技术领域
本发明提供了一种含硫化合物的合成方法，更具体而言，提供 了一种S-取代芳磺酸酯的合成方法，属于有机化学合成领域。
背景技术
在化工和医药领域，硫代磺酸酯是一种很好的烃硫化试剂。其 活性要高于烃基硫氯，且稳定性和可操作性要优于烃基硫氯，因此]它们可用作蛋白质化学中巯基基团的阻断剂。此外，该类化合物]还 可用来合成具有生物活性的化合物以及用于聚合材料的生产。
基于其优异性能和上述应用价值，因此是医药、材料等的重要 原料，在工业上中有着重要应用。
经过多年的研究和探索，目前合成硫代磺酸酯的方法有很多。 其中，最常用的合成方法有两种：(1)含S-S键化合物的直接氧化反 应；(2)通过芳基、烷基亚磺酸及其衍生物与磺酰化试剂的硫化反应。 此外，还可以采用硫代磺酸盐和亚磺酰胺的交换反应或硫代亚磺酸 酯的氧化合成硫代磺酸酯。
例如，针对对称类或非对称类硫代磺酸酯的合成方法，有如下 现有文献。
Takata，T.等人(Selective oxidation of unsymmetrical thiosulfinic S-esters to the corresponding thiosulfonic S-esters with sodium periodate[J].Bull.Chem.Soc.Jpn.，1981，54，1443-1447)公开了硫代 亚磺酸酯在高碘酸钠以及酸或卤素单质的作用下，几乎定量生成硫 代磺酸酯的反应。但是该反应所用硫代亚磺酸酯却是以苯硫酚或者 二硫醚为原料制得的，因此，该反应实际上是一个分步反应。
Mizhiritskii等人(Synthesis of organosulfur compounds via silicon-containing reagents[J].Zh.Obshch.Khim.，1986，56，1547-1558) 报道了苯磺酰氯与有机硅试剂在三甲基氯硅烷作用下得到硫代磺酸 酯的反应。该体系所用有机硅试剂价格昂贵，不利于工业化生产， 其反应式如下：
Harpp等人(Preparation of thiosulfonates from sulfinyl chlorides and lithium organotins：detection of vic-disulfoxides[J].Sulfur Lett.， 1988，7，73-80)报道了以四氢呋喃作溶剂，利用锂试剂与苯亚磺酰氯 作用，得到了中等产率的硫代磺酸酯。然而，锂试剂不仅昂贵，而 且与苯亚磺酰氯一样对水都是十分敏感的，这在应用于工业化生产 时将会受到较大限制，其反应式如下：
Freeman等人(Preparation and spectral properties of symmetrical S-aryl arenesulfonothioates(thiosulfonates)[J].Phosphorus，Sulfur Silicon Relat.Elem.，1988，35，375-386)报道了由苯亚磺酰氯合成硫代 磺酸酯的方法。该反应是以苯为溶剂，活性锌作催化剂的。苯的毒 性是众所周知的，作为一种强致癌物，可以说使用苯作溶剂是对环 境极度不友好的一种做法。另外反应中用到的金属锌需要活化，因 此实验操作较为麻烦，其反应式如下：
Billard等人(A New Route to Thio-and Selenosulfonates from Disulfides and Diselenides.Application to the Synthesis of New Thio- and Selenoesters of Triflic Acid[J].J.Org.Chem.，1996，61，7545-7550) 则报道了在室温、单质溴/CH2Cl2体系下硫代亚磺酸钠与二硫醚作用 得到硫代磺酸酯的反应，产率为中等到优秀。该方法同样存在着反 应时间过长的缺点。并且反应中所使用的单质溴具有极强的腐蚀性， 不仅对环境不友好，而且也使实验操作变得很困难，其反应式如下：
Arterbum等人(Rhenium-Catalyzed Oxidation of Thiols and Disulfides with Sulfoxides[J].J.Am.Chem.Soc.，1997，119，9309-9310) 报道了金属铼催化的硫代磺酸酯的合成，该反应条件温和，且产物 收率较高。虽然Re(O)Cl3(PPh3)2只需5mol％，但是另一催化剂二苯 基亚砜却需要2.2倍当量，原子经济性不好，其反应式如下：
Iranpoor等人(Dinitrogen tetroxide impregnated activated charcoal (N2O4/charcoal).Selective oxidation of sulfides to sulfoxides and disulfides to thiosulfonates[J].Synlett，2004，347-349)公开了以灌注 N2O4的木炭体系来催化二硫醚氧化生成硫代磺酸酯的方法，相较于 之前所报道的一些合成方法中存在着容易生成硫代亚磺酸酯、磺酸 等副产物等问题，该体系较好地避免了过度氧化和裂解反应，能选 择性地氧化二硫醚从而得到单一的硫代磺酸酯产物，其反应式如下：
Bandgar等人(Direct synthesis of thiosulfonic S-esters from sulfo- nic acids using cyanuric chloride under mild conditions[J].J.Sulfur Chem.2004，25，347-350)报道了在三聚氯腈和N-甲基吗啉共同催化 下，用CH2Cl2作溶剂，以磺酸与硫酚(醇)为原料合成硫代磺酸酯。此 方法可用于合成不对称硫代磺酸酯，但反应收率有待进一步提高，其 反应式如下：
CN102558004A公开了一种S-(4-甲苯基)苯磺酸酯的化学合成方 法，所述方法以苯亚磺酸钠和双(4-甲苯基)二硫醚为原料，在N-卤代 丁二酰亚胺的作用下，在有机溶剂中于-40～100℃下反应，得到S-(4- 甲苯基)苯磺酸酯，其反应式如下：
CN102531983A公开了一种S-苯基-4-甲苯磺酸酯的合成方法，所 述方法是以对甲苯亚磺酸钠和N-苯巯基丁二酰亚胺为原料，在有机溶 剂中于0-100℃下反应，得到所述S-苯基-4-甲苯磺酸酯，其反应式如 下：
如上所述，虽然现有技术中已经公开了多种制备硫代磺酸酯类的 方法，但这些方法的反应过程中均存在如下的一种或多种缺陷：1.采 用难以获取的原料作为反应物；2.通过生成了有毒的芳基硫卤来作 为硫化试剂；3.使用了有毒有害的有机溶剂，间接加大了工作难度； 4.试剂价格昂贵、对水或对空气敏感。这些缺陷，导致了操作繁琐、 造成了环境污染，而且底物的范围非常狭窄。
因此，发展一种更为便捷高效、对环境更为友好的合成硫代磺酸 酯的方法仍是非常有必要的，这不仅符合绿色化学的发展方向，也 对于环境保护、减少三废等有着非常重要的现实意义。而这些，也 正是本发明得以完成的动力所在。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，寻求合成硫代磺酸酯的环保、 绿色、简单之方法，本发明人进行了深入的研究，在付出了大量的创 造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及下式(I)所示的S-取代芳 磺酸酯的合成方法，具体为：本发明提供了一种式(I)所示S-取代芳磺 酸酯的合成方法，所述合成方法以式(II)芳基亚磺酸盐和式(III)N-硫代 丁二酰亚胺为反应原料，在无溶剂条件下和作为催化剂的固体研磨介 质存在下，通过研磨进行反应，而得到所述式(I)化合物，
其中R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基；
M为碱金属元素。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括了C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基，非限定性地例 如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C2-C6烯基的含义是指具有2-6个碳原子的直链或支链烯基，例如乙烯基、 1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基等。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷氧基是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤素 的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤代 C1-C6烷基的含义是指被卤素取代的上述定义的“C1-C6烷基”，非限 定性地例如为三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、氯甲基等。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤代 C1-C6烷氧基的含义是指被卤素取代的上述定义的“C1-C6烷氧基”， 非限定性地例如为三氟甲氧基、五氟乙氧基、二氟甲氧基、氯甲氧基 等。
在本发明的所述合成方法中，M为碱金属元素，例如为Li、Na、 K、Rb等，优选为Li、Na或K。
在本发明的所述合成方法中，所述固体研磨介质选自中性氧化 铝、酸性氧化铝、碱性氧化铝、硅胶中的任何一种或多种的混合物。
其中，优选为硅胶。所述硅胶的粒度并没有特别的限定，例如 可为200-300目硅胶、300-400目硅胶或400-500目硅胶。
在本发明的所述合成方法中，式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔 比为1-2∶1，非限定性地例如可为1∶1、1.2∶1、1.4∶1、1.5∶1、1.7∶1、1.9∶1 或2∶1。
在本发明的所述合成方法中，硅胶与式(III)化合物的g/mmol为 1∶0.5-1.5，例如可为1∶0.5、1∶0.7、1∶0.9、1∶1、1∶1.2、1∶1.4或1∶1.5。 即硅胶以质量克(g)，而(III)化合物以mmol计时的两者之比为上述 1∶0.5-1.5的比值范围。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为15-35℃，例如为15℃、 20℃、25℃、30℃或35℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间并无特别的限定，例如可 通过液相色谱或TLC跟踪而确定合适的反应时间，其通常为5-20 min，例如可为5min、10min、15min或20min。
在本发明的所述合成方法中，作为R1、R2基团的选择方式列举， 作为一种示例性例举，R1、R2可独立地选自H、苯基、对甲苯基、 对甲氧苯基、对氟苯基、对氯苯基或对溴苯基。
在本发明的所述合成方法中，所述方法可具体如下：在研磨容器 中加入式(II)化合物、式(III)化合物和研磨介质，在15-35℃下充分研 磨反应5-20min；反应完毕后，将反应体系用乙酸乙酯溶解，过滤， 滤液减压浓缩，然后干法上柱，用300-400目硅胶柱层析分离，得到 式(I)化合物。
其中，所述柱层析分离所用的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚混合液， 其中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1∶50-150。
综上所述，本发明以芳基亚磺酸盐和N-硫代丁二酰亚胺为反 应原料，在无溶剂条件下和作为催化剂的固体研磨介质存在下，通 过研磨进行反应，便可一步得到目的产物。由于不使用价格昂贵 的催化剂和试剂，且不使用有毒或有害的有机溶剂，从而为该 类化合物的绿色、环保合成提供了新的合成路线，具有良好的研究 价值和工业应用前景。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性 实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保 护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于 此。
实施例1
在研钵中加入式10mmol(II)化合物、10mmol式(III)化合物和7 g200-300目硅胶，在15℃下充分研磨反应20min；反应完毕后，将 反应体系用乙酸乙酯溶解，过滤，滤液减压浓缩，然后干法上柱， 用300-400目硅胶柱层析分离，得到为固体的目标产物，产率为 92.8％，纯度为98.1％(HPLC)。
其中，所述柱层析分离所用的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚混合液， 其中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1∶50。
产物熔点：69-70℃。
产物核磁共振：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.35(s，3H)，2.42(s， 3H)，7.12-7.21(m，6H)，7.41-7.45(m，2H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ21.3，21.6，124.2(2C)，127.4(2C)， 129.1(2C)，130.1，136.3(2C)，140.2，142.1，144.7。
实施例2
在研钵中加入式15mmol(II)化合物、10mmol式(III)化合物和10 g300-400目硅胶，在20℃下充分研磨反应15min；反应完毕后，将 反应体系用乙酸乙酯溶解，过滤，滤液减压浓缩，然后干法上柱，用 300-400目硅胶柱层析分离，得到为固体的式(I)化合物，产率为91.5％， 纯度为98.2％(HPLC)。
其中，所述柱层析分离所用的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚混合液， 其中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1∶100。
产物熔点：38-40℃。
产物核磁共振：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.33-7.46(m，7H)， 7.53-7.58(m，3H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ127.5，127.8(2C)，128.7(2C)， 129.6(2C)，131.3(2C)，133.6，136.7，143.1。
实施例3
在研钵中加入式20mmol(II)化合物、10mmol式(III)化合物和15 g400-500目硅胶，在25℃下充分研磨反应10min；反应完毕后，将 反应体系用乙酸乙酯溶解，过滤，滤液减压浓缩，然后干法上柱，用 300-400目硅胶柱层析分离，得到为固体的式(I)化合物，产率为88.9％， 纯度为99.1％(HPLC)。
其中，所述柱层析分离所用的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚混合 液，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1∶150。
产物熔点：84-85℃。
产物核磁共振：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.82(s，3H)，3.86(s， 3H)，6.80-6.89(m，4H)，7.21-7.25(m，2H)，7.44-7.48(m，2H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ55.6，55.8，113.7(2C)，114.8(2C)， 118.7，129.7(2C)，134.8(2C)，138.4，162.1，163.5。
实施例4
在研钵中加入式12mmol(II)化合物、10mmol式(III)化合物和20 g200-300目硅胶，在30℃下充分研磨反应5min；反应完毕后，将反 应体系用乙酸乙酯溶解，过滤，滤液减压浓缩，然后干法上柱，用 300-400目硅胶柱层析分离，得到为固体的式(I)化合物，产率为93.6％， 纯度为98.3％(HPLC)。
其中，所述柱层析分离所用的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚混合 液，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1∶70。
产物熔点：130-131℃。
产物核磁共振：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.29-7.37(m，4H)， 7.40-7.43(m，2H)，7.48-7.53(m，2H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ125.2(2C)，127.8(2C)，128.4(2C)， 128.9(2C)，136.8，137.4，139.5，140.4。
实施例5
在研钵中加入式14mmol(II)化合物、10mmol式(III)化合物和8g 300-400目硅胶，在35℃下充分研磨反应7min；反应完毕后，将反应 体系用乙酸乙酯溶解，过滤，滤液减压浓缩，然后干法上柱，用300-400 目硅胶柱层析分离，得到为固体的式(I)化合物，产率为88.7％，纯度 为98.4％(HPLC)。
其中，所述柱层析分离所用的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚混合 液，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1∶90。
产物熔点：150-152℃。
产物核磁共振：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.19-7.23(m，2H)， 7.41-7.86(m，6H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ126.5，127.0，129.1(2C)，129.4， 132.5(2C)，133.2(2C)，137.9(2C)，142.0。
实施例6
在研钵中加入式18mmol(II)化合物、10mmol式(III)化合物和12 g400-500目硅胶，在18℃下充分研磨反应18min；反应完毕后，将 反应体系用乙酸乙酯溶解，过滤，滤液减压浓缩，然后干法上柱，用 300-400目硅胶柱层析分离，得到为固体的式(I)化合物，产率为90.9％， 纯度为98.0％(HPLC)。
其中，所述柱层析分离所用的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚混合 液，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1∶110。
产物熔点：53-54℃。
产物核磁共振：1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.59-7.56(m，3H)， 7.44-7.41(m，2H)，7.23-7.22(m，2H)，7.14-7.13(m，2H)，2.37(s，3H)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)：δ143.1，142.1，136.5，133.5(2C)， 130.2，128.8(2C)，127.6(2C)，124.4(2C)，21.4。
实施例7
在研钵中加入式16mmol(II)化合物、10mmol式(III)化合物和16 g200-300目硅胶，在22℃下充分研磨反应16min；反应完毕后，将 反应体系用乙酸乙酯溶解，过滤，滤液减压浓缩，然后干法上柱，用 300-400目硅胶柱层析分离，得到为固体的式(I)化合物，产率为84.6％， 纯度为98.6％(HPLC)。
其中，所述柱层析分离所用的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚混合 液，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1∶130。
产物熔点：72-73℃。
产物核磁共振：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.55-7.52(m，3H)， 7.40-7.37(m，2H)，7.24-7.20(m，4H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ142.9，138.3，137.7，133.8(2C)， 129.7，128.9(2C)，127.6(2C)，126.3(2C)。
实施例8
在研钵中加入式10mmol(II)化合物、10mmol式(III)化合物和18 g300-400目硅胶，在26℃下充分研磨反应14min；反应完毕后，将 反应体系用乙酸乙酯溶解，过滤，滤液减压浓缩，然后干法上柱，用 300-400目硅胶柱层析分离，得到为固体的式(I)化合物，产率为89.8％， 纯度为99.2％(HPLC)。
其中，所述柱层析分离所用的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚混合 液，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1∶140。
产物熔点：75-77℃。
产物核磁共振：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.48-7.43(m，3H)， 7.37-7.32(m，4H)，7.21-7.19(m，2H)，2.41(s，3H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ144.7，140.3，136.6，131.3(2C)， 129.4(2C)，129.3(2C)，128.0(2C)，127.6，21.6。
实施例9
在研钵中加入式15mmol(II)化合物、10mmol式(III)化合物和8g 400-500目硅胶，在25℃下充分研磨反应15min；反应完毕后，将反 应体系用乙酸乙酯溶解，过滤，滤液减压浓缩，然后干法上柱，用 300-400目硅胶柱层析分离，得到为固体的式(I)化合物，产率为93.1％， 纯度为97.9％(HPLC)。
其中，所述柱层析分离所用的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚混合 液，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1∶60。
产物熔点：76-78℃。
产物核磁共振：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.57-7.55(m，2H)， 7.50-7.47(m，1H)，7.37-7.34(m，4H)，7.10-7.07(m，2H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ165.5(1C，d，1J＝255.1Hz)，138.9， 136.6，131.6(2C)，130.4(2C，d，3J＝9.6Hz)，129.5(2C)，127.6，116.0 (2C，d，2J＝22.8Hz)。
实施例10
在研钵中加入式10mmol(II)化合物、10mmol式(III)化合物和10 g400-500目硅胶，在30℃下充分研磨反应12min；反应完毕后，将 反应体系用乙酸乙酯溶解，过滤，滤液减压浓缩，然后干法上柱，用 300-400目硅胶柱层析分离，得到为固体的式(I)化合物，产率为88.6％， 纯度为98.4％(HPLC)。
其中，所述柱层析分离所用的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚混合 液，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1∶80。
产物熔点：81-83℃。
产物核磁共振：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.51-7.46(m，3H)， 7.39-7.36(m，6H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ141.3，140.2，136.5，131.6(2C)， 129.6(2C)，129.1(2C)，128.9，127.5(2C)。
实施例11
在研钵中加入式15mmol(II)化合物、10mmol式(III)化合物和14 g200-300目硅胶，在35℃下充分研磨反应20min；反应完毕后，将 反应体系用乙酸乙酯溶解，过滤，滤液减压浓缩，然后干法上柱，用 300-400目硅胶柱层析分离，得到为固体的式(I)化合物，产率为88.9％， 纯度为98.2％(HPLC)。
其中，所述柱层析分离所用的淋洗液为乙酸乙酯/石油醚混合 液，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1∶130。
产物熔点：66-68℃。
产物核磁共振：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.55-7.57(m，2H)， 7.47-7.53(m，1H)，7.34-7.43(m，6H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ142.0，136.6，132.1(2C)，131.6 (2C)，129.6(2C)，129.0(2C)，128.9，127.6。
由上述实施例1-11可看出，当采用本发明的所述方法时，在无 溶剂条件下，以硅胶作为催化剂和研磨介质，能够使式(II)和(III)化 合物在低温、短时间内发生反应，却能以高产率、高纯度得到S-取 代芳磺酸酯化合物。
实施例12-22
除将其中的硅胶替换为中性氧化铝外，以与实施例1-11相同的 方式而分别实施了实施例12-22，所得产物的收率见下表1。
实施例23-33
除将其中的硅胶替换为酸性氧化铝外，以与实施例1-11相同的 方式而分别实施了实施例23-33，所得产物的收率见下表1。
实施例34-44
除将其中的硅胶替换为碱性氧化铝外，以与实施例1-11相同的 方式而分别实施了实施例34-44，所得产物的收率见下表1。
实施例45-55
除将其中的硅胶替换为蒙脱土外，以与实施例1-11相同的方式 而分别实施了实施例45-55，所得产物的收率见下表1。
表1.使用氧化铝时的产物收率
由上表1可看出，当使用氧化铝和蒙脱土时，也能得到相应产物， 但其产率均大幅度降低，尤其是当使用蒙脱土时，产率最高仅为18％。 这证明了，硅胶对于研磨反应有着最好的催化和反应效果。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本 发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后， 本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这 些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。