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(S)-5-氯--环丙炔基-2-氨基--三氟甲基苯甲醇的制备方法.pdf

  • 上传人：梁腾
  • 文档编号：9126710
  • 上传时间：2021-02-08
  • 格式：PDF
  • 页数：9
  • 大小：1,001.03KB
    • 摘要
    申请专利号：

    CN201310097496.4

    		 申请日：

    20130325
    公开号：

    CN103833560A

    		 公开日：

    20140604
    当前法律状态：

    		有效性：

    有效
    法律详情：

    IPC分类号：

    C07C215/70,C07C213/00

    		 主分类号：

    C07C215/70,C07C213/00
    申请人：

    安徽贝克联合制药有限公司
    发明人：

    岳祥军,钟晓锋,王志邦
    地址：

    236626 安徽省阜阳市太和县经济技术开发区B区
    优先权：

    CN201310097496A
    专利代理机构：

    		代理人：

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    内容摘要

    本发明涉及(S)-5-氯-α-环丙炔基-2-氨基-α-三氟甲基苯甲醇的制备方法，包括下述步骤：在-10℃~30℃条件下，在（1R,2S）-1-苯基-2-（1-吡咯烷基）-1-丙醇、Zn(II)盐和强碱存在条件下，4-氯-2-三氟乙酰基苯胺与环丙基乙炔的金属盐（结构如式Ⅲ所示）在溶剂中发生加成反应，即得。该方法不需要使用易燃易爆的丁基锂，也无需使用仅依赖进口、价格昂贵、易燃易爆的二乙基锌，具有反应条件温和、原料价廉易得，产品纯度更高、安全环保、成本低（成本降低约30%）、反应溶剂可实现循环回收再利用、易于规模化大生产等优点。 

    权利要求书

    1.一种(S)-5-氯-α-环丙炔基-2-氨基- α-三氟甲基苯甲醇的制备方法，包括下述步骤：在-10℃~30℃条件下，在（1R,2S）-1-苯基-2-（1-吡咯烷基）-1-丙醇、Zn(II)盐和强碱存在条件下，4-氯-2-三氟乙酰基苯胺与环丙基乙炔的金属盐在溶剂中发生加成反应，即得。 2.根据权利要求1所述的制备方法，所述Zn(II)盐选自三氟甲磺酸锌、氯化锌、溴化锌、碘化锌中的任一种或其组合。 3.根据权利要求1或2所述的制备方法，所述强碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氨基钠、RMg X中的任一种或其组合，其中，R选自C-C烷基、苯基、取代苯基、苄基的任一种或其组合，X选自Cl、Br、I的任一种或其组合。 4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，所述溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯、苯、正己烷、正庚烷中的任一种或其组合。 5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，所述环丙基乙炔的金属盐由环丙基乙炔与强碱在室温条件下反应制得，其中，环丙基乙炔的金属盐中的M选自Li、Na、K、(MgX) 的任一种或其组合，X选自Cl、Br、I的任一种或其组合，环丙基乙炔与强碱的摩尔比为1~1.2：1，优选为1:1；所述强碱选自氢化锂、氢化钠、氢化钾、氨基钠、RMgX中的任一种或其组合，R选自C-C烷基、苯基、取代苯基、苄基的任一种或其组合，X选自Cl、Br、I的任一种或其组合。 6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，待加成反应完全后，在反应液中加入酸性水溶液淬灭反应后，将制得的粗品在溶剂中结晶，即得。 7.一种(S)-5-氯-α-环丙炔基-2-氨基- α-三氟甲基苯甲醇的制备方法，包括下述步骤：1）将强碱悬浮于溶剂中，制得强碱悬浮液，其中，所述强碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氨基钠、RMg X中的任一种或其组合， R选自C-C的烷基、苯基、取代苯基、苄基的任一种或其组合，X选自Cl、Br、I的任一种或其组合，所述溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯、苯、正己烷、正庚烷中的任一种或其组合；2）在室温条件下，在步骤1）制得的强碱悬浮液滴入到（1R,2S）-1-苯基-2-（1-吡咯烷基）-1-丙醇与三氟乙醇的混合溶液中，搅拌，加入Zn(II)盐，搅拌，制得反应混合液，其中，所述Zn(II)盐选自三氟甲磺酸锌、氯化锌、溴化锌、碘化锌中的任一种或其组合；3）在步骤2）制得的反应混合液中缓慢加入环丙基乙炔的金属盐，搅拌至反应完全，其中，所述的环丙基乙炔的金属盐由环丙基乙炔与强碱在室温条件下反应制得，其中，环丙基乙炔的金属盐中的M选自Li、Na、K、(MgX) 的任一种或其组合，X选自Cl、Br、I的任一种或其组合，环丙基乙炔与强碱的摩尔比为1~1.2:1，优选为1:1；4）将反应液降温至5-10℃，加入4-氯-2-三氟乙酰基苯胺，升温至室温，至反应完全，在反应液中加入酸性水溶液淬灭反应后，将制得的粗品在溶剂中结晶，即制得(S)-5-氯-α-环丙炔基-2-胺基- α-三氟甲基苯甲醇。 8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，组成酸性水溶液的酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、醋酸、C-C的小分子有机酸中的任一种或其组合。 9.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法，酸性水溶液的浓度为0.5-5N,优选为1N，更优选酸性水溶液的用量为2~8当量，还优选酸性水溶液的用量为3~5当量。 10.根据权利要求1-9任一项所述的制备方法，所述结晶溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、苯、甲苯、石油醚、正己烷、正庚烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃的任一种或其组合。

    说明书

    技术领域

    [0001] 本发明属于药物制备技术领域，具体涉及依非韦伦中间体(S)-5-氯-α-环丙炔基-2-氨基- α-三氟甲基苯甲醇的制备方法。

    背景技术

    [0002] 依非韦伦的化学名为：(-)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1,4-二氢-2H-3,1-苯并二噁嗪-2-酮（结构如式Ⅰ所示），是一类口服有效的非核苷类逆转录酶抑制剂，对HIV-1病毒具有良好的抑制作用。

    （式Ⅰ）

    已有文献报道，依非韦伦的制备关键在于构建手性中心，即制得中间体(S)-5-氯-α-环丙炔基-2-氨基- α-三氟甲基苯甲醇（结构如式Ⅱ所示）。

    （式Ⅱ）

    关于(S)-5-氯-α-环丙炔基-2-氨基- α-三氟甲基苯甲醇的制备方法包括：1、文献（WO9845278, WO9827073，制备工艺如图1所示）公开了(S)-5-氯-α-环丙炔基-2-氨基- α-三氟甲基苯甲醇的制备方法，该方法将4-氯-2-三氟乙酰基苯胺经氨基保护后，与环丙基乙炔在手性配体及强碱（如丁基锂）存在下，并在低温（如-78℃）条件下进行加成反应后，脱去氨基保护基，即得。该方法在构建手性中心时，需要使用大大过量的手性配体及强碱，且反应需在低温（-60℃以下）条件下进行，且强碱（丁基锂）为易燃易爆品，存在反应条件苛刻，操作安全有待提高，不易于工业化等缺陷。2、文献（Angew.Chem. Int.Ed, 2011, 50（13），2957-2961；1999, 38（5），711-713，制备工艺如图2所示）公开了(S)-5-氯-α-环丙炔基-2-氨基- α-三氟甲基苯甲醇的制备方法，该方法将4-氯-2-三氟乙酰基苯胺在手性配体与强碱存在下，与环丙基乙炔的金属盐进行加成反应，即得。该方法在室温下反应，且缩短了反应步骤，但需使用价格昂贵、仅依靠进口的二乙基锌试剂，存在生产成本高、规模化生产受到限制等缺陷。

    发明内容

    本发明的目的在于提供一种(S)-5-氯-α-环丙炔基-2-氨基- α-三氟甲基苯甲醇的制备方法，包括下述步骤：在-10℃~30℃条件下，在（1R,2S）-1-苯基-2-（1-吡咯烷基）-1-丙醇、Zn(II)盐和强碱存在条件下，4-氯-2-三氟乙酰基苯胺与环丙基乙炔的金属盐（结构如式Ⅲ所示）在溶剂中发生加成反应，即得。

    （式Ⅲ）

    本发明的优选技术方案中，所述Zn(II)盐选自三氟甲磺酸锌、氯化锌、溴化锌、碘化锌中的任一种或其组合。

    本发明的优选技术方案中，所述强碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氨基钠、RMg X中的任一种或其组合，其中，R选自C 1 -C 6 烷基、苯基、取代苯基、苄基的任一种或其组合，X选自Cl、Br、I的任一种或其组合。

    本发明的优选技术方案中，所述溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯、苯、正己烷、正庚烷中的任一种或其组合。

    本发明的优选技术方案中，所述环丙基乙炔的金属盐由环丙基乙炔与强碱在室温条件下反应制得，其中，环丙基乙炔的金属盐中的M选自Li + 、Na + 、K + 、(MgX) + 的任一种或其组合，X选自Cl、Br、I的任一种或其组合，环丙基乙炔与强碱的摩尔比为1~1.2：1，优选为1:1；所述强碱选自氢化锂、氢化钠、氢化钾、氨基钠、RMgX中的任一种或其组合，R选自C 1 -C 6 烷基、苯基、取代苯基、苄基的任一种或其组合，X选自Cl、Br、I的任一种或其组合。

    本发明的优选技术方案中，待加成反应完全后，在反应液中加入酸性水溶液淬灭反应后，将制得的粗品在溶剂中结晶，即得。

    本发明的优选技术方案中，组成酸性水溶液的酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、醋酸、硝酸、C 1 -C 6 的小分子有机酸中的任一种或其组合。

    本发明的优选技术方案中，酸性水溶液的浓度为0.5-5N,优选为1N。

    本发明的优选技术方案中，酸性水溶液的用量为2~8当量，优选为3~5当量。

    本发明的优选技术方案中，所述结晶溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、苯、甲苯、石油醚、正己烷、正庚烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃的任一种或其组合。

    本发明的另一目的在于提供(S)-5-氯-α-环丙炔基-2-氨基- α-三氟甲基苯甲醇的制备方法，包括下述步骤：

    1）将强碱悬浮于溶剂中，制得强碱悬浮液，其中，所述强碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氨基钠、RMg X中的任一种或其组合， R选自C 1 -C 6 的烷基、苯基、取代苯基、苄基的任一种或其组合，X选自Cl、Br、I的任一种或其组合，所述溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯、苯、正己烷、正庚烷中的任一种或其组合；

    2）在室温条件下，在步骤1）制得的强碱悬浮液滴加到（1R,2S）-1-苯基-2-（1-吡咯烷基）-1-丙醇与三氟乙醇的混合溶液中，搅拌，加入Zn(II)盐后，搅拌，制得反应混合液，其中，所述Zn(II)盐选自三氟甲磺酸锌、氯化锌、溴化锌、碘化锌中的任一种或其组合；

    3）在步骤2）制得的反应混合液中缓慢加入环丙基乙炔的金属盐，搅拌至反应完全，其中，所述的环丙基乙炔的金属盐由环丙基乙炔与强碱在室温条件下反应制得，其中，环丙基乙炔的金属盐中的M选自Li + 、Na + 、K + 、(MgX) + 的任一种或其组合，X选自Cl、Br、I的任一种或其组合，环丙基乙炔与强碱的摩尔比为1~1.2:1，优选为1:1；

    4）将反应液降温至5-10℃，加入4-氯-2-三氟乙酰基苯胺后，再升温至室温，至反应完全，在反应液中加入酸性水溶液淬灭反应后，将制得的粗品在溶剂中结晶，即制得(S)-5-氯-α-环丙炔基-2-胺基- α-三氟甲基苯甲醇。

    本发明的优选技术方案中，组成酸性水溶液的酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、醋酸、硝酸、C 1 -C 6 的小分子有机酸中的任一种或其组合。

    本发明的优选技术方案中，酸性水溶液的浓度为0.5-5N,优选为1N。

    本发明的优选技术方案中，酸性水溶液的用量为2~8当量，优选为3~5当量。

    本发明的优选技术方案中，所述结晶溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、苯、甲苯、石油醚、正己烷、正庚烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃的任一种或其组合。

    本发明获得氢谱( 1 HNMR)数据所使用的仪器是布鲁克公司的400兆赫核磁共振仪(Bruker Advance II 400 MHz)。四甲基硅(TMS)作内标，室温收集。化学位移(δ)为百万分之一(ppm)。单峰记作s，双重峰记作d，三重峰记作t，四重峰记作q，多重峰记作m，宽单峰记作br s。偶合常数记作j，单位为Hz。氘代溶剂为氘代氯仿(CDCl 3 )。

    本发明获得质谱(MS)数据所使用的仪器是岛津液质联用仪(Shimadzu LCMS 2010EV)，正向(positive)，给出分子量加氢的离子峰(MH + )。

    本发明手性高压液相色谱(Chiral HPLC)柱为Chiralpak AD-H, 柱子的尺寸为0.46厘米x25厘米(0.46cmФx25cm)，流动相正己烷与异丙醇的比例为85比15，流速为每分钟1毫升，检测波长为254纳米，保留时间为6.89分钟和11.05分钟。

    本发明的对映体过量(ee值)记作：ee%。

    除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。

    与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：

    1、本发明的制备方法不需要使用易燃易爆的丁基锂，且不使用仅依赖进口、价格昂贵、易燃易爆的二乙基锌，反应条件温和，不需要超低温（-78°C），具有原料价廉易得，产品纯度更高、安全、环保、成本低（成本降低约30%）、反应溶剂可实现循环回收再利用、易于规模化大生产等优点。

    附图说明

    图1   文献公开的(S)-5-氯-α-环丙炔基-2-氨基- α-三氟甲基苯甲醇的制备工艺流程。

    图2   文献公开的(S)-5-氯-α-环丙炔基-2-氨基- α-三氟甲基苯甲醇的制备工艺流程。

    图3    本发明(S)-5-氯-α-环丙炔基-2-氨基- α-三氟甲基苯甲醇的制备工艺流程。

     

    具体实施方式

    下面结合实施例对本发明作进一步地描述，但本发明的范围并不限于下述实施例。

    实施例1    (S)-5-氯-α-环丙炔基-2-氨基- α-三氟甲基苯甲醇的制备

    (S)-5-氯-α-环丙炔基-2-氨基- α-三氟甲基苯甲醇的制备方法，包括下述步骤：

    1）在氮气保护下，将135ml浓度为1.6M苄基氯化镁的四氢呋喃溶液置于1000ml四口瓶内，降温至5-10℃，缓慢滴加9g三氟乙醇与30g手性配体(（1R,2S）-1-苯基-2-（1-吡咯烷基）-1-丙醇)的四氢呋喃溶液；

    2）滴毕，在室温条件下，搅拌1h后，加入39g三氟甲磺酸锌，搅拌5h后，再加入75ml浓度为1.5M的环丙乙炔基氯化镁的四氢呋喃溶液，搅拌1h后，再加入4-氯-2-三氟乙酰基苯胺20g，室温搅拌过夜；

    3）TLC检测至反应完全后，加入柠檬酸水溶液淬灭反应后，采用甲苯萃取反应产物，再将甲苯萃取液浓缩至干；

    4）用甲苯：正庚烷的体积比为4:1的混合溶剂将甲苯浓缩物重结晶，干燥，制得(S)-5-氯-α-环丙炔基-2-氨基- α-三氟甲基苯甲醇21g，呈白色固体。

    收率为81%，ee值为99.5%。

    δ ( 1 HNMR, CDCl 3 )：7.52(d, 1H, J = 2.4Hz), 7.12(dd, 1H, J = 2.4 and 8.7Hz), 6.61(d, 1H, J = 8.7Hz), 4.70(s, 1H), 4.39(s, 2H), 1.39(m, 1H), 0.85(m, 1H)ppm。

    + 。

    实施例2    (S)-5-氯-α-环丙炔基-2-氨基- α-三氟甲基苯甲醇的制备

    (S)-5-氯-α-环丙炔基-2-氨基- α-三氟甲基苯甲醇的制备方法，包括下述步骤：

    1）在氮气保护下，将8g氢化钠和135ml四氢呋喃溶液置入1000ml四口瓶内，搅拌，降温至5-10℃，缓慢滴加9g三氟乙醇与30g手性配体(（1R,2S）-1-苯基-2-（1-吡咯烷基）-1-丙醇)的四氢呋喃溶液；

    2）滴毕，室温搅拌1h后，加入39g三氟甲磺酸锌，搅拌5h，再加入75ml浓度为1.5M环丙乙炔基氯化镁的四氢呋喃溶液，搅拌1h后，再加入4-氯-2-三氟乙酰基苯胺20g，室温搅拌过夜；

    3）TLC检测至反应完全后，加入柠檬酸水溶液淬灭反应后，采用甲苯萃取反应产物，再将甲苯萃取液浓缩至干；

    4）用甲苯：正庚烷的体积比为4:1的混合溶剂将甲苯浓缩物重结晶，干燥，制得(S)-5-氯-α-环丙炔基-2-氨基- α-三氟甲基苯甲醇22.3g，呈白色固体。

    收率为86%，ee值为99.2%。

    δ ( 1 HNMR, CDCl 3 )：7.52(d, 1H, J = 2.4Hz), 7.12(dd, 1H, J = 2.4 and 8.7Hz), 6.61(d, 1H, J = 8.7Hz), 4.70(s, 1H), 4.39(s, 2H), 1.39(m, 1H), 0.85(m, 1H)ppm。

    + 。

     

    实施例3    (S)-5-氯-α-环丙炔基-2-氨基- α-三氟甲基苯甲醇的制备

    (S)-5-氯-α-环丙炔基-2-氨基- α-三氟甲基苯甲醇的制备方法，包括下述步骤：

    1）在氮气保护下，将135ml浓度为1.6M苄基氯化镁的四氢呋喃溶液置于1000ml四口瓶内，降温至5-10℃，缓慢滴加9g三氟乙醇与30g手性配体(（1R,2S）-1-苯基-2-（1-吡咯烷基）-1-丙醇)的四氢呋喃溶液；

    2）滴毕，在室温条件下，搅拌1h后，加入15g氯化锌，搅拌5h后，再加入75ml浓度为1.5M环丙乙炔基氯化镁的四氢呋喃溶液，搅拌1h后，再加入4-氯-2-三氟乙酰基苯胺20g，室温搅拌过夜；

    3）TLC检测至反应完全后，加入柠檬酸水溶液淬灭反应后，采用甲苯萃取反应产物，再将甲苯萃取液浓缩至干；

    4）用甲苯：正庚烷的体积比为4:1的混合溶剂将甲苯浓缩物重结晶，干燥，制得 (S)-5-氯-α-环丙炔基-2-氨基- α-三氟甲基苯甲醇22g，呈白色固体。

    收率为85%，ee值为99.3%。

    δ ( 1 HNMR, CDCl 3 )：7.52(d, 1H, J = 2.4Hz), 7.12(dd, 1H, J = 2.4 and 8.7Hz), 6.61(d, 1H, J = 8.7Hz), 4.70(s, 1H), 4.39(s, 2H), 1.39(m, 1H), 0.85(m, 1H)ppm。

    + 。

    实施例4    (S)-5-氯-α-环丙炔基-2-氨基- α-三氟甲基苯甲醇的制备

    (S)-5-氯-α-环丙炔基-2-氨基- α-三氟甲基苯甲醇的制备方法，包括下述步骤：

    1）在氮气保护下，将8.5g氨基钠和甲基叔丁基醚150ml置于1000ml四口瓶内，降温至5-10℃，缓慢滴加9g三氟乙醇与30g手性配体(（1R,2S）-1-苯基-2-（1-吡咯烷基）-1-丙醇)的甲基叔丁基醚溶液；

    2）滴毕，在室温条件下，搅拌1h后，加入39g三氟甲磺酸锌，搅拌5h后，再加入75ml浓度为1.5M环丙乙炔基氯化镁的四氢呋喃溶液，搅拌1h后，再加入4-氯-2-三氟乙酰基苯胺20g，室温搅拌过夜；

    3）TLC检测至反应完全后，加入柠檬酸水溶液淬灭反应后，采用甲苯萃取反应产物，再将甲苯萃取液浓缩至干；

    4）用甲苯：正庚烷的体积比为4:1的混合溶剂将甲苯浓缩物重结晶，干燥，制得 (S)-5-氯-α-环丙炔基-2-氨基- α-三氟甲基苯甲醇21.5g，呈白色固体。

    收率为83%，ee值为99.0%。

    δ ( 1 HNMR, CDCl 3 )：7.52(d, 1H, J = 2.4Hz), 7.12(dd, 1H, J = 2.4 and 8.7Hz), 6.61(d, 1H, J = 8.7Hz), 4.70(s, 1H), 4.39(s, 2H), 1.39(m, 1H), 0.85(m, 1H)ppm。

    MS: 290(MH+)。

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