R-联苯丙氨醇的合成.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103764624 A (43)申请公布日 2014.04.30 CN 103764624 A (21)申请号 201280040329.X (22)申请日 2012.08.16 11178182.9 2011.08.19 EP C07C 235/26(2006.01) C07C 231/02(2006.01) C07C 231/18(2006.01) C07C 215/20(2006.01) C07C 213/08(2006.01) (71)申请人 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 地址 荷兰海尔伦 申请人 DSM 精细化学奥地利 NFG 两合公司 (72)发明人 彼。

2、得吕斯约翰尼斯赫尔曼森 彼得汉斯里布尔 麦克尔沃尔波吉 安德里亚斯翰德里克斯玛丽 亚弗里斯德 彼得汉斯尔曼恩 (74)专利代理机构 北京东方亿思知识产权代理 有限责任公司 11258 代理人 肖善强 (54) 发明名称 R- 联苯丙氨醇的合成 (57) 摘要 本发明涉及一种合成 R- 联苯丙氨醇的新方 法， 并涉及在本发明方法中形成的中间体化合物， 即在 R- 联苯丙氨醇的合成中有用的新的中间体。 本发明还涉及 R- 联苯丙氨醇。本发明的方法、 R- 联苯丙氨醇的中间体和 R- 联苯丙氨醇在药物 活性化合物的合成中都是有用的。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2014。

3、.02.18 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/EP2012/066038 2012.08.16 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2013/026773 EN 2013.02.28 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 9 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书9页 (10)申请公布号 CN 103764624 A CN 103764624 A 1/2 页 2 1. 一种制备结构式 I 的化合物的方法 其中 Boc 丁氧羰基， 所述方法包括以下步骤 ： a) 在催化活性的、 光学活性的金属配合物的存在下， 结构式 II。

4、 的化合物经不对称氢化 反应， 得到结构式 III 的化合物 其中 R H、 C1-C12的直链或支链的烷基、 C1-C12的芳烷基或 C1-C12的芳基， 其中芳基环 可以任选地包含杂原子， 其中 R 可以任选地是被取代的， 其中 Bz 苯甲酰基 b) 然后还原化合物 III 得到结构式 IV 的化合物 其中 Bn 苄基 c) 然后氢解化合物 IV 得到结构式 V 的化合物 d) 然后经化合物 V 的 Boc- 保护得到结构式 I 的化合物 ； e) 任选地分离结构式 I 的化合物 ； 其中步骤 c) 和 d) 通过在 Boc2O 的存在下进行氢解而组合来直接产生化合物 I。 2.根据权利要。

5、求1的方法， 其中所述催化活性的、 光学活性的金属配合物由Rh(I)配合 物和光学活性的对映异构富集的亚磷酰胺单齿配体形成。 3. 结构式 II 的光学纯化合物 权 利 要 求 书 CN 103764624 A 2 2/2 页 3 其中 R C1-C12的直链或支链的烷基、 C1-C12的芳烷基或 C1-C12的芳基， 其中芳基环可 以任选地包含杂原子， 其中 R 可以任选地是被取代的以及其中 Bz 苯甲酰基。 4. 结构式 III 的化合物 其中 R C1-C12的直链或支链的烷基、 C1-C12的芳烷基或 C1-C12的芳基， 其中芳基环可 以任选地包含杂原子， 其中 R 可以任选地是被取。

6、代的， 以及其中 Bz 苯甲酰基。 5. 结构式 IV 的化合物 其中 Bn 苄基。 6. 结构式 V 的化合物 权 利 要 求 书 CN 103764624 A 3 1/9 页 4 R- 联苯丙氨醇的合成 0001 本发明涉及一种合成 R- 联苯丙氨醇的新的方法， 以及涉及在本发明的方法中形 成的中间体化合物， 即在 R- 联苯丙氨醇的合成中有用的新的中间体。本发明还涉及 R- 联 苯丙氨醇。本发明的方法、 R- 联苯丙氨醇的中间体和 R- 联苯丙氨醇在药物活性化合物的 合成中都是有用的。 0002 发明背景 0003 本发明涉及制备 N-Boc 保护的联苯丙氨醇的方法， 其在药物活性化合物。

7、例如中性 内肽酶 (NEP) 抑制剂的合成中是关键的中间体 ( 见例如 US4722810 和 EP00590442)。 0004 R- 联苯丙氨醇是新型化合物。然而， PCT 申请 WO9902153( 表 1， 第 25 页 ) 中提到 和使用了 S- 联苯丙氨醇。但是， 该物质的来源 / 制备没有被披露。CN10120924( 基于英文 摘要中公开的信息 ) 描述了外消旋化合物的合成。但是其中所描述的路径是相对长的并且 需要额外的拆分步骤以得到所需要的对映异构富集的产物。 Boc保护的联苯丙氨醇的S-对 映异构体也已经在专利申请 US7618981、 US20070149516、 WO2。

8、005107762、 WO20070149516 和 WO2008138561 中有报道。其中所描述的制备 Boc 保护的联苯丙氨醇的 S- 对映异构体的典 型合成方法是基于 Boc- 保护的联苯丙氨酸 () 的氢化还原， Boc- 保护的联苯丙氨酸可以利 用成熟的化学方法从对映异构体纯的联苯丙氨酸制备 (Greene s Protective Groups in Organic Synthesis， 第 4 版， 第 725 页 )。 0005 用于制备 D- 联苯丙氨酸的几种合成方法已见诸报道。然而， 这些都以使用昂贵的 原材料 (D- 酪氨酸 ； J.Med.Chem.1995， 38，。

9、 1689) 为基础或依赖于相应外消旋酯的 ( 酶法 ) 拆分(EP1980622)， 这使得它们从商业角度来看不够有吸引力。 另外， 基于N-酰基脱氢氨基 酸衍生物的不对称氢化反应的合成路径是已知的(Adv.Synth.Cat.2003， 345， 308)。 该方法 的缺点是所需要的 N- 乙酰基的水解耗费时间并且可能引起对映体过量的损耗 (erosion)。 0006 因此， 强烈需要开发低廉的方法来制备 N-Boc 保护的联苯丙氨醇。本发明满足该 目的并因此提供了工业上有利的方法。 0007 发明描述 0008 本发明提供了制备结构式 5 的 N-Boc 保护的联苯丙氨醇的方法。本发明。

10、方法概述 于流程图 1。通过联苯甲醛与 N- 苯甲酰甘氨酸和酸酐的反应， 得到结构式 1 的化合物。所 述化合物下一步转变为结构式 2 的化合物。后者经过不对称氢化反应得到结构式 3 的化合 物， 其能够被转化为结构式 4 的化合物。氢解作用和随后的 N-Boc 保护产生所需的化合物 5。 0009 流程图 1 0010 说 明 书 CN 103764624 A 4 2/9 页 5 0011 在本申请中， 使用了以下缩写 ： Boc 丁氧羰基， Bz 式为 C6H5C(O)- 的苯甲酰基 以及 Bn 式为 C6H5CH2- 的苄基。 0012 底物 2 可以在催化活性的、 光学活性的铑配合物或。

11、铱配合物的存在下与氢气经不 对称氢化反应生成目标化合物3。 所使用的催化活性的配合物优选地是铑配合物， 其通过铑 (I) 配合物与光学活性的对映异构富集的手性单齿亚磷酰胺配体反应形成的。此类配体的 合成、 使用、 使用的条件和此类配体的多个例子在 WO02/04466 中有描述， 该文献通过引用 在此并入本文。 0013 用于不对称氢化反应的催化活性的、 光学活性的配合物可以由通式MLaXbSc表示， M 是选自铑和钌的过渡金属， L 是对映异构富集的具有通式 (VI) 的手性单齿亚磷酰胺配体， 0014 0015 其中 Cn 连同 2 个氧原子和磷原子一起形成一个取代或未取代的具有 2-4 。

12、个碳原 子的环， R1和 R2各自独立地代表 H、 任选被取代的烷基、 芳基、 芳烷基或烷芳基基团， 或者可 与它们所键合的 N- 原子一起形成一个 ( 杂环 ) 环， X 是反离子， S 是配体， a 为 0.5 至 3， b 和 c 各自独立地为 0 至 2。优选地是， R1和 R2各自独立地代表烷基基团， 例如， 1-6 个碳原 子的烷基基团， 特别是 1-3 个碳原子， 最优选地是， C1和 C2代表甲基基团。该烷基、 芳基、 芳 烷基和烷芳基基团优选地具有 1-20 个碳原子并可任选地被例如一个或多个羟基、 烷氧基、 腈基或羧酸酯基团或者卤素取代。R1和 / 或 R2可以是聚合物主链。

13、的一部分。 0016 根据通式 MLaXbSc的本发明催化剂可以是中性、 阴离子或阳离子性的。所述催化剂 可由预制的具有通式MLaXbSc的配合物组成。 此类配合物可通过手性配体与催化剂前体之间 的反应来制备。 然而， 优选的是， 该催化剂原位生成， 即， 将手性配体加入到一种可包含容易 被氢化反应去除的配体的催化剂前体的溶液中。需加入的光学活性配体的量相对于金属， 例如可为 0.5 至 5 当量， 优选地为 1 至 3.5 当量。优选地是， 施加相对于催化剂中要求量的 光学活性配体稍许过量的光学活性配体。 光学活性配体与金属在催化剂中的最佳比例随光 学活性配体以及随金属而异， 并可通过实验方。

14、便地确定。 0017 在通式 (I) 的手性配体 L 中， Cn和 / 或 R1和 / 或 R2是手性的或者是手性实体的 一部分。Cn优选地代表手性取代的 C4链 ( 具有 4 个任选地被取代的碳原子的链 )， 其主要 是一种构型， 例如， 其对映体过量大于 95， 特别是大于 99， 更特别大于 99.5。优选的 是， Cn连同两个氧原子和磷原子构成一个7元环， 其中4个碳原子两个一组地构成芳族基团 说 明 书 CN 103764624 A 5 3/9 页 6 的一部分或萘基基团的一部分。适合本发明的手性配体的例子是 ： 0018 0019 说 明 书 CN 103764624 A 6 4/。

15、9 页 7 0020 说 明 书 CN 103764624 A 7 5/9 页 8 0021 不言而喻， 在表示出一种对映异构体的地方， 则其他对映异构体也类似地适用。 0022 因此， 本发明的方法是一种用于制备结构式 I 的化合物的方法 ： 0023 0024 该方法包括以下步骤 ： 0025 a) 在催化活性的、 光学活性的金属配合物的存在下， 结构式 II 的化合物发生不对 称氢化反应， 其中 R H、 直链或支链烷基、 芳烷基或芳基 说 明 书 CN 103764624 A 8 6/9 页 9 0026 0027 得到结构式 III 的化合物 0028 0029 b) 然后还原化合物。

16、 III 得到结构式 IV 的化合物 0030 0031 c) 然后氢解化合物 IV 得到结构式 V 的化合物 0032 0033 d) 然后经化合物 V 的 Boc- 保护得到结构式 I 的化合物 0034 e) 任选地分离结构式 I 的化合物。 0035 可以使用许多不同的 R 基团， 只要它们不包括任何干扰化合物 III 或 IV 中任意一 个的合成所要发生的反应的基团。在本发明方法的一个优选的实施方案中， R- 基团将是 H 或 C1-C12的直链或支链的烷基、 C1-C12的芳烷基或 C1-C12的芳基， 其中芳基环可以任选地包 含杂原子， 例如N和O， 并且其中R-基团可以任选地是。

17、被取代的。 合适的取代基对于本领域 技术人员是已知的， 并且将被选择为不会干扰所需要发生的反应的基团。R 优选地是 H 或 C1-C4的烷基基团。 0036 在本发明方法的一个优选实施方案中， 步骤 c) 和 d) 通过在 Boc2O 的存在下进行 氢解而组合在一起来直接产生化合物I。 通过该过程， 有利地减少了步骤数目并且省去了分 离中间体 V。 0037 化合物 2 的不对称氢化反应有利地在 20至 200的温度下和 1 至 200bar 的氢 气压下进行。催化剂与底物的摩尔比有利地为 1 1000 至 1 5000， 优选地为 1 1000 至 1 2000。适合不对称氢化反应的溶剂的例。

18、子是酯如乙酸乙酯， 氯化溶剂如二氯甲烷或 醚如四氢呋喃。优选地使用四氢呋喃。 0038 可以使用用于还原酯和酰胺的公知的试剂， 例如氢化锂铝或硼烷 (March Advance 说 明 书 CN 103764624 A 9 7/9 页 10 Organic Chemistry， 第 6 版第 1806 和 1841 页 )， 来实现酯 3 至氨基醇 4 的转换。这可以通 过两个单独的步骤完成， 但优选地使用已知的同时减少两个物质的试剂如氢化锂铝从而在 单个步骤中完成上述转换。 0039 化合物 4 的去苄基化可以通过公知技术来实现， 例如使用氢气和钯催化剂的氢解 反应 (Greene s Pr。

19、otective Groups in Organic Synthesis， 第 4 版， 第 814 页 )。以此 得到的氨基醇的 Boc- 保护可以使用标准技术 (Greene s Protective Groups in Organic Synthesis， 第 4 版， 第 725 页 ) 来实现。 0040 本发明的金属 - 配体催化剂配合物优选地是从铑 (I) 配合物和对映异构富集的 光学活性的亚磷酰胺的单齿配体形成的催化活性、 光学活性的金属配合物。最优选地， 亚 磷酰胺配体是 (S)-1-( 二萘并 2， 1-d ： 1， 2 -f1， 3， 2 二氧磷杂环庚 -4- 基 ) 哌。

20、啶 (S-PiPhos)。 0041 本发明还涉及结构式 II 的化合物 0042 0043 本发明还涉及结构式 III 的化合物 0044 0045 本发明还涉及结构式 IV 的化合物 0046 0047 本发明还涉及结构式 V 的化合物 0048 0049 根据本发明的所有化合物优选是基本上纯的。在本发明的框架中，“基本上纯的” 被定义为包含小于 2wt的 S- 异构体， 更优选地包含小于 1wt的 S- 异构体， 并且最优选 地包含小于 0.5wt的 S- 异构体。优选地， 本发明的化合物是光学纯的化合物。 0050 应当注意的是， R 甲基的结构式 III 的化合物的外消旋混合物的合成。

21、已在 Tetrahedron Lett.2000， 7121 中有报道， R 乙基的结构式 III 的化合物的外消旋混合物 说 明 书 CN 103764624 A 10 8/9 页 11 的合成已在 CN101555211 中有报道。但是光学纯的化合物没有被记载。 实施例 0051 实施例 1a ： 化合物 3 的合成 0052 催化剂由双 (1， 5- 环辛二烯 ) 铑 (I) 四氟硼酸盐 (7.5mg ； 20mol) 和 (S)-1-( 二 萘 并 2， 1-d ： 1 ， 2 -f1， 3， 2 二 氧 磷 杂 环 庚 -4- 基 ) 哌 啶 (S-PiPhos)(17.6mg ； 。

22、44mol) 于 CH2Cl2中制备。该溶液的 500l 加入到含有 360mg 化合物 2 的 5ml CH2Cl2溶 液中。 以此得到的混合物进行氢化反应(25bar H2； 25)直至达到完全转化(基于HPLC和 1H NMR)， 产生化合物3为定量产率(e.e.99.5， 通过手性HPLC测定 ： Chiralpak IA-3 ； 正庚烷乙醇 85 15v/v ； 30， 1mL/min)。 0053 溶剂S/CH2气压 (bar) 温度 ( )e.e.( ) THF5002525 99.5 EtOAc500252599.4 CH2Cl2500252599.6 CH2Cl2100025。

23、2598.5 THF1000102599.86 2-Me THF1000102599.92 2-Me THF1000252599.90 CH2Cl21000102599.95 0054 实施例 1b.THF 中在 S/C 3000 的高压釜运行 0055 催化剂的制备 ： Rh(NBD)2BF4(94.0mg ； 0.25mmol) 溶解于无水且无氧的二氯甲烷 (5ml) 中。向该溶液分批加入 (S)-1-( 二萘并 2， 1-d ： 1， 2 -f1， 3， 2 二氧磷杂环 庚 -4- 基 ) 哌啶 (S-PiPhos)(201mg ； 0.50mmol)。颜色慢慢变成橙色。搅拌 1 小时后。

24、， 通过 加入干燥且无氧的正庚烷 (10ml) 来使催化剂沉淀。将沉淀物滤出， 用无水且无氧的正庚烷 洗涤， 在减压下干燥， 产出 278mg 的催化剂。 0056 在氮气下， 将化合物2(36.25g ； 101mmol)、 催化剂(36mg ； 33mol ； S/C3000)和 THF(120ml) 充载到 200ml 的高压釜中。然后， 反应器加压至 30bars 并搅拌 16 小时。将反 应器减压， 放空氮气并在真空下除去挥发物， 得到 36.4g、 100的产物， e.e. 99。 0057 实施例 2 ： 化合物 4 的合成 0058 向干燥的 50ml 圆底烧瓶中加入 1029。

25、mg 化合物 3(2.87mmol) 和 10ml 无水 THF。在 得到的溶液中分批加入 LiAlH4( 总共 290mg ； 7.63mmol)。反应混合物随后被加热至回流并 搅拌 2 小时。冷却至 20后， 反应通过加入 THF/ 水 (3 1) 被猝灭。所得到的物料用水 说 明 书 CN 103764624 A 11 9/9 页 12 (2ml)和THF(10ml)稀释。 通过过滤除去沉淀的盐并将滤液真空浓缩， 以定量收率产生化合 物 4。 0059 实施例 3 ： 化合物 5 的合成 0060 125mg 化合物 4、 50mg Pd/C(Escat1961 ； BASF) 和 172mg Boc2O 于 THF(5ml) 中进 行氢化反应 18 小时 (30， 5bar)。通过过滤除去催化剂， 将滤液真空浓缩。油状残余物用 CHCl3研磨得到结晶的化合物 5。(e.e. 99 )。 说 明 书 CN 103764624 A 12 。