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1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410059387.8 (22)申请日 2014.02.21 C07D 207/16(2006.01) (73)专利权人 张家港威胜生物医药有限公司 地址 215634 江苏省苏州市张家港市保税区 广东路 7 号 D 栋 （威胜） (72)发明人 彭学东 张梅 赵金召 闫勇义 (74)专利代理机构 北京三聚阳光知识产权代理 有限公司 11250 代理人 马刚强 WO 2011012322 A2,2011.02.03,第44-45页 实施例 3. WO 2014020462 A1,2014.02.06, 全文 . WO 2011012。
2、322 A2,2011.02.03,第44-45页 实施例 3. CN 101918423 A,2010.12.15, 说明书第 10 页第 0104-0105 段 . WO 2013179300 A2,2013.12.05, 全文 . WO 2010022690 A2,2010.03.04, 全文 . US 20080167479 A1,2008.07.10, 全文 . CN 103435526 A,2013.12.11, 全文 . CN 102617434 A,2012.08.01, 全文 . CN 101318922 A,2008.12.10, 全文 . Hiroshi Fukushim。
3、a, 等 .Synthesis and structureactivity relationships of potent 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine dipeptidyl peptidase IV inhibitors. Bioorganic Brinkman,J.A.;Naderi,G.B.;Burkey,B.F.;Dunning,B. E.;Prasad,K.;Mangold,B.L.;Russel,M.E.;Hughes,T.E.J.Med.Chem. 2003,46,27742789.Fukushima,H.;Hiratate,A.;Takahashi,M。
4、.;Saito,M.; Munetomo,E.;Kitano,K.;Saito,H.;Takaoka,Y.;Yamamoto,K.Bioorg.Med. Chem.2004,12,60536061.Shekhar,R.;Girgis,M.J.Processforproducing aminoacidamides.USPatentApplicationUS6,271,394B1,August7,2001.） 。 0004 第二条路线为以L-脯氨酸为原料， 先进行胺基氯乙酰化， 碳碳二环己基亚胺催化 下与碳酸氢铵反应得到酰胺再合成酰胺， 然后在三氟乙酸酐作用下脱水得到关键中间体 (S)-1-(2-。
5、氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰， 再与3-羟基-金刚烷胺反应得到维达列汀 （Fedorov, A.E.;Shestopalov,A.M.;Belyakov,P.A.Russ.Chem.Bull.2003,52,2197 2202.SantoshK.Singh,NarendraManneandManojitPal.Synthesisof(S)-1-(2- chloroacetyl)pyrrolidine-2-carbonitrile:Akeyintermediatefordipeptidyl peptidaseIVinhibitors.BeilsteinJournalofOrganicChemist。
6、ry,2008,4, (20):1-5.UlrichHassiepen,Lorrach;MatthiasKittelmannUS8252751B2.） 。 0005 其他路线也主要是中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰和3-羟基-金刚烷 胺的制备或者起始原料不同而有所区别。 有文献报道直接使用L-脯氨酰胺为原料制备1- 说明书 1/4 页 3 CN 103804267 B 3 （2-氯乙酰基） -脯氨酰胺， 再以不同的脱水试剂反应制备中间体 （S） -1- （2-氯乙酰基） 吡咯 烷-2-甲氰 （HalamaAles;KOlsine.WO2010/022690A2） 。 而3-羟。
7、基-金刚烷胺的制备方 法是以盐酸金刚烷胺为原料， 在硝酸和浓硫酸体系硝化， 再以强碱还原得到 （张检， 维达列 汀的制备及其衍生物的合成研究， 重庆医科大学硕士学位论文， 2011.） 。 0006 由于从最普通化工原料制备关键中间体 （S） -1- （2-氯乙酰基） 吡咯烷-2-甲氰和3- 羟基-金刚烷胺步骤长， 产率不高， 工艺流程复杂， 污染大。 目前， 这两种关键中间体市场供 应厂家较多， 供应量充足。 文献报道， 中间体 （S） -1- （2-氯乙酰基） 吡咯烷-2-甲氰和3-羟基- 金刚烷胺缩合得到维达列汀工艺均为在有机溶剂如四氢呋喃、 二氯甲烷、 N， N-二甲基甲酰 胺、 2-。
8、丁酮等体系中， 以碳酸钾等弱碱加热反应10-30h， 这一步的产率大概在30-50%。 以上 用中间体 （S） -1- （2-氯乙酰基） 吡咯烷-2-甲氰和3-羟基-金刚烷胺制备维达列汀的工艺主 要存在以下一些缺点： 0007 （1） 在有机溶剂中碳酸溶解度极低， 所以要加入过量很多的碳酸钾以维持可进行 缩合胺化的反应pH值；（2） 在加入更多碳酸钾后， 为了提高pH值， 必须加热促进碳酸钾溶解， 这导致酰胺键可能水解， 同时在高温条件下， 3-羟基-金刚烷胺可能与两分子 （S） -1- （2-氯 乙酰基） 吡咯烷-2-甲氰反应， 生产副产物多；（3） 反应体系催化剂均用到了大量碘化钾， 成 。
9、为主要的污染物之一；（4） 由于反应转化率不高， 副产物多， 维达列汀最终产率较低， 切结晶 分离效果差， 甚至有柱层析分离工艺， 成本过高， 不利于产业化。 0008 为解决上述以 （S） -1- （2-氯乙酰基） 吡咯烷-2-甲氰和3-羟基-金刚烷胺为原料一 步法制备维达列汀的缺点， 本发明工艺路线采用更合适的中间体、 更加绿色环保的路线， 直 接以 （S） -1- （2-氯乙酰基） 吡咯烷-2-甲氰或者 （S） -1- （2-溴乙酰基） 吡咯烷-2-甲氰与3-羟 基-金刚烷胺反应。 工艺减少有机溶剂和碳酸钾催化剂的使用， 制备维达列汀成本低、 工艺 简单、 绿色环保、 产率高， 有非常好。
10、的应用价值。 0009 本发明与上述方法之不同之处在于：（1） 采用了新的起始原料 （S） -1- （2-溴乙酰 基） 吡咯烷-2-甲氰与3-羟基-金刚烷胺， 其反应条件更温和， 副产物少， 收率更高， 缺点为原 料比 （S） -1- （2-氯乙酰基） 吡咯烷-2-甲氰稍贵。（2） 采用非极性有机溶剂和水为反应介质， 加入相转移催化剂， 大大提高反应效率和转化率。（3） 转化率高， 条件温和， 副产物少， 产品 结晶分离简单。（4） 其他原辅料都为常规的反应试剂， 温和、 安全， 无污染物产生， 工艺更加 绿色环保。 设备更简单， 操作更加简洁。 以上从经济、 环境和职业健康角度均为优良的工业。
11、 化生产之路线。 发明内容 0010 本发明需要解决的核心问题是克服现有以 （S） -1- （2-氯乙酰基） 吡咯烷-2-甲氰和 3-羟基-金刚烷胺为原料一步法制备维达列汀制备工艺的缺点， 建立环境友好、 低成本、 简 洁的从维达列汀工业化生产工艺。 0011 本发明的目的通过以下技术方案实现， 具体路线见说明书附图。 0012 维达列汀合成工艺路线直接以 （S） -1- （2-氯乙酰基） 吡咯烷-2-甲氰或者 （S） -1- （2-溴乙酰基） 吡咯烷-2-甲氰与3-羟基-金刚烷胺反应， 反应结束进行萃取分离、 浓缩、 结晶 得到高含量和高纯度的产品。 具体步骤如下： 0013 1、 在1号不。
12、锈钢反应釜中， 加入反应原料 （S） -1- （2-氯乙酰基） 吡咯烷-2-甲氰或者 说明书 2/4 页 4 CN 103804267 B 4 （S） -1- （2-溴乙酰基） 吡咯烷-2-甲氰和3-羟基-金刚烷胺， 室温下再加溶剂搅拌溶解； 0014 2、 在2号不锈钢反应釜中先加入中性碱和相转移催化剂， 再加入适量的水搅拌溶 剂待用； 0015 3、 夹套控制1号反应釜温度10以下， 搅拌同时将2号不锈钢反应釜含碱和相转 移催化剂的水溶液缓慢加入1号反应釜， 并维持温度30以内， 反应4-16h， 薄层层析监测 原料完全反应视为反应完成； 0016 4、 反应结束后， 反应液转移至萃取罐，。
13、 并静置分层。 分出有机相， 并再用一定体积 的有机溶剂萃取两次， 合并有机相， 以无水硫酸钠干燥过夜。 减压浓缩得到维达列汀油状物 粗产品； 0017 5、 将维达列汀油状物粗品以一定量的有机溶剂加热溶解， 经过精滤器， 转入带浓 缩器结晶罐， 减压浓缩至一定体积， 再搅拌、 降温结晶。 结晶完成， 减压抽虑， 双锥50干燥3 h， 得到合格维达列汀产品。 0018 本发明提供了维达列汀简单环保合成工艺， 以 （S） -1- （2-氯乙酰基） 吡咯烷-2-甲 氰或者 （S） -1- （2-溴乙酰基） 吡咯烷-2-甲氰与3-羟基-金刚烷胺为起始原料， 在不锈钢反应 釜内完成缩合胺化反应， 再萃。
14、取分离， 结晶纯化。 在反应使用试剂、 原辅料方面均考虑以绿 色环保、 效率。 本方法有高原子经济型、 设备简单、 生产程序绿色环保， 有非常大的经济和社 会效益。 附图说明 0019 图1是维达列汀的合成路线。 具体实施方式 0020 在下面的实施例中进一步说明了本发明， 这并不限制本发明的范围。 0021 实施例1维达列汀的合成1 0022 在1号500L不锈钢反应釜中， 加入 （S） -1- （2-氯乙酰基） 吡咯烷-2-甲氰20.0kg和 3-羟基-金刚烷胺22.0kg， 再加二氯甲烷160L搅拌溶解。 在2号不锈钢反应釜中加入中性 碱碳酸钾10.0kg和四丁溴化铵1.1kg， 再水8。
15、0.0kg搅拌溶解。 夹套通冷盐水控制1号反应 釜温度10以下， 缓慢通入2号反应釜水溶液， 约2h加完。 然后缓慢升温至室温， 继续搅拌 反应10h， 至薄层层析监控原料 （S） -1- （2-氯乙酰基） 吡咯烷-2-甲氰完全反应， 结束反应。 将反应液转入萃取罐静置分层， 分出二氯甲烷层， 再继续加二氯甲烷50L萃取两次。 合并二 氯甲烷共约260L， 加无水硫酸钠10.0kg干燥过夜， 再减压浓缩除去二氯甲烷得到维达列 汀油状物粗品38.7kg。 加入95%乙醇300L加热溶解维达列汀粗品， 精滤后， 转入带浓缩结 晶罐。 减压浓缩出约180L乙醇， 降温至约10搅拌结晶2h， 析出白色。
16、维达列汀晶体。 抽 虑， 双锥干燥控温50以内干燥3h， 得到合格的维达列汀31.3kg， 产率88.9%， 高效液相 检测， 面积归一法纯度99.0%， 外标法含量99.1%。 0023 实施例2维达列汀的合成2 0024 在1号500L不锈钢反应釜中， 加入 （S） -1- （2-溴乙酰基） 吡咯烷-2-甲氰21.5kg和 3-羟基-金刚烷胺22.0kg， 再加二氯甲烷160L搅拌溶解。 在2号不锈钢反应釜中加入中性 碱碳酸钠9.0kg和四丁溴化铵1.2kg， 再水80.0kg搅拌溶解。 夹套通冷盐水控制1号反应 说明书 3/4 页 5 CN 103804267 B 5 釜温度10以下， 。
17、缓慢通入2号反应釜水溶液， 约2h加完。 然后缓慢升温至20-22， 继续搅 拌反应5h， 至薄层层析监控原料 （S） -1- （2-溴乙酰基） 吡咯烷-2-甲氰完全反应， 结束反应。 将反应液转入萃取罐静置分层， 分出二氯甲烷层， 再继续加二氯甲烷50L萃取两次。 合并二 氯甲烷共约260L， 加无水硫酸钠10.0kg干燥过夜， 再减压浓缩除去二氯甲烷得到维达列 汀油状物粗品39.1kg。 加入95%乙醇300L加热溶解维达列汀粗品， 精滤后， 转入带浓缩结 晶罐。 减压浓缩出约180L乙醇， 降温至约10搅拌结晶2h， 析出白色维达列汀晶体。 抽 虑， 双锥干燥控温50以内干燥3h， 得到合格的维达列汀32.1kg， 产率91.2%， 高效液相 检测， 面积归一法纯度99.3%， 外标法含量99.5%。 说明书 4/4 页 6 CN 103804267 B 6 图1 说明书附图 1/1 页 7 CN 103804267 B 7 。