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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201310684247.5 (22)申请日 2013.12.12 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 103739606 A (43)申请公布日 2014.04.23 (73)专利权人 江苏富鼎化学有限公司 地址 223100 江苏省洪泽县盐化工开发区 郭桥路北侧 (72)发明人 刘东卫 (74)专利代理机构 南京天华专利代理有限责任 公司 32218 代理人 夏平吕鹏涛 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) (56)对比文件 CN 10。
2、2838592 A,2012.12.26,权利要求8， 实施例1. CN 103025735 A,2013.04.03,权利要求1- 2,实施例6-7. 袁露 等.N,N-二乙氧羰基-N,-(1,6- 亚己基)双硫脲的合成、 结构表征及其与金属离 子的作用. 中南大学学报(自然科学版) .2011,第42卷(第12期),第3645-3649页， 第3646 页第1.2.1节. 审查员 吴永英 (54)发明名称 2-氨基-5,8-二取代1,2,4三唑1,5-c嘧 啶的环保合成方法 (57)摘要 本发明公开了一种2-氨基-5,8-二取代1, 2,4三唑1,5-c嘧啶的环保合成方法， 其包括 氯甲酸。
3、酯与硫氰酸盐进行硫氰化反应， 得到式 III化合物硫氰甲酸酯； 硫氰甲酸酯与式IV化合 物进行缩合反应， 得到式V化合物； 式V化合物在 羟胺盐和醇钠的作用下发生闭环反应， 得到式I 化合物。 本发明使用常规原料， 生产成本低， 适宜 工业化生产； 其反应路线短， 反应条件温和， 反应 过程易控； 本方法在合成过程中不会产生各种高 污染废水， 有利于环境保护。 权利要求书2页 说明书3页 CN 103739606 B 2016.09.14 CN 103739606 B 1.一种2-氨基-5,8-二取代1,2,4三唑1,5-c嘧啶的环保合成方法， 其特征在于包 括如下步骤： a)氯甲酸酯与硫氰酸。
4、盐进行硫氰化反应， 得到式III化合物； 硫氰化反应的温度为30 77， 反应溶剂选自乙酸乙酯或四氢呋喃； b)式III化合物与式IV化合物在1050下进行缩合反应， 得到式V化合物； c)式V化合物在羟胺盐、 醇钠以及缚酸剂的作用下发生闭环反应， 得到式I化合物； 所述 缚酸剂选自三乙胺、 吡啶、 取代吡啶中的一种或几种； 其中， R1为C13烷基， R2和R3分别独立地为C13烷基或C13烷氧基。 2.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于R1为甲基或乙基， R2和R3分别独立地为 甲基、 乙基、 甲氧基或乙氧基。 3.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于所述硫氰酸盐为硫氰酸钾或。
5、硫氰酸钠， 所述羟胺盐为盐酸羟胺或硫酸羟胺， 所述醇钠为甲醇钠或乙醇钠。 4.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于在步骤a中， 氯甲酸酯与硫氰酸盐的质 量比为0.15： 1。 5.根据权利要求4所述的合成方法， 其特征在于在步骤a中， 氯甲酸酯与硫氰酸盐的质 量比为1.30.7： 1。 6.根据权利要求5所述的合成方法， 其特征在于在步骤a中， 氯甲酸酯与硫氰酸盐的质 量比为1.10.9： 1。 7.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于在步骤b中， 缩合反应的温度为20 30。 8.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于在步骤c中， 式V化合物与羟胺盐的质量 比为0.110： 。
6、1； 式V化合物与缚酸剂的质量比为0.110： 1； 式V化合物与醇钠的质量比为 0.110： 1。 9.根据权利要求8所述的合成方法， 其特征在于在步骤c中， 式V化合物与羟胺盐的质量 比为15： 1； 式V化合物与缚酸剂的质量比为1： 0.51.5； 式V化合物与醇钠的质量比为1 5： 1。 10.根据权利要求9所述的合成方法， 其特征在于在步骤c中， 式V化合物与羟胺盐的质 权利要求书 1/2 页 2 CN 103739606 B 2 量比为13： 1； 式V化合物与缚酸剂的质量比为1： 0.81.2； 式V化合物与醇钠的质量比为2 4： 1。 11.根据权利要求1所述的合成方法， 其特。
7、征在于在步骤c中， 闭环反应的温度为0 150； 闭环反应的溶剂选自1,4-二氧六环、 THF、 甲醇、 乙醇、 苯类、 酮类、 酰胺类溶剂中的一 种或几种。 12.根据权利要求11所述的合成方法， 其特征在于在步骤c中， 1,4-二氧六环、 DMF、 THF、 甲醇、 乙醇、 苯类、 酮类中的一种或几种。 13.根据权利要求11所述的合成方法， 其特征在于在步骤c中， 闭环反应的温度为10 50。 14.根据权利要求13所述的合成方法， 其特征在于在步骤c中， 闭环反应的温度为20 30。 权利要求书 2/2 页 3 CN 103739606 B 3 2-氨基-5,8-二取代1,2,4三唑1。
8、,5-c嘧啶的环保合成 方法 技术领域 0001 本发明属于化合物合成领域， 具体涉及一种2-氨基-5,8-二取代1,2,4三唑1, 5-c嘧啶的合成方法。 背景技术 0002 2-氨基-5,8-二取代1,2,4三唑1,5-c嘧啶是一种重要的化工中间体， 它常应 用于医药化合物的合成中， 例如在五氟磺草胺的合成中应用到的2-氨基-5,8-二甲氧基1, 2,4三唑1,5-c嘧啶等。 0003 美国专利5858924中通过用乙基丙烯酸盐和在甲醇中的甲醇钠处理， 从3-氨基-8- 甲氧基-5-甲硫基1,2,4三唑4,3-c嘧啶制备2-氨基-5,8-二甲氧基1,2,4三唑1,5- c嘧啶。 依次用5-。
9、甲氧基-4-氯-2-甲硫基-嘧啶与肼反应， 然后与溴化氰环来制备3-氨基- 8-甲氧基-5-甲硫基1,2,4三唑4,3-c嘧啶。 0004 CN1436190A中记载了从5-氯或5-甲氧基取代的3-氨基-8-甲氧基1,2,4三唑4, 3-c嘧啶通过在醇溶剂中与甲醇盐反应制备2-氨基-5,8-二甲氧基1,2,4三唑1,5-c嘧 啶的方法。 0005 但是现有方法均存在使用剧毒危险品(如BrCN)， 其活性非常不稳定， 易衰变易降 解， 剧毒， 不易采购， 易大量产生高污染废水(如含氰废水)， 大幅增加后处理难度， 生产成本 高、 产品收率低(总收率低于40)等问题。 发明内容 0006 本发明的。
10、目的是在现有技术的基础上提供一种2-氨基-5,8-二取代1,2,4三唑 1,5-c嘧啶的合成方法。 该方法使用常规原料， 避免使用BrCN， 反应路线短， 操作简单易 控， 反应条件温和， 产物收率高， 总收率在83以上。 0007 本发明的目的可以通过以下措施达到： 0008 一种2-氨基-5,8-二取代1,2,4三唑1,5-c嘧啶的环保合成方法， 其包括如下 步骤： 0009 a)氯甲酸酯与硫氰酸盐进行硫氰化反应， 得到式III化合物硫氰甲酸酯； 0010 b)硫氰甲酸酯与式IV化合物进行缩合反应， 得到式V化合物； 0011 c)式V化合物在羟胺盐和醇钠的作用下发生闭环反应， 得到式I化。
11、合物； 说明书 1/3 页 4 CN 103739606 B 4 0012 0013 其中， R1为C13烷基， R2和R3分别独立地为C13烷基或C13烷氧基。 0014 优选的， R1为甲基或乙基， 进一步优选乙基； R2和R3分别独立地为甲基、 乙基、 甲氧 基或乙氧基， 进一步优选甲氧基。 0015 本发明中的硫氰酸盐优选采用硫氰酸钾或硫氰酸钠， 所述羟胺盐优选采用盐酸羟 胺或硫酸羟胺， 所述醇钠优选采用甲醇钠或乙醇钠。 0016 在步骤a中， 硫氰化反应的温度为0100， 优选3077， 更优选4055 ； 反应溶剂选自乙酸乙酯或四氢呋喃。 氯甲酸酯与硫氰酸盐的质量比为0.15： 1。
12、， 优选 1.30.7： 1， 更优选1.10.9： 1。 0017 在步骤b中， 缩合反应的温度为0150， 优选1050， 更优选2030。 反应溶剂选自乙酸乙酯或四氢呋喃。 式III化合物与式IV化合物的摩尔比为1： 0.81.2， 优 选1： 0.91.0。 0018 在步骤c中， 本发明采用将式V化合物直接重排环合制备目标产生， 极大缩短了反 应进程并提高了反应效率。 该反应的具体过程为： 式V化合物在羟胺盐、 醇钠以及缚酸剂的 作用下发生闭环反应； 所述缚酸剂选自三乙胺、 吡啶、 取代吡啶(如甲基吡啶、 乙基吡啶等) 中的一种或几种。 式V化合物与羟胺盐的质量比为0.110： 1，。
13、 优选15： 1， 更优选为13： 1； 式V化合物与缚酸剂的质量比为0.110： 1， 优选1： 0.51.5， 更优选为1： 0.81.2； 式V 化合物与醇钠的质量比为0.110： 1， 优选15： 1， 更优选为24： 1。 醇钠通常以醇钠及其 相应醇溶液的方式加入反应体系。 0019 步骤c中闭环反应的温度为0150， 优选1050， 更优选2030； 闭 环反应的溶剂选自1,4-二氧六环、 DMF、 THF、 甲醇、 乙醇、 苯类(如苯、 甲苯等)、 酮类(如丙酮 等)、 酰胺类溶剂中的一种或几种。 0020 本发明的有益效果： 本发明使用常规原料， 生产成本低， 适宜工业化生产；。
14、 其反应 路线短， 反应条件温和， 反应过程易控； 本方法在合成过程中不会产生各种高污染废水， 有 利于环境保护。 具体实施方式 0021 实施例1 说明书 2/3 页 5 CN 103739606 B 5 0022 0023 在100mL三口瓶中投入60mL乙酸乙酯， 硫氰酸钾1.0g， 5055下滴加氯甲酸乙 酯1.1g， 加完后在5560反应2h， 降温至2030， 过滤除去氯化钾。 在滤液中加入 2,5-二甲氧基-4-胺基嘧啶1.3g， 在2030下反应58小时， HPLC跟综分析， 反应完成 后冷却， 结晶， 得到黄色晶体4-4-(2,5-二甲氧基嘧啶基)-3-硫代脲酸乙酯， 2.3。
15、g,纯度 99， 收率约92。 0024 在100mL三口瓶中加入4-4-(2,5-二甲氧基嘧啶基)-3-硫代脲酸乙酯1.5g， 盐酸 羟胺0.5g， 加入1,4-二氧六环10mL， 再加入三乙胺1.2g， 进一步加入含0.5g甲醇钠的甲醇溶 液， 在2030下搅拌反应1012h,HPLC跟踪， 反应完成后， 过滤， 得到白色固体2-氨基- 5,8-二甲氧基1,2,4三唑1,5-c嘧啶0.9g， 含量98.5,收率91.2。 0025 1HNMR(300Hz,DMSD-d6)3.88(s,3H),4.04(s,3H),6.38(brs,2H),7.48(s,1H)； 0026 MS(GC,70。
16、ev)195(M+,85)， 194(100)。 0027 实施例2 0028 在100mL三口瓶中投入40mL乙酸乙酯， 硫氰酸钠0.95g， 4045下滴加氯甲酸 甲酯0.9g与10mL乙酸乙酯混合液， 加完后在4050反应3h， 降温至2030， 过滤除 去氯化钠。 在滤液中加入2-甲基-5-甲氧基-4-胺基嘧啶1.25g， 在2030下反应610 小时， HPLC跟综分析， 反应完成后冷却至1015， 结晶， 得到淡黄色晶体4-4-(2-甲基- 5-甲氧基嘧啶基)-3-硫代脲酸乙酯， 2.3g,纯度99， 收率约92。 0029 在100mL三口瓶中加入4-4-(2-甲基-5-甲氧基嘧啶基)-3-硫代脲酸乙酯1.45g， 硫酸羟胺1.0g， 加入1,4-二氧六环15mL， 再加入吡啶1.5g， 在2030下反应4h后， 再加 入含0.6g乙醇钠的乙醇溶液2.5g， 在2530下搅拌反应810h,HPLC跟踪， 反应完成 后， 过滤， 得到白色固体2-氨基-5-甲基-8-甲氧基1,2,4三唑1,5-c嘧啶0.86g， 含量 98.6,收率91。 M/e:179.08(100.0),180.08(9.5)。 说明书 3/3 页 6 CN 103739606 B 6 。