一种对甲砜基苯甲醛的合成方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103819371 A (43)申请公布日 2014.05.28 CN 103819371 A (21)申请号 201210465409.1 (22)申请日 2012.11.16 C07C 317/24(2006.01) C07C 315/02(2006.01) (71)申请人 中国科学院大连化学物理研究所 地址 116023 辽宁省大连市中山路 457 号 (72)发明人 陈光文 陈毅征 韩梅 (74)专利代理机构 沈阳科苑专利商标代理有限 公司 21002 代理人 马驰 (54) 发明名称 一种对甲砜基苯甲醛的合成方法 (57) 摘要 一种对甲砜基苯甲醛的合成新方。

2、法， 该方法 包括使对甲巯基苯甲醛溶液与双氧水溶液连续的 泵入微反应器中在 40-80的温度下进行反应。 该对甲巯基苯甲醛溶液包括 ：（a） 对甲巯基苯甲 醛 ；（b） 甲醇或乙醇。该双氧水溶液包括 ：（a） 双 氧水 ；（b） 无机酸 ；（c） 钨酸钠。该方法连续地合 成对甲砜基苯甲醛， 反应时间短， 过程安全可控， 原料对甲巯基苯甲醛转化完全， 优化条件下产品 对甲砜基苯甲醛的收率为 97。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 附图1页 (10)申请公布号 CN 1。

3、03819371 A CN 103819371 A 1/1 页 2 1. 一种对甲砜基苯甲醛的合成方法， 该方法包括使对甲巯基苯甲醛溶液与双氧水溶液 连续的泵入微反应器中进行反应 ； 对甲巯基苯甲醛溶液为对甲巯基苯甲醛的甲醇或乙醇溶液， 其中对甲巯基苯甲醛的浓 度为 30 80wt.% ； 该双氧水溶液为浓度为3080wt.%双氧水溶液， 其中含有无机酸和钨酸钠， 双氧水溶 液中钨酸钠的浓度为 1 10wt.， 无机酸的浓度 0.1 1wt.%。 2. 按照权利要求 1 所述的方法， 所述的对甲巯基苯甲醛溶液中， 所述的双氧水溶液中的无机酸为硫酸、 硝酸、 盐酸或乙酸。 3. 按照权利要求 1。

4、 或 2 所述的方法， 其中所述的无机酸优选为硫酸。 4. 按照权利要求 1 所述的方法， 其中双氧水中过氧化氢与对甲巯基苯甲醛摩尔比为 2-3:1。 5. 按照权利要求 1 所述的方法， 其中反应是在 20-80的温度下进行， 更优的是 在 40-60 ； 对甲巯基苯甲醛溶液与双氧水溶液在微反应器中反应通道内的停留时间为 1s-2min。 6.按照权利要求1、 4或5所述的方法， 其中所述的微反应器材质为不锈钢， 微反应器具 有水力直径为 0.1-3mm 的反应通道， 使对甲巯基苯甲醛溶液与双氧水溶液在该通道内进行 反应合成对甲砜基苯甲醛。 权 利 要 求 书 CN 103819371 A 。

5、2 1/4 页 3 一种对甲砜基苯甲醛的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种对甲砜基苯甲醛的合成新方法。 背景技术 0002 对甲砜基苯甲醛是生产甲砜霉素的起始原料， 也是生产 - 内酰胺抗菌剂、 荧光 增白剂、 二氢吡啶衍生物类抗心绞痛药物、 及生产抗炎抗风湿类药物等方面的重要中间体。 0003 目前工业方法 （王飞武等， 现代应用药学， 1991， 8（5） ， 18） 是以甲苯为原料，“五 步反应法” 制得对甲砜基苯甲醛， 即甲苯与氯磺酸反应得到对甲苯磺酰氯， 对甲苯磺酰氯与 亚硫酸钠、 碳酸氢钠反应得到对甲苯亚磺酸钠盐， 对甲苯亚磺酸钠盐与硫酸二甲酯反应得 到对甲砜基甲苯， 对。

6、甲砜基甲苯与液溴反应得到对甲砜基二溴甲苯， 对甲砜基二溴甲苯与 水反应得到对甲砜基苯甲醛。这种常规的方法步骤多， 总收率低。另外一个关键的问题是 由于在搅拌釜反应器中间歇式操作， 搅拌反应的时间长， 过程安全性差， 产品质量不稳定。 Palermo 等 （Palermo et al.,Phosphorus,Sulfur,andSilicon,2009,184,3258-3268）采 用 Keggin 钼杂多酸为催化剂， 氨基异丙基改性的硅为载体， 双氧水与对甲巯基苯甲醛一步 釜式反应的工艺， 对甲砜基苯甲醛收率为 89%， 反应时间 2.5h。Wang 等 （Wang et al.,ACS C。

7、atalysis,2012， 2(2),230-237） 发现采用离子液体 BpyBF4为催化剂， 双氧水与对甲巯基 一步釜式反应的工艺， 对甲砜基苯甲醛收率为 9%， 副产对甲亚磺酰基苯甲醛收率 91%， 反应 时间 2h。Xu 等 （Xu et al.,JOC Note,2003,68,5388-5391） 采用 H5IO6/CrO3与对甲巯基苯 甲醛苯甲醛一步釜式反应的工艺， 对甲砜基苯甲醛收率为 91， 反应时间 1h。 0004 综上， 现有合成方法中以杂多酸、 固体酸或离子液体等为催化剂， 并采取釜式反应 工艺， 反应时间长、 产品收率低。本发明原创性地以钨酸盐为催化剂， 并采取微。

8、反应器合成 工艺。微反应器传质传热系数高， 混合性能好， 温度可均匀控制， 安全性高。采用微反应器 工艺改造或更新传统釜式工艺合成对甲砜基苯甲醛， 与高效钨酸盐催化剂结合， 使该合成 反应时间缩短至 2 分钟以内， 同时， 产品收率提高到 97%。 发明内容 0005 本发明的目的是提供一种新的合成对甲砜基苯甲醛的方法， 采用新的催化剂钨酸 盐和微反应器工艺。应用此种方法只需要一步反应， 反应时间缩短至 2 分钟以内， 连续式操 作， 产品收率高， 过程安全。 0006 本发明合成对甲砜基苯甲醛的新方法， 包括 ： 使对甲巯基苯甲醛溶液与双氧水溶 液连续的泵入微反应器中在40-80的温度下进行。

9、反应。 该对甲巯基苯甲醛溶液包括 ：（a） 对甲巯基苯甲醛 ；（b） 甲醇或乙醇。该双氧水溶液包括 ：（a） 双氧水 ；（b） 无机酸 ；（c） 钨酸 钠， 和 （d） 水。 0007 在所述的对甲巯基苯甲醛溶液中， 对甲巯基苯甲醛的浓度为 30wt.%-80wt.% ； 在 所述的双氧水溶液中， 双氧水的浓度为 30wt.%-80wt.%， 钨酸钠的浓度为 1wt.%-10wt.， 无机酸的浓度为0.1wt.%-1wt.%。 所述的双氧水溶液中的无机酸为硫酸、 硝酸、 盐酸与乙酸， 说 明 书 CN 103819371 A 3 2/4 页 4 优选为硫酸。 双氧水与对甲巯基苯甲醛摩尔比为2-。

10、3:1， 对甲巯基苯甲醛溶液与双氧水溶液 连续的泵入微反应器中的停留时间为1s-2min。 微反应器材质为不锈钢， 微反应器内对甲巯 基苯甲醛溶液与双氧水溶液接触反应的流体通道的水力直径为 0.1-3mm。 0008 对甲巯基苯甲醛是一种常见的精细化工中间体， 甲醇或乙醇的加入是为了能够完 全溶解对甲巯基苯甲醛。 双氧水作为一种环境友好的氧化剂， 钨酸钠作为催化剂， 无机酸提 供酸性的环境。 0009 本发明的化学反应式为 ： 0010 0011 本发明以 Na2WO42H2O 为催化剂， 并将其溶于原料双氧水中， 形成均相液态物料， 以完全离解的离子态催化氧化对甲巯基苯甲醛， 催化作用明显。。

11、 此外， 利用微反应器的高效 热质传递特性， 使本发明显著区别于现有釜式合成工艺 ：（1)、 高催化活性使对甲巯基苯甲 醛转化完全， 反应时间缩短至 2min 以内 ；（2)、 微反应器可精确控制反应工艺参数 （温度， 压 力， 进料比等） ， 对甲砜基苯甲醛选择性高， 产品质量稳定 ；（3)、 液 - 液催化反应模式， 过程 简单、 连续。 附图说明 0012 图 1 为合成对甲砜基苯甲醛的流程示意图。 0013 1 为原料对甲巯基苯甲醛溶液， 2 为原料双氧水溶液。3,4 为第一、 第二恒流泵 ； 5 为微反应器， 6 为微反应器的对甲巯基苯甲醛溶液入口、 7 为微反应器的双氧水溶液入口 。

12、； 8 为微反应器的反应物料出口， 9 为微反应器的控温系统， 10 为产品储料罐。 具体实施方式 0014 使用恒流泵 3,4（Series 型数字泵， Chrom Tech,Inc.） 分别控制对甲巯基苯甲 醛溶液 1 和双氧水溶液原料 2 的输出， 使得对甲巯基苯甲醛溶液 1 与双氧水溶液 2 同时通 入微反应器5的对甲巯基苯甲醛溶液入口6与双氧水入口7， 在微反应器5内接触并引发氧 化反应， 反应的温度由控温系统 9 控制。从微反应器的出口 8 流出的产品流进入产品储料 罐 10 中， 储罐液取样进行 HPLC 分析。 0015 以下通过非限制性实施例进一步解释本发明。 0016 实施。

13、例 1 0017 使用两台恒流泵 （Series 型数字泵， Chrom Tech,Inc.） 控制原料对甲巯基苯甲 醛溶液和双氧水溶液的输出， 使得双氧水溶液与对甲巯基苯甲醛溶液同时通入微反应器的 对甲巯基苯甲醛溶液入口与双氧水入口， 在微反应器内接触并引发氧化反应。 0018 微反应器 ： 0019 数控精密加工制备 0020 材质 316L 不锈钢 0021 水力直径 0.4mm 说 明 书 CN 103819371 A 4 3/4 页 5 0022 有效体积 230l 0023 工艺条件 ： 0024 对甲巯基苯甲醛溶液 （对甲巯基苯甲醛 30wt.， 乙醇 70wt.%） 0025 。

14、双氧水溶液 （双氧水 30wt.%， 钨酸钠 4wt.%， 硫酸 0.6wt.%， 水 65.4wt.%） 0026 微反应器控温 60 0027 反应压力常压 0028 过氧化氢 ： 对甲巯基苯甲醛 =2.2（摩尔比） 0029 微反应器内的反应时间 6s 0030 产物的分析条件 ： 0031 C18 柱 （DIKMA Inertsil ODS-3column， 2504.6mm） 0032 流动相 ： 乙腈 ： 水 =80 ： 20（v/v） ， 流速 1.0ml/min 0033 检测波长 254nm 0034 面积归一化定量， 样品量 0.4l 0035 保留时间 ： 对甲亚磺酰基苯。

15、甲醛3.20min 0036 对甲砜基苯甲醛5.08min 0037 对甲巯基苯甲醛7.93min， 0038 实施结果 ： 对甲砜基苯甲醛 97.0%， 对甲亚磺酰基苯甲醛 3.0， 原料对甲巯基苯 甲醛 0。 0039 实施例 2， 对甲巯基苯甲醛溶液中溶剂改变 0040 按照实施例 1 相同的方法， 对甲巯基苯甲醛溶液中溶剂改变为甲醇， 其它实验条 件与分析方法与实施 1 相同。实施结果 ： 对甲砜基苯甲醛 95.0， 对甲亚磺酰基苯甲醛 5.0， 原料对甲巯基苯甲醛 0。 0041 实施例 3， 微反应器内反应时间改变 0042 按照实施例 1 相同的方法， 微反应器内反应时间改变为 。

16、2min， 其它实验条件与分 析方法与实施 1 相同。实施结果 ： 对甲砜基苯甲醛 94.5%， 对甲亚磺酰基苯甲醛 5.5， 对甲 巯基苯甲醛 0。 0043 实施例 4， 双氧水溶液中无机酸改变 0044 按照实施例 1 相同的方法， 双氧水溶液中无机酸改变为盐酸， 其它实验条件与分 析方法与实施 1 相同。实施结果 ： 对甲砜基苯甲醛 90.1， 对甲亚磺酰基苯甲醛 9.9， 原 料对甲巯基苯甲醛 0。 0045 实施例 5， 双氧水溶液中无机酸改变 0046 按照实施例 1 相同的方法， 双氧水溶液中无机酸改变为硝酸， 其它实验条件与分 析方法与实施 1 相同。实施结果 ： 对甲砜基苯。

17、甲醛 86.1， 对甲亚磺酰基苯甲醛 10.9， 其 它 3.0， 原料对甲巯基苯甲醛 0。 0047 实施例 6， 双氧水溶液中无机酸改变 0048 按照实施例 1 相同的方法， 双氧水溶液中无机酸改变为乙酸， 其它实验条件与分 析方法与实施 1 相同。实施结果 ： 对甲砜基苯甲醛 88.1， 对甲亚磺酰基苯甲醛 8.9， 其 它 3.0， 原料对甲巯基苯甲醛 0。 0049 实施例 7， 微反应器内反应温度改变 说 明 书 CN 103819371 A 5 4/4 页 6 0050 按照实施例 1 相同的方法， 微反应器内反应温度改变为 80， 其它实验条件与分 析方法与实施 1 相同。实。

18、施结果 ： 对甲砜基苯甲醛 95.4， 对甲亚磺酰基苯甲醛 3.6， 其 它 1.0， 原料对甲巯基苯甲醛 0。 0051 实施例 8， 微反应器内反应温度改变 0052 按照实施例 1 相同的方法， 微反应器内反应温度改变为 40， 其它实验条件与分 析方法与实施 1 相同。实施结果 ： 对甲砜基苯甲醛 85.4， 对甲亚磺酰基苯甲醛 14.6%， 原 料对甲巯基苯甲醛 0。 0053 实施例 9， 微反应器内双氧水与对甲巯基苯甲醛摩尔比的改变 0054 按照实施例 1 相同的方法， 改变微反应器内双氧水与对甲巯基苯甲醛摩尔比为 3 ： 1， 其它实验条件与分析方法与实施 1 相同。实施结果。

19、 ： 对甲砜基苯甲醛 94.4%， 对甲亚磺酰 基苯甲醛 3.6， 其它 2.0， 对甲巯基苯甲醛 0。 0055 实施例 10， 微反应器内双氧水与对甲巯基苯甲醛摩尔比的改变 0056 按照实施例 1 相同的方法， 微反应器内双氧水与对甲巯基苯甲醛摩尔比的改变为 2 ： 1， 其它实验条件与分析方法与实施 1 相同。实施结果 ： 对甲砜基苯甲醛 84.5%， 对甲亚磺 酰基苯甲醛 15.5， 对甲巯基苯甲醛 0。 0057 实施例 11， 双氧水溶液中硫酸浓度的改变 0058 按照实施例1相同的方法， 双氧水溶液中硫酸浓度为1.0wt.%， 水为65.0wt.， 其 它实验条件与分析方法与实。

20、施 1 相同。实施结果 ： 对甲砜基苯甲醛 96.5%， 对甲亚磺酰基苯 甲醛 3.5， 对甲巯基苯甲醛 0。 0059 实施例 12， 双氧水溶液中硫酸浓度的改变 0060 按照实施例1相同的方法， 双氧水溶液中硫酸浓度为0.2wt.%， 水为65.8wt.， 其 它实验条件与分析方法与实施 1 相同。实施结果 ： 对甲砜基苯甲醛 94.0%， 对甲亚磺酰基苯 甲醛 6.0， 对甲巯基苯甲醛 0。 0061 实施例 13， 双氧水溶液中双氧水浓度的改变 0062 按照实施例 1 相同的方法， 微反应器内双氧水溶液中双氧水浓度为 50wt.%， 水为 45.4wt.%， 其它实验条件与分析方法。

21、与实施 1 相同。实施结果 ： 对甲砜基苯甲醛 95%， 对甲 亚磺酰基苯甲醛 1.5， 其它 3.5， 对甲巯基苯甲醛 0。 0063 实施例 14， 微反应器中微通道的水力直径的改变 0064 按照实施例 1 相同的方法， 微反应器中通道的水力直径的改变为 0.6mm， 其它实验 条件与分析方法与实施 1 相同。实施结果 ： 对甲砜基苯甲醛 96.7%， 对甲亚磺酰基苯甲醛 3.3， 对甲巯基苯甲醛 0。 0065 实施例 15， 双氧水溶液中钨酸钠浓度的改变 0066 按照实施例 1 相同的方法， 双氧水溶液中钨酸钠浓度为 8.0wt.%， 水的浓度为 61.4wt.%， 其它实验条件与分析方法与实施 1 相同。实施结果 ： 对甲砜基苯甲醛 97.2%， 对 甲亚磺酰基苯甲醛 2.8， 对甲巯基苯甲醛 0。 说 明 书 CN 103819371 A 6 1/1 页 7 图 1 说 明 书 附 图 CN 103819371 A 7 。