。在该混合物中加入0.63ml的37％盐酸。于60℃下在4.0小时的时间内加入105mol％(=14.5g=48.9mmol)异植醇。保持该温度，并继续搅拌2小时。冷却混合物，并进行常规处理。下表显示了-系列实验中维生素E和维生素E乙酸酯的产率和含量。ZnCl2的量(mol％)ZnCl2的量(g)VE/VE-Ac的比VE含量(wt％)VE乙酸酯含量(wt％)最终重量(g)*转化率(％)产率** 0.0 0.0 99∶1 8.3 0.14 17.4 28.5 7.4 15.9 1.0 23∶77 14.7 53.9 22.6 81 72.6 25.4 1.6 35∶65 25.6 65.2 21.0 98.3 85.4 41.4 2.6 33∶67 28 62.3 21.3 97.3 91.0 51 3.2 31∶69 25.9 61.8 21.2 97.3 92.5 63.5 4.0 34∶66 28.9 61.7 22.1 99.0 94.8 82.9 5.2 43∶57 37.6 54.4 21.7 99.3 95.4 100 6.3 28∶72 22.1 62.5 21.8 98.3 98.3*粗产物由THMQ-DA、TMHQ-MA、维生素E和维生素E乙酸酯组成**为确定产率，将维生素E成分转化为维生素E乙酸酯等量物。标准实验：10.9g TMHQ-DA(100％)=46.1mmol
14.5g异植醇(BASF:GC:＞98％)=48.9mol
质子酸：0.63ml浓盐酸
Lewis酸：Xg氯化锌，温度：60℃，反应时间：6小时实施例22-28合成α-生育酚乙酸酯
进行以下实验，以调查ZnBr2浓度的影响。使用实施例14-21中描述的方法，但使用浓氢溴酸作为质子酸。不从系统中除去缩合反应形成的水或者乙酸。首先在庚烷和丁醇的混合溶剂中引入下表所示量的溴化锌和10.9g(=46.1mmol)TMHQ二乙酸酯。在该混合物中加入0.63ml的47％氢溴酸。于60℃下在2.0小时的时间内加入105mol％(=14.5g=48.9mmol)异植醇。保持该温度，并继续搅拌2小时。冷却混合物，并进行常规处理。下表显示了一系列实验中维生素E和维生素E乙酸酯的产率和含量。ZnBr2的量(mol.％)ZnBr2的量(g)VE/VE-Ac的比VE含量(wt.％)VE乙酸酯含量(wt.％)最终重量(g)*转化率(％)产率** 10 1.04 32∶68 19.34 44.24 22.5 97.4 67.6 20 2.08 31∶69 25.57 63.71 22.2 99.3 93.5 30 3.11 37∶63 31.92 58.62 22.1 100 94.9 40 4.16 44∶56 37.66 53.62 21.6 100 93.6 60 6.22 30∶70 25.98 66.0 21.5 100 93.2 80 8.32 36∶64 30.85 60.2 22.2 100 95.8 100 10.38 40∶60 34.31 55.41 22.1 100 94.3*粗产物由THMQ-DA、TMHQ-MA、维生素E和维生素E乙酸酯组成**为确定产率，将维生素E成分转化为维生素E乙酸酯等量物。标准实验：10.9g TMHQ-DA(100％)=46.1mmol
14.5g异植醇(BASF:GC:＞98％)=48.9mmol
质子酸：0.63ml浓氢溴酸
Lewis酸：Xg溴化锌，温度：60℃，反应时间：4小时
溶剂：15ml庚烷，1.5ml正丙醇实施例29-38α-生育酚乙酸酯的合成
进行以下实验，以调查在溴化锌作为Lewis酸存在时质子酸性质的影响。在该调查中包括矿物酸和有机酸。如下进行实验：首先在15ml庚烷和1.5ml作为共溶剂的丁醇中引入TMHQ-DA，然后加入适当量的酸水溶液以及作为Lewis酸的溴化锌。在水浴中将混合物加热至60℃，在起始的15分钟后，在3小时的时间内连续地加入异植醇。再进行3小时反应后，对混合物进行常规的处理。下表显示了由此得到的产率和转化率。Lewis酸质子酸类 型浓度(mol％)水浓度(mol％)产率(％)**转化率(％)VE/VE-Ac(摩尔比) ZnBr2浓盐酸(=37％) 25 86(=0.95ml) 91.7 99.9 48∶52 ZnBr2浓氢溴酸(=47％) 25 126(=1.35ml) 92.2 99.8 51∶49 ZnBr2浓氢碘酸(=57％) 25 134(=1.52ml) 91.7 99.9 50∶50 ZnBr2 H2SO4(=30％) 25 319(=3.1ml) 92.9 99 60∶40 ZnBr2 H2SO4(=60％) 25 91 (=1.26ml) 89.5 99.8 47∶53 ZnBr2 NaHSO4(=70％) 25 86(=2.29g) 79.4 98.4 22∶78 ZnBr2 CF3SO3H(=30％) 25 482(=5ml) 83.8 98.9 44∶56 ZnBr2 Cl3CO2H(=70％) 25 96(=2.68g) 32.2 69.6 2∶98 ZnBr2 Cl3CO2H(=100％) 50 0(=3.77g) 41.2 71.5 3∶97 ZnBr2 H3PO4(=60％) 25 91(=1.32ml) 68.2 88.6 29∶71*以引入的TMHQ-DA计，括号中的数字与引入的酸水溶液有关；**以总维生素E乙酸酯计算的产率(在蒸馏前)。标准实验：10.9g TMHQ-DA(100％)=46.1mmol
15ml庚烷，1ml超纯丁醇
8.6g ZnBr2(=38.2mmol=82.9mol％)
14.5g异植醇(BASF:GC:＞98％)=48.9mmol
反应温度：60℃实施例39/40α-生育酚乙酸酯的合成
首先在合适量的碳酸丙烯酯中引入TMHQ-DA、Lewis酸和质子酸。在水浴中将混合物加热至60℃，在起始的15分钟后，在3小时的时间内连续地加入异植醇。在该系列实验中，TMHQ-DA/异植醇的化学计量比为3∶1。溶剂的量是变化的。再进行3小时反应后，用石油醚萃取碳酸丙烯酯相。分析两个相。重新使用碳酸丙烯酯相中的未反应TMHQ酯。下表显示了由此得到的产率和转化率。 溶剂(ml)20 60 ZnCl2(mol％)40 40 H+浓度(mol％)**25 25 水浓度(mol％)85(=0.7ml 85(=0.7ml 产率(％)***89.9 80.2 IP转化率(％)100 100 存留的TMHQ酯92 89 VE/VE-Ac(摩尔比)3∶97 3∶97*以引入的异植醇计；**相对于异植醇的Brnsted酸浓度；***以总维生素E乙酸酯计算的产率(在蒸馏前)。初始重量：32.7g=138mmol TMHQ-DA；
13.8g=46mmol IP；
2.5gZnCl2(=18.4mmol=82.9mol％)；1.12ml浓盐酸实施例41-45α-生育酚乙酸酯的合成
首先在碳酸丙烯酯中引入TMHQ-DA、Lewis酸和质子酸。在水浴中将混合物加热至60℃，在起始的15分钟后，在3小时的时间内连续地加入异植醇。在该系列实验中，相对于TMHQ-DA，异植醇过量5mol％。再进行3小时反应后，用石油醚萃取碳酸丙烯酯相。所述产率不计在碳酸丙烯酯相中的维生素E或者维生素E乙酸酯。下表显示了由此得到的产率和转化率。 ZnCl2 (mol％) H+浓度 (mol％)* 温度 (℃)产率(％)**IP转化率 (％)VE/VE-Ac(摩尔比) 40 25 60 81.54 100 52∶48 40 25 100 78.4 100 85∶15 40 12.5 60 78.4 100 39∶61 40 12.5 80 79.8 100 54∶46 40 12.5 100 75.2 100 68∶32*相对于TMHQ-DA的Brnsted酸浓度；**以总维生素E乙酸酯计算的产率(在蒸馏前)，以TMHQ-DA计。初始重量：10.9g=46mmol TMHQ-DA；
14.75g=49mmol IP；
2.5g ZnCl2(=18.4mmol=82.9mol％)；
0.62g H2O(=75mol％H2O)；
H+计算=H3BO3/C2O4H2(摩尔比1∶2)=12.5-25mol％实施例46-51α-生育酚乙酸酯的合成
进行以下实验，以调查在溴化锌作为Lewis酸存在时水浓度和Brnsted酸浓度的影响。如下进行实验：首先在15ml庚烷和1.5ml作为共溶剂的丁醇中引入TMHQ-DA，然后加入适当量的酸水溶液以及作为Lewis酸的溴化锌。在水浴中将混合物加热至60℃，在起始的15分钟后，在3小时的时间内连续地加入异植醇。再进行3小时反应后，对混合物进行常规的处理。下表显示了由此得到的产率和转化率。Lewis酸(mol％)质子酸的类型浓度(mol％)*水浓度(mol.％)**产率(％)***转化率 VE/VE-Ac(摩尔比) ZnBr2 (82.9)CF3SO3H 25 482 83.8 98.9 44∶56 ZnBr2 (82.9)CF3SO3H 25 96 94.5 100 45∶55 ZnBr2 (82.9)CF3SO3H 10 96 97.1 100 46∶54 ZnBr2 (82.9)CF3SO3H 10 48 90.1 100 29∶71 ZnBr2 (82.9)CF3SO3H 5 96 82.7 97.3 15∶85 ZnBr2 (82.9)CF3SO3H 5 48 80.6 97.1 17∶83*以引入的TMHQ-DA计，括号中的数字与引入的酸水溶液有关；**以引入的TMHQ-DA计；***以总维生素E乙酸酯计算的产率(在蒸馏前)。标准实验：10.9g TMHQ-DA(100％)=46.1mmol
15ml庚烷，1ml超纯丁醇
8.6g ZnBr2(=38.2mmol=82.9mol％)
14.5g异植醇(BASF:GC:＞98％)=48.9mmol对比例2根据JP-OS Sho 51-80859在125℃下制备DL-α-生育酚乙酸酯
首先将在20ml乙酸丁酯中的15.5g(=65.6mmol)TMHQ-DA和12.0g(=88mmol)氯化锌引入至200ml三颈烧瓶中，该烧瓶装有搅拌器、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗。所得混合物在氮气流下回流，其中回流温度为125℃。将溶解在另外10ml乙酸丁酯中的37.7g(=127.3mmol)异植醇于50分钟内滴加至所述沸腾混合物中。反应在回流下继续进行4小时。反应完成后，立即用水萃取反应混合物，其中氯化锌进入水相，而生育酚/生育酚乙酸酯混合物仍留在有机相中。根据气相色谱分析，TMHQ-DA转化完全，生育酚的粗产率为22.5％，生育酚乙酸酯的产率为45.8％，相对于TMHQ-DA，生育酚/生育酚乙酸酯的总产率为68％。对比例3根据JP-OS Sho 51-80859在60℃下制备DL-α-生育酚乙酸酯(催化剂=ZnCl2，无质子酸)
方法与对比例1中描述的相同，但反应温度降低至60℃。按常规处理后，对混合物的有机组成进行气相色谱分析，100％的起始物TMHQ-DA都被回收。因此，反应在该条件下没有进行。